Inhibitori cotransportatori de glucoză de sodiu-2: atenție asupra efectelor favorabile asupra rezultatelor clinice dincolo de diabet

Rezumat: Moleculele transportor de glucoză de sodiu tip 2 (SGLT2) se găsesc întubii proximali ai rinichiului, și poate în creier sau intestin, dar rar în orice alt țesut. Cu toate acestea, inhibitorii lor, menite să se îmbunătățeascăcompensarea diabetului zaharat, au mult mai multe efecte benefice. Ele îmbunătățesc rezultatele rinichilor și cardiovasculare șiscade mortalitatea. Aceste beneficii nu se limitează ladiabeticidar au fost găsite și înindivizi nediabetici. Thecăi fiziopatologicecare stau la baza succesului tratamentului au fost investigate atât în ​​studii clinice, cât și experimentale. Au fostnumeroase recenzii excelente, dar acestea au fost în mare parte limitate la aspecte limitate ale cunoștințelor. Această revizuire își propune să rezumă dovezile experimentale și clinice cunoscute ale efectelor inhibitorilor SGLT2 asupraorgane individuale(rinichi, inimă, ficat etc.), precum și modificările sistemice care conduc la o îmbunătățire a rezultatelor clinice.

Cuvinte cheie:SGLT2; inhibitori ai SGLT2; Diabet;boală cronică de rinichi; insuficienta cardiaca

CÂT TIMP TREBUIE PENTRU CISTANCĂ PENTRU PACIENȚI CU BOLĂRI DE RINCHI?

1. Introducere

Medicii care s-au pregătit la sfârșitul secolului trecut au fost folosiți pentru a evalua compensarea diabetului zaharat prin prezența sau absența glucozuriei. Ei pot lua în considerare îmbunătățirea compensării prin creșterea excreției de glucoză în urină ca fiind considerată foarte controversată. In orice caz,transportor sodiu-glucoză tip 2Inhibitorii (SGLT2) nu numai că provoacă glucozurie și îmbunătățesc compensarea diabetului, dar, de asemenea, scad riscul de progresie a bolii renale cronice (IRC) [1–3], scad riscul de evenimente cardiovasculare [3–7] și chiar scad toate cauzele. mortalitatea la pacienții tratați [2,4,6,8]. Cea mai încurcată informație este că au aceste efecte și la persoanele non-diabetice [4,9], chiar dacă mortalitatea nu este scăzută, așa cum sa arătat într-o meta-analiză recentă [10]. După ani de studii negative cu alte tipuri de medicamente, acesta a fost un rezultat foarte satisfăcător.

Într-o oarecare măsură, acest lucru seamănă cu impactul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). Cu toate acestea, se știe că sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) sau părțile sale se găsesc în tot corpul [11]. Nu este greu de înțeles că IECA va avea efecte diferite decât simpla scădere a tensiunii arteriale. Pe de altă parte, SGLT2 este exprimat în principal în părțile S1 și S2 ale tubului renal proximal. Nu au existat aproape nicio altă zonă unde s-au găsit cantități substanțiale de receptori SGLT2 [12], în afară de creier [13] și poate și mucoasa intestinală [14]. SGLT2 este responsabil pentru reabsorbția renală a 90% din glucoza filtrată. Restul este transportat mai departe în aval de către transportorul de glucoză de sodiu tip 1 (SGLT1) [15]. Cu toate acestea, blocarea sau knockout-ul SGLT2 scade doar reabsorbția glucozei cu 30-50% și nu cu 90%, așa cum ar fi de așteptat. Acest lucru este probabil cauzat de reglarea în sus a SGLT1. Șoarecii cu knock-out dublu de SGLT1 și SGLT2 au excretat de trei ori mai multă glucoză decât numai SGLT 2 knock-out [16]. Inhibitorii duali ai SGLT1 și SGLT2, canagliflozin și sotagliflozin, s-au dovedit, de asemenea, că inhibă SGLT1 intestinal [17,18], dar acesta nu este un efect de clasă.

Cum poate inhibarea unui singur transportor într-o mică parte a nefronului într-un mic organ al rinichiului să aibă un impact atât de mare asupra soartei întregului corp? Au existat numeroase recenzii recente pe această temă, care nu pot fi citate aici integral; cu toate acestea, în cea mai mare parte se ocupă doar de o parte a efectelor.

Astfel, această revizuire își propune să sintetizeze efectele pentru a explica îmbunătățirea multor rezultate renale, cardiovasculare și de mortalitate. Cu toate acestea, este important să rețineți că nu totul este cunoscut în prezent, iar majoritatea efectelor sunt supuse interconectarii feedback-ului pozitiv și negativ al reglementărilor. Inhibitorii SGLT2 induc modificări sistemice care ar putea afecta organele individuale, cum ar fi rinichii și inima, secundar, și modificări specifice unui singur organ care contribuie la îmbunătățirea generală. Modificările sistemice includ compensarea diabetului zaharat, scăderea greutății corporale, scăderea tensiunii arteriale și scăderea tonusului simpatic, precum și suprimarea inflamației și aterosclerozei. Alte îmbunătățiri metabolice importante includ o concentrație mai mică de acid uric, o incidență mai scăzută a hiperkaliemiei, normalizarea concentrațiilor de magneziu etc. Modificările parametrilor sanguini după inhibitorii SGLT2 sunt rezumate în Tabelul 1. Îmbunătățirile în compoziția și funcția organelor individuale au fost găsite în rinichi. , inimă, ficat și retină [19].

Tabelul 1. Efectele metabolice ale gliflozinelor, în afară de scăderea glicemiei și a hemoglobinei glicozilate. Colesterol LDL: colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate joasă; HDL-colesterol: colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate mare.

2. Compensarea diabetului

Inhibitorii SGLT2 sunt în primul rând medicamente antidiabetice. Au fost testate în mod corespunzător pentru eficacitate și siguranță înainte de a fi aprobate de autoritățile de reglementare respective. Astfel, studiile care confirmă efectul de scădere a glicemiei și compensarea diabetului nu vor fi citate în acest paragraf; vor fi citate atunci când se documentează efecte suplimentare.

O compensare mai bună pentru diabet îmbunătățește fără îndoială rezultatele pentru diabetici [31]. Gliflozinele scad hemoglobina glicozilata (GHbA1c) cu aproximativ un punct procentual atunci cand sunt utilizate ca monoterapie sau ca adaos la alte medicamente. Acesta este comparabil cu inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4, dar mai mic decât agoniştii sulfonilureilor sau glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). Această scădere nu poate explica pe deplin îmbunătățirea precoce a rezultatelor inimii, rinichilor și supraviețuirii (în decurs de 1-2 ani de urmărire), care nu sunt proporționale cu gradul de compensare [32]. Inhibitorii SGLT2 nu numai că scad cantitatea de glucoză din sistem, ci și îmbunătățesc sensibilitatea la insulină [33]. Gliflozinele îmbunătățesc supraviețuirea și regenerarea celulelor beta [34]; cu toate acestea, acest efect a fost descris și după alte medicamente [35]. Din nou, acest lucru nu explică efectul pe termen scurt. Cu toate acestea, pe termen lung, ușurează povara complicațiilor diabetului.

Efectul benefic ar putea fi parțial atenuat de creșterea producției endogene de glucoză [36,37]. Gliflozinele schimbă, de asemenea, utilizarea substraturilor de la carbohidrați la lipide [37], ceea ce ar putea îmbunătăți nutriția celulelor. În concluzie, inhibitorii SGLT2 îmbunătățesc compensarea diabetului prin scăderea disponibilității glucozei și îmbunătățirea sensibilității la insulină și a utilizării energiei.

3. Scăderea greutății corporale

Primele studii care au testat gliflozinele pentru eficacitate și siguranță au raportat de obicei și o pierdere a greutății corporale [38–41], chiar dacă nu toate [42]. Gliflozinele stimulează lipoliza, oxidarea lipidelor și cetogeneza, ceea ce ajută la reducerea grăsimii corporale [43]. Scăderea greutății corporale ar putea fi parțial determinată de modificarea microbiotei intestinale. Acest lucru a fost dovedit la șoareci [44], dar nu și la om [45].

Pierderea glucozei scade caloriile disponibile pentru organism. Acest lucru ar putea duce la hiperfagie pentru a compensa, așa cum este raportat în Referința [18]. Cu toate acestea, nu orice experiment este în concordanță cu aceasta. Sawada și colab. nu au raportat hiperfagie în comparație cu șobolanii netrați când șobolanii au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. În experimentul lor, explicația pentru creșterea mai lentă a greutății corporale a fost axa neuronală ficat-creier-adipos. Tofogliflozin a scăzut masa de grăsime la șoarecii intacți, dar acest efect a fost atenuat de vagotomie hepatică [46]. Inhibarea SGLT2 de către canagliflozin a promovat termogeneza adipoasă, biogeneza mitocondrială și lipoliza prin calea -adrenoceptor-adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinazei A [47]. Mai mult, inhibitorii SGLT 2 induc lipoliza țesutului adipos alb. Acest efect nu este foarte de dorit, deoarece ar putea declanșa cetoacidoza diabetică [48], dar poate preveni acumularea de grăsime determinată de insulină.

Întrucât atât liniile directoare americane cât și europene recomandă tratamentul obezității la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 (T2D) [49], scăderea greutății corporale ar putea fi o altă cale către rezultate mai bune la pacienții tratați.