Inhibitori cotransportatori de glucoză de sodiu-2: atenție asupra efectelor favorabile asupra rezultatelor clinice dincolo de diabet Ⅲ

10. Efecte adverse

Inhibarea SGLT 2sau absența poate avea și riscuri substanțiale. Șoarecii care nu au SGLT2 au avut un control mai bun al diabetului decât martorii de tip sălbatic, dar au crescut enorm mortalitatea și rata de infecție. Aceasta a fost proporțională cu pierderea genelor; heterozigoții au avut un rezultat mai favorabil decât homozigoții. Au existat, de asemenea, pierderi urinare crescute de magneziu și calciu la acești șoareci de pipi dulci și o anumită tendință către o excreție crescută de fosfat [142]. Discrepanța dintre rezultatul acestor șoareci și pacienții cu inhibare a SGLT2 este izbitoare; cu toate acestea, acești șoareci au rezultate foarte bune, cu excepția cazului în care li s-a administrat streptozotocină pentru a-i face diabetici. Această condiție nu este comparabilă cudiabet de tip 2. Șoarecii homozigoți au excretat o cantitate enormă de urină și glucoză. O astfel de provocare a homeostaziei, evident, nu poate fi susținută mult timp. La om, există foarte puține efecte secundare care pun viața în pericol, cu deshidratare [40],cetoacidoza diabetica(deseori euglicemic),risc de amputare, infecțiile genito-urinale și fracturile fiind cele mai proeminente.

CÂT TIMP TREBUIE PENTRU CISTANCĂ PENTRU PACIENȚI CU BOLĂRI DE RINCHI?

SGLT2 creșteconcentrația de corpi cetonicisi poate duce lacetoacidoza diabetică euglicemică, în special la pacienții cărora le lipsește suficientă insulină în sistem [143]). Deoarece acest lucru nu este cazul la pacienții non-diabetici, nu a fost raportat niciun eveniment de cetoacidoză la această populație [10]. În afară de riscurile cunoscute, mai există un efect secundar, probabil subraportat, al cetoacidozei: ar putea declanșa aritmii. Cu toate acestea, acest lucru este probabil opus de scăderea activității simpatice care rezultă dintratament cu gliflozine. Recent a fost publicată o revizuire foarte amănunțită pe acest subiect [144]. O analiză a rapoartelor către sistemul de raportare a evenimentelor adverse al Food and Drug Administration a arătat mai puținefibrilatie atrialaevenimente la pacienții tratați cu inhibitori ai SGLT2 în comparație cu alte medicamente antidiabetice [145].

Infecții genito-urinalesunt mai frecvente la pacienții tratați cu inhibitori ai SGLT2, ceea ce nu este surprinzător [38,41,42,146]. Există puține studii care nu au raportat acest efect secundar. Ele sunt, de asemenea, semnificativ mai frecvente la pacienții non-diabetici [10]. Cu toate acestea, acestea sunt, de obicei, necomplicate și mai ales episoade unice [147,148]. Există, de asemenea, o îngrijorare cu privire la homeostazia osoasă. Riscul crescut de fracturi s-a dovedit a fi semnificativ după mai multe clase de medicamente antidiabetice, inclusiv inhibitori de SGLT2 [53]. Cu toate acestea, în majoritatea studiilor mari, nu a fost raportată nicio creștere a fracturilor. Meta-analizele nu sunt complet concludente. Unul dintre ei a constatat o creștere semnificativă a fracturilor după canagliflozin [149]; un studiu mai recent nu a găsit nicio semnificație statistică în comparație cu placebo [150].

Riscul mai mare de amputare a membrelor raportat în studiul CANVAS [5] a ridicat îngrijorare. Cu toate acestea, majoritatea studiilor mari nu au găsit un risc crescut și o meta-analiză recentă a confirmat nicio creștere a amputațiilor într-o cohortă combinată de 63 716 pacienți [151]. Aceste dovezi au fost consecvente în diferite tipuri de inhibitori ai SGLT2, populații de bază și durate de utilizare a tratamentului. Într-o analiză care a inclus programul CANVAS și studiile CREDENCE, antecedentele amputației anterioare a fost cel mai puternic predictor al amputației viitoare [152]; astfel, asocierea cu tratamentul nu a fost neapărat cauzală. Pe de altă parte, recuperarea afectată de ischemia membrelor posterioare a fost găsită la șoarecii diabetici experimentali tratați cu canagliflozin [69], astfel încât acest risc necesită vigilență continuă și investigații mai experimentale.

Unele constatări interesante și non-intuitive au fost raportate atunci când gliflozinele au fost combinate cu antrenament și alte modificări ale stilului de viață. Dapagliflozin a atenuat îmbunătățirea sensibilității la insulină indusă de exercițiile de anduranță [153]. Efectul consilierii dietetice a fost, de asemenea, împiedicat de același medicament [154]. Pe de altă parte, într-un alt studiu, exercițiile intensive + dapagliflozin au scăzut masa de grăsime a trunchiului [155]. Cu toate acestea, controalele au primit numai tratament cu dapagliflozin și nu a existat niciun control cu ​​antrenament fără tratament.

Efectele adverse descrise nu au fost numeroase și nu au fost suficient de severe pentru a elimina rezultatele benefice din studiile citate mai sus.

11. Concluzii

Gliflozinele scad cantitatea de sare și apă din organism, ceea ce scade volumul de muncă al inimii. Disponibilitatea crescută a corpilor cetonici și trecerea consumului de energie de la glucoză la alte surse îmbunătățește nutriția acestuia. Thesarcina de munca la rinichieste de asemenea scăzută pe măsură ce hiperfiltrarea este abolită și reabsorbția de sodiu și glucoză este mai mică, ceea ce duce la scăderea cerințelor energetice. Ambele organe beneficiază de un flux sanguin îmbunătățit și de un aport mai bun de oxigen cu hematocrit crescut. O mai bună funcție mitocondrială contribuie, de asemenea, la o mai bună utilizare a energiei și a oxigenului în celule. Scăderea activității simpatice ar putea contribui semnificativ la ambelebeneficii renale și cardiace. Aceste efecte sunt rapide și pot explica parțial efectele benefice observate în timpul urmăririi pe termen scurt.

Compensarea îmbunătățită a diabetului zaharat sau a tensiunii arteriale este probabil asociată cu rezultate mai bune pe termen lung după inhibarea SGLT2. În plus, gliflozinele ar putea, de asemenea, să ușureze povara „genotipului economic” [156]. Mai puține calorii și sare sunt disponibile pentru organism, chiar și fără schimbarea obiceiurilor alimentare. Acest efect diferă de cel al unei diete sărace în carbohidrați deoarece gliflozinele ajută la excretarea nu numai a glucozei care a fost ingerată, ci și a glucozei care provine din alte tipuri de nutrienți și gluconeogeneză. Lipoliza crescută a grăsimii albe are beneficii suplimentare pentru alte organe, cum ar fi ficatul. Un rezumat grafic simplificat al efectelor benefice ale inhibitorilor SGLT2 este oferit în Figura 1.

Figura 1. Efectele benefice ale inhibitorilor SGLT2 asupra rinichilor, sistemului cardiovascular și ficatului.

Nu este evident dacă fiecare dintre modificările metabolice descrise mai sus contribuie la efectul benefic și în ce măsură. Scăderea inflamației și a aterosclerozei vor conferi probabil și mai multe beneficii atunci când este disponibilă o urmărire pe termen lung. Cu toate acestea, riscul pe termen lung de fracturi ar putea crește și el. Ca și în cazul tuturor medicamentelor noi, este necesară o monitorizare amănunțită și atentă a efectelor adverse. Inhibitorii SGLT2 au atras un interes uriaș, care este probabil la apogeu în prezent. Numeroasele lor efecte benefice îmbunătățesc armamentul nostru împotriva poverii bolilor civilizației. Dacă efectele secundare sunt atent verificate și controlate, beneficiile lor sunt imense. Deoarece fiecare rinichi uman funcțional filtrează glucoza, persoanele fără diabet pot profita și de efectul acestui grup de medicamente, așa cum sa arătat în mod repetat.

Contribuții autor: V. ˇC.C. și OZ au planificat în mod egal munca, au extras informații din dovezile disponibile și le-au evaluat pentru relevanță pentru lucrare. V. ˇC.C. a scris lucrarea. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare a primit finanțare de la Proiectul de cercetare al Spitalului Universitar General RVO-VFN64165.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese relevant pentru conținutul acestei lucrări.