Metilnaltrexonă subcutanată pentru tratamentul constipației induse de opioide la pacienții cu cancer versus pacienții fără cancer: o analiză a variabilelor de eficacitate și siguranță din două studiiⅠ

Scop: Metilnaltrexona inhibă constipația indusă de opioizi (OIC) prin legarea de receptorii µ-opioizi periferici fără a afecta analgezia mediată de receptorii opioizi centrali. Această analiză a comparat eficacitatea și siguranța metilnaltrexonei în rândul pacienților cu boală avansată cu și fără cancer activ și OIC. Pacienți și metode: Această analiză post-hoc a inclus două studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la adulți cu boală avansată și OIC care au primit metilnaltrexonă subcutanat.

Faceți clic pentru ameliorarea imediată a constipației adulților

Obiectivele de eficacitate au inclus proporția de pacienți care au obținut laxare fără salvare (RFL), timpul până la RFL, laxări săptămânale în 24 de ore după dozare, utilizarea laxativului de salvare și scorurile durerii. Evenimentele adverse au fost monitorizate pentru siguranță. Rezultate: După grupare, 178 de pacienți au primit metilnaltrexonă (n=116 cu cancer), iar 185 au primit un placebo (n=114 cu cancer). Echivalenții medii zilnici de morfină opioide (mg/zi) au fost mai mari în cazul cancerului (metilnaltrexonă: 180; placebo: 188) față de pacienții fără cancer (metilnaltrexonă: 120; placebo: 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 de ore, P=0.0002). Numărul mediu de laxări săptămânale în decurs de 24 de ore după administrare în săptămâna 2 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu cancer și non-cancer tratați cu metilnaltrexonă față de placebo (cancer: 7,9 vs 4,9, P <0,0001; noncancer: 8,4 vs 5,0, P <0,0001).

Metilnaltrexona a redus utilizarea laxativelor de salvare fără a afecta scorurile durerii. În conformitate cu datele anterioare, metilnaltrexona a fost bine tolerată la pacienții cu cancer și non-canceri, iar profilul AE nu a sugerat simptome de sevraj la opioide.Concluzie: metilnaltrexona a redus timpul RFL la pacienții cu boală avansată, cu și fără cancer activ, menținând în același timp controlul durerii cu tratamentul cu opioide, în ciuda utilizării inițiale mai mari de opioide în rândul pacienților cu cancer.

Cuvinte cheie: metilnaltrexonă, constipație indusă de opioide, antagonist al receptorilor µ-opioizi, cancer, durere cronică

Introducere

Durerea moderată până la severă apare la pacienții cu cancer și, în ciuda riscurilor lor inerente, tratamentul include adesea analgezice opioide.1,2 Constipația indusă de opioide (OIC) este un efect advers frecvent al analgezicelor opioide, care afectează până la 60% dinpacienții care sunt gestionați pentru durerea asociată cancerului cu opioide.3 Când terapia zilnică cu opioide este prelungită la pacienții cu cancer, probabilitatea de OIC crește.4–6 Dezvoltarea OIC poate limita consumul de opioide, compromițând astfel analgezia eficientă la pacienții cu durere cronică. 5,7 OIC influențează, de asemenea, calitatea vieții la pacienții cu cancer.

Într-un studiu efectuat pe pacienți japonezi, calitatea vieții măsurată la 2 săptămâni după inițierea unui opioid puternic a fost redusă semnificativ în rândul pacienților cu cancer cu OIC în comparație cu cei fără OIC.8 Utilizarea laxativelor tradiționale nu reușește adesea să gestioneze în mod adecvat simptomele asociate cu OIC, deoarece mecanismul mediat de receptorii opioizi de bază rămâne nețintit.2,9–11 OIC apare ca urmare a legării opioidelor la receptorii μ-opioizi periferici din tractul gastrointestinal, ceea ce duce la modularea anormală a secreției și absorbției gastrointestinale.9,12–14 Acestea considerațiile au condus la dezvoltarea clasei de agenți antagoniști ai receptorilor µ-opioizi cu acțiune periferică (PAMORA) pentru a aborda în mod specific OIC.15

Cu toate acestea, constipația la pacienții cu cancer este adesea multifactorială și poate apărea din mai multe surse pe lângă consumul de opioide. De exemplu, constipația poate fi o consecință a disfuncției fiziologice legate de cancer (de exemplu, obstrucție gastrointestinală, tumori, disfuncție autonomă), medicamente concomitente (de exemplu, anticolinergice, antiemetice, chimioterapie), deshidratare, imobilitate, dietă sau cauze metabolice (de exemplu, hipercalcemie, hipokaliemie), printre alţi factori.11

Prin urmare, răspunsul pacienților cu cancer tratați cu opioide constipați la un PAMORA poate diferi de cel al altor pacienți tratați cu opioide care au boli grave și avansate fără cancer. Mai multe rapoarte au indicat că opioidele și activarea receptorilor u-opioizi (MOR) pot fi un factor de risc general pentru supraviețuirea la pacienții cu cancer avansat.16–19 În plus față de impactul negativ al OIC asupra simptomelor și utilizării resurselor medicale în cancer prezența constipației a apărut ca un potențial factor de risc de supraviețuire pentru astfel de pacienți.21–23

Ca atare, controlul constipației mediate de opioide capătă o semnificație și mai mare. Într-adevăr, într-o analiză retrospectivă a tratamentului pacienților cu boli avansate cu OIC, Janku și colab. au descoperit că inhibarea periferică a µ-opioidelor a jucat un rol în creșterea supraviețuirii cancerului, un efect potențial direct legat de îmbunătățirea funcției intestinale.24 Aceste constatări completează, de asemenea, preclinice. studii care arată că activarea MOR pe bază de tumoră a fost direct implicată ca un factor de risc în progresia cancerului printr-o varietate de mecanisme, inclusiv angiogeneza legată de MOR;18,25 un efect demonstrat în mai multe studii ca fiind inhibat de un u-opioid periferic antagonist.17,26,27 În măsura în care OIC poate fi nu numai un simptom supărător la pacienții cu cancer, ci și un factor care contribuie la scăderea supraviețuirii, este important să se stabilească eficacitatea antagonismului opioid periferic în tratarea acestui simptom.

Metilnaltrexona (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, o divizie a Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, SUA) este un antagonist selectiv, cu acțiune periferică a receptorilor μ-opioizi (PAMORA), care îmbunătățește tranzitul gastrointestinal la pacienții tratați cu opioide.28 Deoarece metilnaltrexona are o capacitate restrânsă de a traversa o barieră hematoencefalică intactă datorită polarității ridicate și solubilității scăzute în lipide, poate acționa asupra receptorilor opioizi din tractul gastrointestinal fără a afecta efectele analgezice ale opioidului.14,28–32 Metilnaltrexonă comprimate și subcutanat ( SC) injecțiile sunt aprobate pentru tratamentul OIC la adulții cu durere cronică asociată cu cancerul anterior sau tratamentul acestuia, care nu necesită creșterea frecventă (de exemplu, săptămânală) a dozei de opioide.28

Injecția cu metilnaltrexonă SC este singura PAMORA aprobată pentru tratamentul OIC la adulții cu boală avansată sau durere cauzată de cancer activ care necesită creșterea dozei de opioide pentru îngrijiri paliative.28 În două studii primare finalizate anterior la pacienți cu boli avansate, inclusiv cancer, metilnaltrexona SC a demonstrat o eficacitate robustă și a fost bine tolerată în tratarea OIC fără a afecta analgezia centrală sau a precipita sevrajul de opioide.29,31.

Totuși, din cunoștințele noastre, nu există studii prospective care au evaluat eficacitatea și siguranța PAMORA-urilor sau a laxativelor pentru tratamentul OIC la pacienții cu cancer din Statele Unite și nu există studii publicate care să compare utilizarea metilnaltrexonei SC în rândul pacienților cu și fără cancer. . Această analiză post-hoc a evaluat datele din două studii cu doze multiple concepute în mod similar și a caracterizat datele demografice inițiale și obiectivele de eficacitate și siguranță ale pacienților cu și fără cancer, cărora li s-a administrat opioide și au fost tratați cu metilnaltrexonă sau placebo. Rezultatele pot oferi o bază pentru studii viitoare pentru a evalua beneficiile clinice suplimentare ale metilnaltrexonei la pacienții cu cancer.

Medicament natural din plante pentru ameliorarea constipatiei-Cistanche

Cistanche este un gen de plante parazite care aparține familiei Orobanchaceae. Aceste plante sunt cunoscute pentru proprietățile lor medicinale și au fost folosite în Medicina Tradițională Chineză (MTC) de secole. Speciile de Cistanche se găsesc predominant în regiunile aride și deșertice din China, Mongolia și alte părți ale Asiei Centrale. Plantele de Cistanche se caracterizează prin tulpinile lor cărnoase, gălbui și sunt foarte apreciate pentru potențialele lor beneficii pentru sănătate. În MTC, se crede că Cistanche are proprietăți tonice și este folosit în mod obișnuit pentru a hrăni rinichii, a spori vitalitatea și a susține funcția sexuală. De asemenea, este folosit pentru a aborda probleme legate de îmbătrânire, oboseală și bunăstare generală. În timp ce Cistanche are o istorie lungă de utilizare în medicina tradițională, cercetările științifice asupra eficacității și siguranței sale sunt în desfășurare și limitate. Cu toate acestea, se știe că conține diverși compuși bioactivi, cum ar fi glicozide feniletanoide, iridoide, lignani și polizaharide, care pot contribui la efectele sale medicinale.

ale lui Wecistanchepulbere de cistanche, tablete de cistanche, capsule de cistanche,iar alte produse sunt dezvoltate folosinddeşertcistancheca materii prime, toate având un efect bun asupra ameliorării constipației. Mecanismul specific este următorul: se crede că Cistanche are beneficii potențiale pentru ameliorarea constipației pe baza utilizării sale tradiționale și a anumitor compuși pe care îi conține. În timp ce cercetarea științifică în special asupra efectului Cistanche asupra constipației este limitată, se crede că are multiple mecanisme care pot contribui la potențialul său de a ameliora constipația. Efect laxativ:Cistanchea fost folosit de mult în medicina tradițională chineză ca remediu pentru constipație. Se crede că are un efect laxativ ușor, care poate ajuta la promovarea mișcărilor intestinale și la inducerea constipației. Acest efect poate fi atribuit diverșilor compuși găsiți în Cistanche, cum ar fi glicozidele feniletanoide și polizaharidele. Umidificarea intestinelor: Pe baza utilizării tradiționale, Cistanche este considerată a avea proprietăți de hidratare, vizând în mod specific intestinele. Promovând hidratarea și lubrifierea intestinelor, poate ajuta la înmuierea instrumentelor și facilitează trecerea mai ușoară, ameliorând astfel constipația. Efect antiinflamator: Constipația poate fi uneori asociată cu inflamația tractului digestiv. Cistanche conține anumiți compuși, inclusiv glicozide feniletanoide și lignani, despre care se crede că au proprietăți antiinflamatorii. Prin reducerea inflamației din intestine, poate ajuta la îmbunătățirea regularității mișcărilor intestinale și la ameliorarea constipației.