Activitățile antidepresive și de îmbunătățire cognitivă ale plantelor tradiționale chinezești Cistanche

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Dongfang Wang,1 Haizhen Wang,2 și Li Gu2

1. Introducere

Depresia și tulburările de dispoziție asociate, cu o estimare de 12-17% din populație care se confruntă cu cel puțin un episod într-o viață, sunt printre principalele cauze ale dizabilităților mintale și sunt considerate una dintre problemele majore de sănătate publică la nivel mondial [1]. De o relevanță deosebită, o proporție semnificativă a pacienților cu depresie suferă de pierderi de memorie, probleme de concentrare, scăderea energiei sau oboseală, pierderea interesului sau a plăcerii pentru hobby-uri și activități, dificultăți de a dormi, trezire dimineața devreme sau somn excesiv. Deși substraturile neuronale ale anormalității în depresie și sindroamele asociate sunt neclare, este în general acceptat că afectarea neuroplasticității și a rezistenței celulare dă naștere fiziopatologiei depresiei și tratamentul de succes poate depinde de intervenția nivelului neurotransmițătorului [2]. Abordarea medicamentelor pentru depresie se bazează practic pe sistemul clasic de monoamine

ipoteza, care susține că dereglarea monoaminelor, în special a serotoninei (5-HT) și a norepinefrinei (NE) contribuie la patogenia depresiei, iar intervenția sistemului neurotransmițător cu agoniști dopaminergici și modulatori dopamino-noradrenergici ar atenua simptomele depresiei majore. tulburare [3]. Deși sunt prescrise pe scară largă, eficacitatea curativă a antidepresivelor este discutabilă și efectul secundar nu poate fi ignorat deoarece o proporție semnificativă a pacienților nu răspund la manipularea sistemului monoaminei [4]. Recent, noi teorii ale patogenezei depresiei indică faptul că sisteme multiple, inclusiv căile inflamatorii, calea stresului oxidativ, axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA), sistemul metabolic și bioenergetic, căile neurotrofice, sistemul glutamat, sistemul opioid și sistemul colinergic, sunt strâns asociate cu apariția depresiei [3]. Dovezile arată că intervenția țintă multiplă a produs o eficacitate mai bună decât o intervenție țintă unică [5]. Sunt necesare urgent noi terapii bazate pe teoria dereglării sistemelor multiple.

Produsele pe bază de plante au consumat mai mult de jumătate din populația SUA [6]; interesul și cererile pentru plante sau produse pe bază de plante ca o modalitate suplimentară de tratare a depresiei sunt în creștere în întreaga lume. S-a descoperit că mai multe plante medicinale demonstrează efect benefic de ameliorare a depresiei. Ierburile despre care se spune că posedă efectul de suprimare a depresiei și de îmbunătățire a funcției cognitive includ cătină [7], Ginkgo biloba [8], Piper nigrum [9], Hypericum perforatum [10], Griffonia simplicifolia [11]. O administrare combinată de acid ferulic și piperină a prezentat un efect sinergic asemănător antidepresiv la șoareci prin manipularea sistemului monoaminergic [7]. Albiflorin s-a caracterizat printr-o afinitate selectivă ridicată pentru receptorii și transportorii neurotransmițătorilor și a crescut semnificativ concentrațiile extracelulare de 5-HT și NE în hipotalamusul șobolanilor care se mișcă liber [12]. O plantă medicinală Melissa officinalis L. a atenuat comportamentul depresiv al șoarecilor prin exercitarea influenței asupra nivelului de neurotransmițători serotoninergici [13]. Aceste plante sau decocturi, dezvoltate ca remedii alternative pentru depresie, ajută la atenuarea simptomelor depresiei și oferă o nouă sursă pentru dezvoltarea medicamentului antidepresiv.Herb Cistanchespeciile, distribuite în zonele aride și deșerturile din nordul Chinei, sunt plante medicinale tradiționale chineze și utilizate pe scară largă pentru tratarea diferitelor boli de mai bine de 1,000 ani în China. Eficacitatea multiplă aiarbă Cistanchedecoctul variază între proprietățile afrodisiace [14], de stimulare a imunității [15], antioxidante [16] și hepatoprotectoare [17]. Decocturile de C. deserticola induc enzimele steroidogene testiculare [18], promovează răspunsul erectil al penisului și scurtează perioada de latență a reacției erectile la șobolanii castrați [19].Herb Cistanchesa raportat că inhibă activitățile neuronilor dopaminergici prin reglarea genelor de apoptoză inhibitoare și a factorilor neurotrofici [20]. Decocturile de C. tubulosa au modificat disfuncția cognitivă cauzată de A 1-42 prin blocarea depunerilor de amiloid și au reînviat funcția neuronală colinergică și dopaminergică hipocampică [21]. Proprietatea neuroprotectoare aCistanche din planteimplică potențialul terapeutic în bolile cognitive. Depresia este un mod comun mixt de reacții emoționale cu uitarea și declinul cognitiv ca simptome comune [22].Herb Cistanchea fost folosit în mod obișnuit ca medicament tradițional chinezesc pentru a trata uitarea; mai mult, un raport recent arată că o administrare la început de timpurie la adulți a făinii de porumb suplimentată cu C. tubulosa este benefică pentru promovarea longevității și îmbunătățirea învățării și memoriei asociate olfactiv în modelul nevertebrat Drosophila [23]. Aceste fapte indică proprietățile de îmbunătățire cognitivă a plantei Cistanche; Aici, în această cercetare, pentru prima dată am caracterizat proprietatea antidepresivă și relația acesteia cu activitățile de îmbunătățire cognitivă în modelul de mamifer prin reglarea sistemului monoaminelor și a axei HPA. Iluminarea proprietății antidepresive și a mecanismului preliminar al plantei Cistanche ar putea extinde spectrul de aplicare aliarbă Cistanche, care ar putea fi dezvoltat ca un remediu alternativ pentru depresie.

2. Materiale și metode

2.1. Material vegetal și preparat pentru decoct. C. deserticola YC

Ma a fost obținut din Regiunea Autonomă Nei Mongol, China; C. tubulosa a fost obținută din regiunea autonomă Xinjiang Uygur, China. Înainte de decoct, planta (C. deserticola YCMa sau C. tubulosa) a fost inspectată pentru a detecta conținutul de echinacozidă și verbascozidă folosind HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță) (Milford, MA, Waters, SUA) și produsul eligibil (conform la Farmacopeea Republicii Populare Chineze) a fost folosit pentru experimentele pe animale. Decoctul a fost achiziționat pe baza metodei de vaporizare a apei dezvoltată de Centrul de Cercetare a Ingineriei Alimentare și a Sănătății al Ministerului Educației de Stat, Universitatea Sun Yat-sen. Cistanche deserticola YCMa uscată de 125 g a fost sfărâmată și cernută cu 120-sită de plasă și apoi pulberea a fost dizolvată în 3 L apă ultrapură, încălzită

la 100∘C timp de 2 ore, apoi se răcește la temperatura camerei și se cerne; supernatantul a fost reciclat. Sedimentul a fost apoi dizolvat în 2 L apă ultrapură și apoi încălzit timp de 1,5 ore și răcit așa cum sa menționat mai sus pentru a recicla supernatantul; sedimentul a fost apoi folosit pentru reciclarea supernatantului. Conținutul întregului supernatant a fost îmbogățit cu evaporatoare rotative cu vid la 60°C; în cele din urmă, concentrația de medicament brut a fost stabilită la 0,5 g/ml și produsul a fost depozitat la -20∘C.

2.2. Analiza echinacozidă și verbascozidă prin analiză HPLC.

HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță) a fost utilizată pentru a măsura testul calitativ și cantitativ al echinacozidei și verbascozidei; Verbascozida (puritate > 93 la sută) și echinacozida (puritate > 93 la sută) au fost achiziționate de la Institutele Naționale pentru Controlul Alimentelor și Medicamentelor (Beijing, China) și utilizate ca control standard.

2.3. Îngrijirea animalelor și conduita experimentală.

Subiecții au fost șoareci Kunming masculi SPF (fără agenți patogeni specifici) cu o greutate de 21-25 de grame, furnizați de Centrul pentru animale experimentale medicale din provincia Guangdong. Animalele au fost adăpostite în cuști de plastic (zece per cușcă); condiția de mediu a fost stabilită astfel: umiditate 40-70 la sută, temperatura camerei 21 ± 1°C și o perioadă de 12 h: 12 h lumină-întuneric. Toate experimentele pe animale au fost aprobate de Comitetul de etică a animalelor al Universității Sun Yat-sen.

2.4. Testul suspensiei cozii.

Testul suspensiei de coadă a fost efectuat conform protocolului descris de Cryan și colab. [24] cu modificări modeste. Pe scurt, în ziua 21, șoarecii au fost suspendați de coadă folosind spânzurătoare metalice prinse de cateter de nailon, cu capul la înălțimea de 50 mm de podea. Șoarecii au fost agățați de cârlig pe benzi adezive la 10-20 mm de extremitatea cozii și au fost izolați acustic și vizual prin clape. Mișcările corpului șoarecelui au fost înregistrate și mișcările respiratorii au fost ignorate. Înainte de ziua experimentului, șoarecii au fost suspendați timp de 8 minute pentru adaptare.

3. Rezultate

3.1. Determinarea conținutului de ingrediente bioactive principale din probele de C. deserticola YCMa și C. tubulosa. Glicozidele feniletanoide, cum ar fi echinacozidul și verbascozidul, sunt în general considerate principalele ingrediente bioactive; prin urmare, conținutul de echinacozidă și verbascozidă în ambele probe de C. deserticola YCMa și C. tubulosa a fost determinat prin HPLC. Cromatogramele HPLC au fost prezentate în Figura 1, iar rezultatele arată că conținutul total de glicozide feniletanoide din C. deserticola YCMa a fost aproximativ de două ori mai mare decât din C. tubulosa. Greutățile echinacozidelor și, respectiv, verbascozidelor reprezintă 1,27 ± 0.009 la sută și 0,52 ± 0.0{ {21}}3 la sută din pulberea preparată din C. deserticola YCMa și 19,81 ± 0,66 la sută și 2,45 ± 0,12 la sută din pulberea preparată din C. tubulosa. Greutățile de echinacozidă și, respectiv, verbascozide reprezintă 0,9{0 ± 0,001 la sută și 0,20 ± 0,001 la sută din decoctul de C. deserticola YCMa și 5,90 ± 0,12 la sută și 0,54 ± 0,05 ± 0,05 procent de pulbere preparată din C. tubulosa (Tabelul 1).

3.2. Decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa a atenuat nivelul de stres și depresie. Testul suspensiei cozii (TST) este o metodă rapidă și clasică de evaluare a efectului antidepresiv al medicamentelor la șoareci [24]; în această cercetare, statutul imobil, cauzat de stresul pe termen scurt și inevitabil de a fi suspendat de coadă, a fost folosit ca o trăsătură pentru a reflecta nivelul de depresie al șoarecilor. Am verificat dacă decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa ar putea inversa imobilitatea și ar putea promova apariția comportamentului legat de evadare. Comparativ cu grupurile de control, perioada de imobilitate a grupului de stres a crescut cu 27,4 la sută; comparativ cu grupurile de stres, grupurile tratate cu concentrație medie, mare de decoct de plante C. deserticola YCMa au prezentat o scădere semnificativă statistic a perioadei de imobilitate fiecare cu 44,1% și 56,1%; loturile tratate cu concentrație medie, mare de

Decoctul de plante C. tubulosa a arătat o scădere semnificativă statistic a perioadei de imobilitate fiecare cu 41,9% și 47,7% (Figura 2). Aceste rezultate indică faptul că decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa ar putea scădea nivelul de stres și depresie la șoareci, iar decoctul de C. deserticola YCMa a prezentat o eficacitate puțin mai mare decât decoctul de C. tubulosa.

3.3. Decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa a îmbunătățit învățarea spațială și memoria șoarecilor. Persoanele (atât adolescenții, cât și adulții) care suferă de depresie sunt predispuse la dificultăți de învățare [28]; sa dovedit că decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa ameliorează nivelul de stres și depresie; apoi am ales să evaluăm dacă decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa ar putea afecta învățarea și memoria spațială utilizând modelul labirintului de apă Morris, care este aplicat pe scară largă în evaluarea funcției de învățare și memorie spațială a zonei cerebrale aferente [29] . Urmele de mișcare sunt clasificate în patru în timpul latenței căutării; o traiectorie în linie dreaptă a arătat că șoarecii au indicat poziția platformei de salvare, o traiectorie a tendinței a arătat că șoarecii au prezentat o orientare practic corectă, iar traiectoria de tip nervos a arătat că șoarecii fie erau în perioada timpurie de antrenament, fie sufereau de demență, încercând să localizați locul țintă pe baza instinctului; traiectoria de căutare aleatorie a arătat că șoarecii au o capacitate scăzută de poziționare și au căutat locul țintă fără țintă. Datele au fost obținute conform criteriilor.

Efectul decocțiilor de C. deserticola YCMa și C. tubulosa asupra capacității de învățare și memorie în spațiu a șoarecilor stresați de reținere este prezentat în Figura 3. După testul suspensiei cozii, șoarecii au prezentat o perioadă de latență semnificativ prelungită. În comparație cu grupurile de stres, șoarecii tratați cu C. deserticola YCMa cu doze moderate și mari și decoctul de C. tubulosa cu doze mici și mari au prezentat o perioadă de latență scurtă; frecvența cu care șoarecii au înotat platforma ascunsă a fost reglată în mod semnificativ în grupurile tratate cu decoct de C. deserticola YCMa în doză moderată și mare. Aceste rezultate indică faptul că șoarecii stresați au beneficiat de administrarea decoctului de plante Cistanche și au prezentat o îmbunătățire a învățării și memoriei spațiale.

3.4. Decoctul de C. deserticola YCMa și C. tubulosa a reglat în jos activitatea monoaminooxidazei. MAO catalizează dezaminarea oxidativă a aminelor precum tiramina, catecolamina și 5-hidroxitriptamina (5-HT) în creier și țesuturile periferice; inhibarea activității MAO are ca rezultat eficacitatea antidepresivă [30]. Am căutat să explicăm efectul antidepresiv al C. deserticola YCMa și C. tubulosa; apoi a fost determinată activitatea MAO în creier. După testul suspensiei de coadă, activitatea MAO a fost reglată semnificativ; activitatea MAO în grupurile tratate cu suspensie de coadă și apoi urmată de doze moderate, mari

decoctul din C. deserticola YCMa a arătat o scădere semnificativă cu aproximativ 13,9 la sută ~ 12,3 la sută; activitatea MAO în grupurile tratate cu suspensie de coadă și apoi decoct cu doze mari din C. tubulosa a arătat o scădere semnificativă cu aproximativ 13,2 la sută (Figura 4). Datele au arătat că decoctul atât din C. deserticola YCMa, cât și din C. tubulosa ar putea inhiba activitatea MAO și poate contribui la antidepresiv.

efect, iar decoctul de C. deserticola YCMa a arătat o eficacitate mai puternică decât cea a C. tubulosa.

3.5. Administrarea de decoct de C. deserticola YCMa și C. tubulosa a dus la creșterea concentrației centrale de dopamină și la reducerea concentrației de corticosteron seric. Nivelul DA și NE în

sistemul nervos central a fost măsurat pentru a determina excitabilitatea nervilor. După 4 săptămâni de test de suspensie a cozii, în comparație cu grupurile de stres, nivelul DA al grupurilor tratate cu doze moderate de C. deserticola YCMa a crescut semnificativ fiecare cu 43,5 la sută; nivelul DA al grupurilor tratate cu doză moderată de C. tubulosa a fost de asemenea crescut semnificativ (Figura 5(a)). Nivelul de NE a fost ușor reglat în creștere în grupurile tratate cu un decoct din ambele ierburi în comparație cu grupurile de stres și nu a fost găsită nicio diferență statistică (Figura 5(b)). Aceste rezultate ar putea explica mecanismul molecular al efectului antidepresiv al plantei Cistanche.

Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), un hormon polipeptidic produs și secretat de glanda pituitară anterioară, stimulează secreția de glucocorticosteroid acționând asupra cortexului suprarenal, zona fasciculata [31]; corticosteronul, un hormon steroid produs de cortexul glandelor suprarenale, este implicat în reglarea proceselor fiziologice precum creșterea energiei, reacția imunității și răspunsurile la stres [32], așa că am ales să studiem efectul decoctului de plante asupra axa HPA. Și a fost măsurată concentrația de ACTH și corticosteron în ser. După 4 săptămâni de test de suspensie a cozii, concentrația de ACTH și corticosteron a grupului de stres a fost semnificativ reglată (Figura 6). Nu s-au observat modificări semnificative în grupurile de tratament cu decoct Cistanche cu plante medicinale în comparație cu grupul de stres (Figura 6 (a)). Comparativ cu grupul de stres, concentrația serică de corticosteron a grupurilor tratate cu decoct de C. deserticola YCMa în doză moderată și mare a fost redusă semnificativ; concentrația de corticosteron a grupurilor tratate cu doze mari C. tubulosa a fost redusă, dar nu la o diferență statistică semnificativă C. deserticola YCMa și C. tubulosa ar putea reduce concentrația serică de corticosteron și ar putea fi implicate în reglarea axei HPA și decoctul de C. deserticola YCMa a arătat o eficacitate mai puternică decât cea a C. tubulosa.

4. Discutie

În acest studiu, au fost definite activitățile antidepresive și îmbunătățirea memoriei și a învățării plantei Cistanche, care ar putea arunca o nouă lumină asupra funcției plantei Cistanche și ar putea oferi indicii pentru extinderea gamei de aplicare terapeutică. Studiile anterioare arată că planta Cistanche este un medicament chinezesc multifuncțional cu activități biologice de efecte anti-îmbătrânire, antioxidante, estrogenice, antiosteoporotice, afrodisiace și antiinflamatoare [33]. Planta Cistanche a fost recunoscută ca un tratament pentru deficiența de rinichi, infertilitate și constipație cronică (Pharmacopeia Committee of China, 2010). Decoctul de plante Cistanche este compus din uleiuri volatile, glicozide feniletanoide nevolatile (PeG), iridoide, lignani, alditoli, oligozaharide și polizaharide. Echinacozidul și verbascozidul sunt în general privite ca principalele ingrediente bioactive [34]. Există patru specii principale de Cistanche, inclusiv C. deserticola YCMa, C. tubulosa, Cistanche Sinensis G. Beck și Cistanche salsa var. albiflorashi et al. [35]; am ales C. deserticola YCMa și C. tubulosa ca model pentru a determina conținutul de PeG, iar C. deserticola YCMa poseda un conținut mai mare de PeG (Figura 1), ceea ce poate explica eficacitatea mai mare a C. deserticola YCMa. Rezultatele indică faptul că conținutul principalelor ingrediente bioactive determină eficacitatea plantei Cistanche.

Studiile anterioare indică faptul că produsele medicinale Cistanche sunt benefice pentru tratarea tulburărilor neurodegenerative prin reglarea în creștere a factorului de creștere a nervilor (NGF) în hipocampul șoarecilor [36, 37], dar nu a fost raportată nicio cercetare privind activitățile antidepresive și de învățare cognitivă ale plantei Cistanche în modele de mamifere. În acest studiu, decoctul de plante Cistanche s-a dovedit a fi eficient pentru a atenua nivelul de stres și pentru a crește substanțial comportamentul de supraviețuire în testul suspensiei de coadă (Figura 2) și pentru a îmbunătăți capacitatea de învățare și memorie spațială în modelul de labirint de apă (Figura 3). Lin şi colab. a demonstrat că planta Cistanche a îmbunătățit memoria asociată olfactivă în modelul muștei fructelor [23]; ne-am concentrat cercetările pe efectul antidepresiv și am adoptat un model animal diferit; Rezultatul a dovedit că planta Cistanche a îmbunătățit un tip de variantă a funcției cognitive, și anume, capacitatea de învățare spațială la șoareci. Conform teoriei monoaminei, experiența de stres și depresia sunt strâns legate de nivelul creierului de neurotransmițători de monoamine, cum ar fi DA, NE, 5-HT și epinefrină [38]. Și am descoperit că decoctul de planta Cistanche ar putea submina activitatea MAO (Figura 4) și poate crește concentrația centrală de DA (Figura 5(a)). În mod surprinzător, concentrația centrală de 5-HT a fost reglată în jos prin tratamentul cu decoct cu plante Cistanche (datele nu sunt prezentate), deoarece cercetările anterioare au arătat că activitatea centrală redusă de 5-HT este asociată cu depresia [39]. Dereglarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale este frecvent asociată cu depresia [40], intervenția cu sistemul receptorului de glucocorticoizi (GR) a inversat cu succes fenotipul depresiv la șoareci [41] și am descoperit că planta Cistanche a atenuat semnificativ serul.

concentrația de CORT (Figura 6(b)). Modularea sistemului de monoamine și a axei HPA contribuie ambele la efectul antidepresiv al plantei Cistanche. Echinacozidul ar putea traversa liber bariera hemato-encefalică și acționează asupra sistemului nervos central [42], ceea ce poate explica de ce decoctul de plante Cistanche poseda o funcție antidepresivă. Pentru prima dată, am caracterizat proprietatea antidepresivă și relația acesteia cu activitățile de îmbunătățire cognitivă în modelul de șoarece și a fost explorat mecanismul preliminar. Cu toate acestea, mecanismul proprietății antidepresive a Cistanche nu a fost clarificat la nivel molecular și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida mecanismul antidepresiv cuprinzător al plantei Cistanche.

Având în vedere că decoctul de plante Cistanche este un amestec de compuși, ar putea exista mai multe moduri de decoct de plante Cistanche care exercită efectul antidepresiv și stimulează capacitatea de învățare. Stresul oxidativ afectează multe funcții celulare ale neuronilor, iar supraproducția de specii reactive de oxigen (ROS) provoacă leziuni celulare, apoptoză și moarte [43]. Echinacozidul extras din tulpinile de C. salsa prezintă un efect neuroprotector prin reducerea producției de ROS și apoptoza mediată de mitocondrii [44]; actozidul, un compus antioxidant extrem de puternic, ar putea fi parțial responsabil pentru efectul neuroprotector [45]. Pe lângă metoda tradițională de decoct, aplicarea metodelor farmaceutice moderne, cum ar fi capsulele de glicozide cu eliberare controlată, ar putea stimula efectul decoctului de plante, deoarece ingredientele bioactive ar putea fi digerate și degradate de tractul gastrointestinal [37].

5. Concluzii

În acest studiu, am constatat că decocturile de C. deserticola

YCMa și C. tubulosa au prezentat un efect antidepresiv și au îmbunătățit capacitatea de învățare și memorie spațială în modelul de șoarece, iar decocturile de C. deserticola YCMa și C. tubulosa au avut un impact semnificativ asupra axei HPA;

C. deserticola YCMa a prezentat o funcție farmacologică mai puternică. C. deserticola și C. tubulosa ar putea deține potențialul de a fi dezvoltate ca medicamente alternative de terapie pentru depresie.

Referințe

[1] RC Kessler, KA McGonagle, S. Zhao și colab., „Prevalența pe parcursul vieții și 12-lună a tulburărilor psihiatrice DSM-III-R în Statele Unite: rezultate din Sondajul Național de Comorbiditate,” Archives of General Psihiatrie, voi. 51, nr. 1, p. 8–19, 1994.

[2] HK Manji, GJ Moore, G. Rajkowska și G. Chen, „Neuro-plasticity and cellular resilience in mood disorders”, Molecular Psychiatry, voi. 5, nr. 6, p. 578–593, 2000.

[3] JD Rosenblat, RS McIntyre, GS Alves, KN ​​Fountoulakis și AF Carvalho, „Dincolo de monoamine-ținte noi pentru depresia rezistentă la tratament: o revizuire cuprinzătoare”, Current Neuropharmacology, voi. 13, nr. 5, p. 636–655, 2015.

[4] K. Wilson și P. Mottram, „O comparație a efectelor secundare ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei și antidepresivelor triciclice la pacienții mai în vârstă cu depresie: o meta-analiză”, Jurnalul Internațional de Psihiatrie Geriatrică, voi. 19, nr. 8, p. 754–762, 2004.

[5] S. Vezmar, B. Miljkovic´, K. Vucˇic´evic´ et al., „Farmacocinetica și eficacitatea fluvoxaminei și amitriptilinei în depresie”, Jurnalul de Științe Farmacologice, voi. 110, nr. 1, p. 98–104, 2009.

[6] CH Halsted, „Suplimente alimentare și alimente funcționale: 2 fețe ale unei monede?” Jurnalul American de Nutriție Clinică, voi. 77, p. 1001S–1007S, 2003.

[7] J.-S. Tian, ​​C.-C. Liu, H. Xiang și colab., „Investigația asupra efectului antidepresiv al uleiului de semințe de cătină prin abordarea metabolomică bazată pe GC-MS cuplată cu analiza multivariată”, Food and Function, voi. 6, nr. 11, p. 3585–3592, 2015.