Neutropenia indusă de clopidogrel la un pacient de 80-an cu boală cronică de rinichi care a suferit intervenție coronariană percutanată: raport de caz și revizuire a literaturii

Abstract

1. Fundal

Clopidogrelul este un antiplachetar utilizat pe scară largă și acționează ca un inhibitor al receptorului de adenozin difosfat. Neutropenia este un efect advers rar, dar grav al clopidogrelului. Nu se știe dacă acest efect advers are vreo asociere cu funcția renală afectată.

2. Prezentarea cazului

Un bărbat de {{0}}ani cu boală cronică de rinichi a fost diagnosticat cu infarct miocardic fără supradenivelare de ST și a suferit o intervenție coronariană percutanată. În timpul spitalizării, pacientul a fost diagnosticat cu nefropatie indusă de contrast, a fost tratat simptomatic și a fost externat cu un nivel al creatininei revenit la valoarea inițială. Două săptămâni mai târziu, pacienta s-a prezentat la urgență cu febră și frisoane. Hemoleucograma completă a arătat leucopenie (0.84×103/mm3) și neutropenie severă (0,13×103/mm3). Hemoculturile au fost pozitive pentru Pseudomonas aeruginosa. Clopidogrel a fost oprit imediat și a trecut la ticagrelor. Pacientului i-au fost administrate imipenem și factori de stimulare a coloniilor de granulocite. Numărul de celule albe din sânge ale pacientului și numărul absolut de neutrofile au fost în limitele normale după patru zile de tratament. Pacientul a fost externat după o 10-spitalizare de o zi, iar hemoleucograma lui a fost normală în timpul urmăririlor ulterioare.

3. Concluzii

Clopidogrelul a fost cea mai probabilă cauză primară a neutropeniei în cazul nostru. Incidența neutropeniei induse de clopidogrel este scăzută și mecanismul exact nu este explicat pe deplin. Oferim sugestii privind gestionarea neutropeniei asociate cu clopidogrel și rezumăm toate cele cinci cazuri de neutropenie indusă de clopidogrel la pacienții cu insuficiență renală.

Faceți clic aici pentru a afla ce este Cistanche și pentru a cumpăra produse Cistanche

Cuvinte cheie

Clopidogrel, neutropenie, CKD, PCI.

fundal

Clopidogrelul este adesea utilizat ca parte a terapiei antiplachetare duale (DAPT) la pacienții cu sindrom coronarian acut sau cei supuși intervenției coronariene percutanate (PCI). Clopidogrelul este un antiplachetar care inhibă legarea adenozindifosfatului (ADP) de receptorul P2Y12 [1]. Clopidogrelul poate provoca potențiale reacții adverse hematologice, iar neutropenia este un efect advers rar, dar grav, cu o incidență observată de 0,10% conform studiului CAPRIE [2]. Aici, raportăm un caz de neutropenie indusă de clopidogrel la un pacient cu boală renală cronică (CKD) care a suferit PCI și rezumăm toate cele cinci cazuri de neutropenie indusă de clopidogrel la pacienții cu insuficiență renală.

Prezentarea cazului

Un bărbat de 80-ani s-a plâns de dureri intermitente în piept timp de trei săptămâni. În această perioadă, el a fost diagnosticat cu infarct miocardic fără supradenivelare ST (NSTEMI). Pacientul avea antecedente de hipertensiune arterială (tratată cu amlodipină și ramipril), diabet zaharat de tip 2 (tratat cu glargină, aspart și vogliboză) și antecedente de doi ani de boală cronică de rinichi (stadiul 4). Din cauza îngrijorării de deteriorare a funcției renale, i s-a făcut terapie medicală înainte de a se transfera la spitalul nostru. El a fost tratat cu aspirină (100 mg pe zi), clopidogrel (75 mg pe zi) și mononitrat de izosorbid (20 mg pe zi) timp de trei săptămâni înainte de internare.

La internare, rezultatele hematologice au arătat hemoglobină normală (12,3 g/dL), număr de leucocite (7,85 × 103 / mm3), număr de neutrofile (5,13 × 103 / mm3) și număr de trombocite (183 × 103 / mm3). Nivelul inițial al creatininei a fost de 3,35 mg/dL, iar rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) a fost de 16,42 ml/min/1,73 m2. Înainte de PCI programată, a fost administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel și 300 mg aspirină. În timpul procedurii, două stenturi au fost plasate în artera descendentă anterioară stângă, iar două stenturi au fost plasate în artera coronară dreaptă. Pacientul a primit o doză de întreținere de clopidogrel 75 mg pe zi și aspirină 100 mg pe zi după procedură. Având în vedere rata sa scăzută de filtrare glomerulară (GFR), i-am administrat intravenos soluție salină normală izotonică cu 24 de ore înainte și, respectiv, după procedură, iar doza de contrast pentru PCI a fost de 150 ml. Datorită debitului urinar scăzut și creatininei crescute (de la 3,35 la 4,81 mg/dL), pacientului i s-a administrat hemofiltrare venovenoasă intermitentă (IVVHF) de șase ori în total (Fig. 1). Hemoglobina lui a scăzut de la 12,3 la 6,5 ​​g/dL, ceea ce s-a datorat cel mai probabil unor cauze renale și pierderi de sânge în timpul IVVHF, și i s-a făcut o transfuzie de celule roșii din sânge de trei unități. Între timp, numărul de celule albe din sânge și de neutrofile au fost în limite normale. În a 10-a zi după procedura PCI, debitul său de urină a crescut la 1590 ml și nivelul creatininei a scăzut la 3,16 mg/dL (Fig. 1), iar hemofiltrarea am oprit până atunci. Apoi a fost externat cu un nivel al creatininei de 3,37 mg/dL și un număr normal de leucocite de 7,5 × 103 / mm3. Listele sale de medicamente de la descărcare au inclus clopidogrel (75 mg pe zi), aspirină (100 mg pe zi), mononitrat de izosorbid (30 mg pe zi), atorvastatina (20 mg pe zi), carvedilol (6,25 mg de două ori pe zi), furosemid (20). mg pe zi) și eritropoietină (10,000 UI de trei ori pe săptămână subcutanat).

În cea de-a 51-a zi de terapie cu clopidogrel, pacientul a mers la clinică pentru urmărire fără alte simptome decât anorexie, iar hemoleucograma completă a demonstrat un număr de leucocite de 2,5× 103/mm3 și un număr de neutrofile. de 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Pacientul a fost instruit să vină la clinică pentru urmărirea atentă a hemogramei complete. În cea de-a 55-a zi de tratament cu clopidogrel, a venit la serviciul de urgență plângându-se de febră și frisoane cu o temperatură de 39,0 grade. Era somnolent, dar excitabil. Semnele vitale au arătat că ritmul cardiac a fost de 110, ritmul respirator de 22, tensiunea arterială a fost de 99/58 mmHg și saturația de O2 a fost de 100%. Hemoleucograma completă a indicat leucopenie (0,84×103/mm3) și neutropenie severă (0,13×103/mm3). Deoarece febra neutropenică este o afecțiune care poate pune viața în pericol, prioritatea noastră a fost evaluarea inițială și gestionarea promptă a neutropeniei febrile. S-au administrat intravenos soluție salină normală și oxigen suplimentar. Două seturi de hemoculturi au fost extrase înainte de administrarea intravenoasă a antibioticelor empirice cu spectru larg (imipenem/cilastatină). Factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) subcutanat a fost administrat din cauza stării critice a acestui pacient. Având în vedere posibilitatea neutropeniei induse de medicamente, clopidogrelul nu a mai fost utilizat și a fost înlocuit cu ticagrelor (90 mg de două ori pe zi). Alte teste de sânge au arătat electroliți normali și teste ale funcției hepatice, un nivel al creatininei de 3,96 mg/dL și proteina C reactivă crescută de 18 ng/dL. Am efectuat mai multe teste de laborator și studii imagistice pentru a identifica potențialii agenți patogeni și sursele de infecție. Două seturi de hemoculturi au ieșit ambele pozitive pentru Pseudomonas aeruginosa, iar testele de sensibilitate antibacteriană au demonstrat că agentul patogen este susceptibil la imipenem. Studiile virale comune au fost negative (CMV, EBV, gripă, HIV, virusul hepatitei). În ceea ce privește sursa de infecție, pacientul nu avea catetere reziduale, nicio deteriorare a pielii, nicio anomalie în timpul examenelor orofaringiene și perirectale și nu s-a plâns de durere abdominală sau diaree. Analiza urinei a fost negativă pentru celule albe din sânge. La auscultații s-au auzit troituri, iar radiografiile toracice și tomografiile toracice au arătat opacități de sticlă șlefuită în lobul inferior drept. Astfel, sursa primară de infecție a fost cel mai probabil cauzată de o infecție pulmonară care s-a dezvoltat ulterior în sepsis.

Supliment Cistanche

Am efectuat un diagnostic diferențial amănunțit al cauzelor potențiale ale neutropeniei. Au fost obținute evaluări suplimentare de laborator, inclusiv nivelurile de vitamina B12 și acid folic, anticorpi autoimuni, frotiuri de sânge periferic și ecografie abdominală (pentru a exclude splenomegalia), și toate nu au prezentat anomalii. Etiologiile comune ale neutropeniei la vârstnici includ infecții, medicamente, deficiențe nutriționale, malignități hematologice și tulburări autoimune [3]. Cauzele nutriționale au fost excluse, deoarece nivelurile de vitamina B12 și acid folic au fost în limitele normale. Tulburările autoimune au fost puțin probabile din cauza anticorpilor autoimuni negativi. În ceea ce privește cauzele hematologice, răspunsul rapid al acestui pacient la tratament și frotiurile normale de sânge periferic au făcut mai puțin probabile afecțiuni hematologice maligne, iar ecografia abdominală a arătat o splină de dimensiuni normale care a exclus hipersplenismul. În ceea ce privește infecțiile, serologiile virale (CMV, EBV, gripă, HIV, virusul hepatitei) au fost negative, dar hemoculturi pozitive au demonstrat că sepsisul Pseudomonas ar putea fi o cauză potențială a neutropeniei. Pe de altă parte, neutropenia indusă de medicamente a fost o altă explicație plauzibilă. Dintre toate medicamentele pe care le-a folosit, clopidogrelul, aspirina și furosemidul ar putea duce la neutropenie. Cu toate acestea, clopidogrelul a fost singurul medicament început să fie utilizat pentru prima dată în ultimele trei luni, ceea ce a făcut ca alte medicamente să fie puțin probabil să fie cauza neutropeniei. Printre aceste două cauze plauzibile, pacientul nu a avut febră sau simptome de infecție atunci când neutropenia a fost detectată pentru prima dată în a 51-a zi de tratament cu clopidogrel. Prin urmare, a fost mai probabil ca neutropenia să apară înainte de sepsis, mai degrabă decât invers. Mai mult, conform unui studiu de cohortă monocentric, 34% dintre pacienții cu agranulocitoză indusă de medicamente s-au prezentat în principal cu septicemie sau șoc septic [4], iar procentul a crescut la 64% la pacienții vârstnici [5], indicând că septicemia nu a fost neobișnuită pentru pacienți. cu neutropenie indusă de medicamente. Aplicând scala de probabilitate Naranjo ADR (reacție adversă la medicament) acestui pacient, am ajuns la un scor de 5, ceea ce a indicat că clopidogrelul este cauza probabilă [6]. Acest lucru a făcut din clopidogrel cel mai probabil principalul vinovat al neutropeniei la acest pacient, iar sepsisul acut cauzat de rezerva inadecvată de măduvă osoasă ar putea exacerba și mai mult progresia neutropeniei.

În timpul spitalizării, am continuat să-i monitorizăm semnele vitale, hemoleucograma completă, markerii inflamatori și biomarkerii cardiaci (Tabelul 1). Modificarea numărului de globule albe și a numărului absolut de neutrofile a fost prezentată în Fig. 2. După patru zile de tratament cu G-CSF și imipenem/cilastatină, el a fost stabil clinic, cu o temperatură normală și numărul de celule albe din sânge, iar numărul absolut de neutrofile a avut recuperat la 3,53× 103 /mm3. Prin urmare, G-CSF și imipenem/cilastatin au fost întrerupte, iar antibioticele au fost trecute la moxifloxacină orală, care a fost utilizată timp de încă patru zile. Starea clinică a pacientului, temperatura, numărul de neutrofile și markerii inflamatori au fost normale de atunci. A fost externat după 10 zile de spitalizare și a fost instruit să-și monitorizeze periodic hemoleucograma completă. A venit pentru urmăriri după ce a folosit ticagrelor timp de 23, respectiv 68 de zile, iar hemoleucograma sa completă a fost în limitele normale. Pacientul nu a raportat efecte adverse asociate cu utilizarea ticagrelor.

discutii si concluzii

Terapia antiplachetă dublă (DAPT) include aspirina plus clopidogrel. Ghidurile Societății Europene de Cardiologie sugerează utilizarea terapiei antiplachetare duale (DAPT) la pacienții diagnosticați cu sindrom coronarian acut sau la pacienții supuși intervenției coronariene percutanate [7]. Clopidogrelul poate provoca potențiale efecte adverse hematologice, iar sângerarea este cea mai frecventă. Alte reacții adverse hematologice includ neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, purpura trombotică trombocitopenică și sindromul hemolitic uremic [8]. Conform studiilor CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2] și CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9], incidența neutropeniei la pacienții tratați cu clopidogrel este scăzută. În studiul CAPRIE, incidența observată a neutropeniei după utilizarea clopidogrel a fost de 0,10%, iar incidența neutropeniei severe (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Mecanismul exact al neutropeniei induse de clopidogrel nu a fost pe deplin explicat. Biopsiile de măduvă osoasă anterioare au demonstrat că clopidogrelul poate provoca neutropenie prin inhibarea creșterii coloniilor mieloide [10]. Alte studii au sugerat două mecanisme posibile, inclusiv toxicitatea cumulativă și reacția idiosincratică [11]. Au existat mai multe studii despre posibilele mecanisme ale neutropeniei induse de ticlopidină. Ticlopidina și clopidogrelul sunt tienopiridine de prima și, respectiv, de generația a doua. Au structuri similare, dar ticlopidina are o rată de apariție a neutropeniei mult mai mare (2,1 la sută) [12]. Tus, ticlopidina și clopidogrelul ar putea împărtăși mecanisme similare care conduc la neutropenie. Ono et al. [13] a sugerat că ticlopidina a prezentat un efect inhibitor asupra unității formatoare de colonii în cultură (CFU-C) direct și dependent de doză. Acest lucru poate fi cauzat de o creștere locală a prostaglandinei E1 produsă de ticlopidină sau rezultatul unui mecanism imunologic [14]. Maseneni et al. [15] a demonstrat că metaboliții tienopiridinei formați de mieloperoxidază au condus la toxicitatea granulocitelor neutrofile. Acești metaboliți au cauzat acumularea de specii reactive de oxigen și apoptoza celulară.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 de ani, comorbidități preexistente (în special insuficiență renală), septicemie și număr absolut de neutrofile<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Recenziile literaturii sugerează utilizarea mai multor alte antiplachetare atunci când a apărut neutropenia asociată cu clopidogrel, inclusiv prasugrel, cilostazol și ticagrelor [19-21]. Prasugrel aparține antiplachetelor tienopiridine și are structuri inelare similare observate în clopidogrel și ticlopidină [19]. În studiul TRITON-TIMI 38, rata de incidență a neutropeniei a fost mai mică de 0,1% în grupul cu prasugrel, în timp ce incidența a fost de 0,2% în grupul cu clopidogrel [22]. Pe de altă parte, ticagrelorul este un antiplachetar nontienopiridinic, iar cilostazolul este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei III. Diferențele lor structurale față de clopidogrel ar putea susține utilizările lor în neutropenia asociată cu clopidogrel. În cazul nostru, am ales ticagrelor deoarece nu au existat raportări de neutropenie cauzată de ticagrelor. Numărul de celule albe din sângele pacientului nostru și numărul absolut de neutrofile au fost în limite normale după trecerea la ticagrelor. Cu toate acestea, nu există un consens cu privire la care medicație este superioară pentru a alege atunci când apare neutropenia indusă de clopidogrel și sunt încă necesare mai multe dovezi.

Cistanche capsule

Ceea ce face ca pacientul nostru să fie special este că avea boală cronică de rinichi (stadiul 4) și suferea de nefropatie indusă de contrast. După ce am analizat toate rapoartele de caz de neutropenie asociată cu clopidogrel de la Pubmed, am găsit un total de patru cazuri de pacienți care aveau boală cronică de rinichi. Următorul tabel (Tabelul 2) rezumă aceste patru cazuri în plus față de pacientul nostru. Timpul mediu de debut al neutropeniei la pacienții cu boală renală cronică a fost de 36 de zile. Clopidogrelul este metabolizat în ficat în metaboliții săi activi și excretat prin rinichi [23]. Chiar dacă tienopiridinele pot provoca neutropenie într-o manieră dependentă de doză, nu se știe încă dacă acest efect advers are vreo asociere cu insuficiența funcției renale. Monitorizarea clinică și hematologică atentă este esențială pentru pacienții tratați cu clopidogrel, în special în primele 1-2 luni la cei cu boală cronică de rinichi [24]. Mai mult, nivelul creatininei serice > 1,36 mg/dL este unul dintre factorii de prognostic slab ai neutropeniei induse de medicamente [17], iar pacienții cu boală renală cronică trebuie monitorizați îndeaproape și tratați prompt.

În concluzie, clopidogrelul a fost cea mai probabilă cauză primară a neutropeniei la acest pacient. Incidența neutropeniei induse de clopidogrel este scăzută și mecanismul exact nu este explicat pe deplin. Nu se știe dacă acest efect advers are o asociere cu funcția renală afectată. Rezumăm toate cele cinci cazuri de neutropenie indusă de clopidogrel la pacienții cu insuficiență renală. Trebuie sugerată monitorizarea clinică și hematologică atentă a pacienților tratați cu clopidogrel.

Efectul Cistanchis asupra hrănirii rinichilor

Rinichiul este un organ vital responsabil pentru menținerea echilibrului fluidelor, filtrarea deșeurilor și reglarea tensiunii arteriale. Sănătatea și hrănirea rinichilor sunt cruciale pentru bunăstarea generală. Cistanchis, cunoscut și sub numele de Cistanche sau Rou Cong Rong, este o plantă folosită în mod obișnuit în medicina tradițională chineză pentru a hrăni rinichii și a promova sănătatea rinichilor. În ultimii ani, a existat un interes din ce în ce mai mare pentru potențialele beneficii ale Cistanchis asupra hrănirii rinichilor.

Cistanchis este bogat în compuși bioactivi, cum ar fi glicozide feniletanoide, polizaharide și alcaloizi, despre care se crede că contribuie la efectele sale terapeutice. Studiile de cercetare au arătat că Cistanchis posedă proprietăți antioxidante, care ajută la protejarea rinichilor împotriva stresului oxidativ și a daunelor cauzate de radicalii liberi nocivi. Stresul oxidativ este un factor major care contribuie la diferite tulburări renale.

În plus, s-a descoperit că Cistanchis prezintă efecte antiinflamatorii. Inflamația cronică a rinichilor poate duce la deteriorarea progresivă și afectarea funcției renale. Prin reducerea inflamației, Cistanchis poate ajuta la prevenirea sau încetinirea progresiei bolilor renale.

Un alt mod în care Cistanchis poate promova hrănirea rinichilor este prin îmbunătățirea circulației sângelui și creșterea aportului de nutrienți către rinichi. Fluxul sanguin sănătos este esențial pentru funcționarea eficientă a rinichilor și pentru livrarea nutrienților vitali.

Mai mult, s-a raportat că Cistanchis sporește activitatea anumitor enzime și proteine ​​implicate în regenerarea și repararea rinichilor, sprijinind astfel regenerarea țesutului renal și ajutând la recuperarea după leziuni renale.

În timp ce cercetările existente sugerează beneficii promițătoare ale Cistanchis asupra hrănirii rinichilor, este important de reținut că sunt necesare studii suplimentare, inclusiv studii clinice, pentru a valida aceste constatări și a determina doza optimă și efectele pe termen lung. În plus, persoanele cu afecțiuni renale sau cele care iau medicamente ar trebui să-și consulte furnizorii de asistență medicală înainte de a încorpora Cistanchis în regimul lor de tratament.

În concluzie, Cistanchis a demonstrat potențialul de a promova hrănirea rinichilor prin proprietățile sale antioxidante, antiinflamatorii și regenerative. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin mecanismele sale de acțiune și pentru a stabili eficacitatea și profilul de siguranță.

Referințe

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. Efectele antiplachetare ale ticlopidinei și clopidogrelului. Ann Intern Med. 1998;129(5):394–405.

2. Comitetul Director CAPRIE. Un studiu randomizat, orb, de clopidogrel versus aspirină la pacienții cu risc de evenimente ischemice (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329–39.

3. Boxer LA. Cum să abordăm neutropenia. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012;2012:174–82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM și colab. Managementul modern al agranulocitozei induse de medicamente non-chimioterapice: un studiu de cohortă monocentric de 90 de cazuri și o revizuire a literaturii. Eur J Intern Med. 2002;13(5):324–8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Agranulocitoza indusă de droguri idiosincratice care pune în pericol viața la pacienții vârstnici. Îmbătrânirea drogurilor. 2004;21(7):427–35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. O metodă pentru estimarea probabilității reacțiilor adverse la medicamente. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P și colab. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Toracic Surgery (EACTS) Dezvoltat cu contribuția specială a European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions ( EAPCI). Eur Heart J. 2014;35(37):2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Efecte secundare fără sângerare ale clopidogrelului: studiile clinice mari multicentre au subestimat incidența acestora? Int J Cardiol. 2007;117(3):415–7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Efectele clopidogrelului în plus față de aspirina la pacienții cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare a segmentului ST. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Neutropenia asociată cu clopidogrel: raport de caz și revizuire a literaturii. Am J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Pancitopenie febrilă asociată cu clopidogrel. Arch Intern Med. 2001;161(1):125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidină și clopidogrel. Circulaţie. 1999;100(15):1667–72.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocitoza cauzată de ticlopidină și mecanismul acesteia. Am J Hematol. 1991;37(4):239–42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Anemia aplastică indusă de ticlopidină și recuperare rapidă cu G-CSF: raport de caz și revizuire a literaturii. Am J Hematol. 2000;63(2):90–3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toxicitatea tienopiridinelor asupra granulocitelor și limfocitelor neutrofile umane. Toxicologie. 2013;308:11–9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Drug-induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes. Br J Haematol. 1991;79(3):366–71.

17. Andrès E, Maloisel F. Agranulocitoză indusă de medicamente idiosincratice sau neutropenie acută. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Factori prognostici ai recuperării hematologice în agranulocitoza indusă de medicamente non-chimioterapice care pune în pericol viața. Un studiu pe 91 de pacienți dintr-un singur centru. Presse Med. 2004;33(17):1164–8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Ticagrelor ca alternativă în neutropenia asociată cu clopidogrel. Trombocitele. 2015;26(1):80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel ca alternativă pentru neutropenia asociată cu clopidogrel. Can J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. Clopidogrel-induced neutropenia after coronary stenting: is cilostazol a good alternative? Int J Vasc Med. 2011;2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al. Prasugrel versus clopidogrel la pacienții cu sindroame coronariene acute. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Efecte adverse hematologice ale clopidogrelului. Am J Ther. 2007;14(1):106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Neutropenie asociată cu utilizarea clopidogrelului la un pacient cu insuficiență renală cronică care a suferit intervenție coronariană și periferică percutanată. Int J Cardiol. 2006;112(3):383–5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Insuficiență fatală a măduvei osoase toxice asociată cu clopidogrel. Eur J Haematol. 2003;71(6):473–4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Neutropenie datorată clopidogrelului la un pacient cu boală renală în stadiu terminal. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1538–9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 și Ming Lan 2

1 Școala de Medicină, Centrul de Științe a Sănătății al Universității Peking, Beijing, China.

2 Departamentul de Cardiologie, Spitalul din Beijing, Centrul Național de Gerontologie, Beijing, China.

3 Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul Național al Cancerului/Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Cancer/Spitalul de Cancer, Academia Chineză de Științe Medicale și Colegiul Medical al Uniunii Peking, Beijing, China.