Rolul emergent al neutrofilelor în patogenia trombozei în COVID-19-19

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.

1. Introducere

Noul coronavirus 2019 (COVID-19) a fost raportat pentru prima dată în Wuhan, China, în decembrie 2019[1]. La 11 martie 2020, Organizația Mondială a Sănătății a caracterizat urgența de sănătate globală cauzată de COVID-19 drept o pandemie. Începând cu 28 martie 2021, 126.359.540 de cazuri de COVID-19 au fost confirmate și 2.769.473 de decese au fost raportate la nivel global [2]. Etiologia bolii este sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS CoV-2), un ARN învelit, cu sens pozitiv, aparținând -coronavirusurilor [3].

S-a raportat anterior că niveluri crescute de sângeneutrofilesunt un indicator precoce al infecției severe cu SARS-CoV-2 [4]. Mai mult, creșterea diferiților parametri de coagulare, cum ar fi dimerii D, timpul de protrombină (PT), fibrinogenul și produsele de degradare a fibrinogenului (FDP), a fost observată la pacienții cu COVID-19[{5-10] . Mecanismul de coagulare include proteine ​​specifice care acționează ca anticoagulante naturali, evitând astfel formarea de cheaguri. Aceste proteine ​​sunt antitrombina (AT), proteina C (PC) și proteina S (PS). Rezultatele studiilor anterioare par însă a fi controversate. Zhang şi colab. au raportat că activitățile proteinei C, proteinei S și antitrombinei au fost toate sub limitele normale [11]. Mai mult, Gazzaruso et al. au raportat că pacienții cu COVID-19 au niveluri scăzute de AT. Autorii au mai sugerat că AT este puternic asociată cu mortalitatea în COVID-19 [12]. Antitrombina (AT) joacă un rol semnificativ în coagulopatia indusă de COVID-19-, unde nivelurile scăzute de AT ar putea explica ineficiența anticoagulantelor la pacienții cu COVID-19 [13]. Cercetarea de mai sus evidențiază rolurile sinergice ale sistemelor imunitare și de coagulare în dezvoltarea manifestărilor trombotice în COVID-19.

Mecanismul NETozei, rolul său în patogeneza imuno-trombozei și a coagulopatiei legate de COVID-19-și intervențiile terapeutice care vizeazăneutrofilesunt discutate în această recenzie.

herba epimedium sagittatumșicistanchepentru imunitate

2. Neutrofile

Neutrofilesunt „Cenuşăreasa” imunităţii înnăscute – cu excepţia rolului lor critic în apărarea gazdei împotriva agenţilor patogeni – şi joacă un rol vital în tromboză.Neutrofilesunt generate în măduva osoasă și circulă în sânge ca globule albe dominante. Migrarea neutrofilelor este critică pentru apărarea gazdei și eliminarea patogenului în timpul infecției [14]. Interacțiunile dintre receptorii de adeziune a neutrofilelor și moleculele de adeziune din familia integrinei beta2 (CD11/CD18) pe celulele endoteliale sunt necesare pentru activarea neutrofilelor și migrarea către locul infecției [15].

neutrofileArsenalul antimicrobian este impresionant și include diferite mecanisme efectoare precum fagocitoza și degranularea. În 2004, Brinkmann et al. a descris o nouă paradigmă antimicrobiană suplimentară a acțiunii neutrofilelor cunoscută sub numele de capcane extracelulare pentru neutrofile (NET)[16]. NET-urile sunt compuse din cromatină și decorate cu mai multe proteine ​​care au proprietăți antimicrobiene, cum ar fi histonele, elastaza și mieloperoxidaza [17]. În prezent, este larg acceptat că există trei mecanisme antibacteriene de acțiune a neutrofilelor: fagocitoza, degranularea și formarea NET. NET-urile își exercită efectele antimicrobiene prin imobilizarea patogenului prin captare. Mai mult, componentele NET ale peptidelor antimicrobiene, histonelor și ADN-ului produc efecte antimicrobiene directe [18-20]. În ultimul deceniu, oamenii de știință au descoperit rolul vital alneutrofileși capcane extracelulare pentru neutrofile (NET) în trombo-inflamație [21-24].

3. Inducție și mecanisme moleculare ale formării NET

Până în prezent, un spectru larg de stimuli au fost recunoscuți ca inductori ai formării NET (Tabelul 1). Expunere directă la agenți patogeni microbieni, atât bacterii Gram-pozitive (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10], cât și bacterii Gram-negative (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseuginosamonas), expunerea la hife sau drojdii (Candida albicans) și expunerea la paraziți protozoare (Leishmania amazonensis sau Trypanosoma cruzi) sunt capabile să induce generarea NET [25-27]. În plus, medicamente precum statinele și antibioticele se pot activaneutrofilepentru a crea rețele [19,28]. Jhunjhunwala S și colab. a mai arătat că materialele sterile pentru implanturi pot induce formarea NET [29].

După cum a arătat pentru prima dată de Zychlinsky și colab., formarea NET depinde de speciile reactive de oxigen (ROS) produse de NADPH oxidaza [17]. Acest proces a fost confirmat într-un studiu pe pacienți care suferă de boală granulomatoasă cronică (BCG)[30]. Fuchs et al. a determinat că mutațiile în nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat (NADPH) oxidază suspendă generarea NET. În mod interesant, rezultatele acestui studiu au demonstrat că adăugarea de ROS exogene la CGDneutrofilepromovează formarea NET [30]. În mod similar, Bianchi și colab. a arătat că terapia genică la un pacient cu CGD a restabilit formarea NET prinneutrofile, evidențiind rolul NADPH oxidazei funcționale în formarea NET [31].

Papayannopoulos și colab. au demonstrat în continuare funcțiile noi ale proteinelor granulare, cum ar fi elastaza neutrofilă (NE) în reglarea densității cromatinei [32] Autorii au demonstrat că NE activat scapă din granulele azurofile și se translocă în nucleu unde promovează decondensarea cromatinei prin degradarea histonelor specifice. . În consecință, mieloperoxidaza face sinergie cu NE pentru a determina decondensarea cromatinei, ceea ce contribuie la formarea NET. Decondensarea cromatinei, o etapă esențială a formării NET, este asociată cu hiper-citrulinarea histonei H3 prin conversia histonei argininei în citrulină de către peptidil arginina deiminaza 4 (PAD4), o enzimă care este deosebit de bogată în maturi.neutrofile[33]. Hiperctrulinarea pare să joace un rol esențial în formarea NET. Un studiu a arătat că șoarecii cu deficit de PAD 4 nu au fost capabili să formeze NET și au prezentat o captare și ucidere a bacteriilor dependente de NET reduse [34].

Tabel 1. Inductori NET.tnterleukin8（IL-8）, factor de necroză tumorală- (TNFx), interferon- (IFN- y), interferon- (IFN-), factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) ), lipopolizaharide (LPS) și componenta complement 5a (C5a).

Un alt mecanism implicat în eliberarea NET este autofagia. Mai multe studii au arătat că autofagia modifică funcțiile neutrofilelor [3536]. Autofagia este un mecanism homeostatic implicat în moartea celulară programată. Mașinile autofagice sunt induse de PI3K hVPS34. S-a demonstrat că inhibarea PI3K cu 3-metiladenină ({3-MA), wortmannin și LY294002 inhibă autofagia. În plus, autofagia este reglată negativ de către ținta de mamifer protein kinazei a rapamicinei (mTOR) [37].

Recent, Mazzoleni et al. au raportat că leucocidina Panton-Valentine (PVL) declanșează un proces alternativ de NEToză [38]. Acest studiu a arătat că NET-urile induse de PVL diferă de NEToza dependentă de NADPH oxidază și vizează mitocondriile.

echinacozidîncistanchepentruimunitate

4. Neutrofile, NET și leziuni endoteliale

Celulele endoteliale (CE) sunt un jucător cheie în menținerea hemostazei normale. Integritatea peretelui vasului, în tandem cu expresia diverșilor inhibitori, cum ar fi inhibitorul căii factorului de țesut (TFPI), trombomodulină, receptorul proteinei C și proteoglicanii asemănători heparinei, manifestă acțiune anticoagulante [39]. De asemenea, leziunile celulelor endoteliale au fost detectate la pacienții cu COVID-19 ca o caracteristică comună a bolii [40]. Publicațiile recente sugerează că COVID-19 afectează alte organe dincolo de plămâni, cum ar fi inima și rinichii. Lindner şi colab. a arătat că SARS-CoV-2 este prezent în țesutul miocardic în timpul unei autopsii[41]. Unul dintre posibilele mecanisme de afectare multiorganică a fost stabilit a fi endoteliul. Endoteliul asociat COVID-19-induce disfuncția endotelială vasculară sistemică, care a fost observată în complicațiile bolii [42]. She et al. a emis ipoteza că celulele endoteliale ar putea fi activate de anticorpi, NET-uri și diferite proteine ​​circulante, cu excepția unui efect viral direct 43]. Ackermann şi colab. a efectuat autopsii pe șapte pacienți care au murit din cauza insuficienței respiratorii asociate cu COVID-19-sau gripei. Raportul a arătat că incidența formării de trombi în microvasculatura pulmonară a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât cea legată de gripă (p.<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al. au investigat rolul axei NET/trombocite/trombină în EC și au demonstrat că inhibarea complementului are un efect terapeutic în infecția cu SARS-CoV-2, care se reflectă printr-o scădere a proteinei C-reactive și a IL. -6, îmbunătățiri marcate ale funcției pulmonare și rezoluția sindromului de detresă respiratorie acută asociată SARS-CoV-2- (ARDS) [47].

test pentru flavonoide

5. Neutrofile, NET și tromboinflamație

În afară de proprietățile antimicrobiene robuste, prin NET-uri,neutrofileinduce de asemenea un răspuns procoagulant viguros. Activarea sistemului de coagulare este un mecanism fundamental de apărare al gazdei care previne diseminarea agenților infecțioși prin depunerea de fibrină și formarea de trombi. Deși studiile anterioare au raportat căneutrofiledobândesc dar nu produc TF, ceea ce ar atenua semnificațianeutrofileîn tromboză, astăzi este general acceptat faptul că TF derivat din neutrofile este implicat în tromboză [48]. În plus, eliberarea NET a apărut ca un contributor major la inflamația trombofilă legată de neutrofile, oferind schela pentru captarea trombocitelor și activarea ulterioară. Rolul principal al NET în tromboinflamația legată de neutrofile a fost dovedit folosind atât modele in vitro, cât și ex vivo, inclusiv în sepsis, tromboză venoasă profundă (TVP) și afecțiuni maligne (Tabelul 2)[49,50]. Prezența NET a fost identificată recent în trombi într-un model murin de tromboză venoasă profundă [49]. Brill și colab. au raportat că cromatina extracelulară a NET, care probabil provine dinneutrofile, este o componentă structurală a unui tromb venos și că atât schela ADN, cât și histonele par să contribuie la patogeneza TVP la șoareci. NET-urile pot oferi noi obiective pentru dezvoltarea de medicamente TVP. Mai mult, Kambas et al. a demonstrat că expresia TF bioactiv în NET poate induce o cascadă de coagulare [51]. Acești autori pun în lumină implicarea mașinilor autofagice în exprimarea TF în NET și activarea ulterioară a formării trombilor.

În special, la pacienții cu SARS Cov-2, Leppkes și colab. a arătat că boala severă induce formarea de NET în interiorul microvaselor. Formarea intravasculară a NET-urilor cu agregare trombocitară duce la afectarea organelor din cauza ocluziei rapide a vaselor [52]. Mai mult, Nicolai et al. a observat că trombii microvasculari inflamatori care conțin NET și trombocite pot fi găsiți în rinichi, plămâni și inimă înCOVID-19pacienţi [53].

Cooperarea trombocite-neutrofile este un mecanism demn de remarcat al imunității înnăscute care contribuie la patogeneza trombozei. După amorsarea dependentă de factorul von Willebrand, trombocitele pot afectaneutrofileatât prin interacțiuni directe, cât și prin eliberarea de mediatori solubili [54-56. Trombocitele secretă o varietate de molecule diferite. Polifosfatul anorganic (PolyP) este o componentă critică a granulelor dense de trombocite care participă la coagulare și inflamație. Rolul critic al PolyP eliberat de trombocite a fost demonstrat în lucrările lui Morrissey și colab. [57].

În plus, formarea NET poate fi indusă și prin manipulare terapeutică. Terapia de oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO) a fost utilizată pentru a îmbunătăți oxigenarea pacienților care suferă deCOVID-19. În cele din urmă, ratele mortalității au scăzut în rândul pacienților care au suferit ECMO. Cu toate acestea, complicațiile trombotice au rămas frecvente. Ca suprafețe străine, biomaterialele sistemelor ECMO pot induce formarea NET într-o manieră independentă de trombocite [58]. Pentru a testa acest fenomen, Winnersbach et al. a studiat efectul ECMO asupra funcțiilor trombocitelor și complicațiilor trombotice. În acest studiu, sânge uman sărac în trombocite (PLT-) și naiv (PLT plus) heparinizat a fost circulat timp de 6 ore în două circuite de testare in vitro identice utilizate pentru dispozitivele ECMO. Autorii au raportat că epuizarea PLT-urilor în sistemul ECMO a fost asociată cu activarea PLT limitată, dar nu suficientă pentru a inhiba formarea cheagurilor [59].

Tabelul 2. Studii ale NET în trombo-inflamație.Mieloperoxidază, MPO; Elastaza neutrofilă, NE; Grup de mobilitate ridicată Box1, HMGB-1; Acid dezoxiribonucleic, ADN; infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST, STEM; interleukina-1b, IL-1b; Interleukin-17, IL-17; Western blot, WB; Colorare imunohistochimică, IHC; lupus eritematos sistemic, LES; Reglementat în dezvoltarea și răspunsurile la deteriorarea ADN-ului 1, REDD-1; și tromboză venoasă profundă, TVP.

6. Neutrofile, NET și leziuni pulmonare în COVID-19

Plămânul este primul organ pe care SARS-CoV-2 îl atacă. După ce ajunge la alveole, SARS-CoV-2 declanșează răspunsuri imune înnăscute prin activarea macrofagelor alveolare. Apoi, particulele virale activează o cascadă de complement prin calea lectinei. Peptidele complementare C3a și C5a, produse ca parte a activării sistemului complementului, stimulează migrareaneutrofilela locul infecției. Complexul de atac al membranei complementului (MAC) exercită apoi leziuni celulare, producând astfel modele moleculare asociate leziunilor (DAMP). În plus, proteina SARS-CoV-2 S stimulează celulele epiteliale pulmonare să elibereze proteine ​​specifice, cum ar fi proteina 2 (Emp2) a membranei epiteliale. Emp2 al celulelor epiteliale alveolare de tip 1 reglează migrația neutrofilelor. Ca parte a primei linii a răspunsului imun înnăscut, activatneutrofileîndeplinesc roluri de protecție în diferite infecții prin fagocitoză, degranulare și formare de NET. În plus, activatneutrofile, împreună cu macrofagele, sunt responsabile pentru secretarea citokinelor proinflamatorii precum IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- și altele [{ {5}}]. Studiile privind histopatologia pulmonară în infecția cu COVID-19 și insuficiența respiratorie severă au demonstrat prezența unor leziuni alveolare distincte și a formării de trombi în vasele pulmonare periferice. În mod interesant, vizualizarea inflamației bogate în neutrofile și a capcanelor extracelulare de neutrofile la locul infecției a confirmat rolulneutrofileîn răspunsurile imune legate de COVID-19-[67,68]. Veras și colab. au constatat că SARS-CoV-2 poate induce formarea NET prinneutrofile, care depinde de enzima de conversie a angiotensinei 2 sau de hipercitrulinare [69]. Zuo și colab. au confirmat acest rezultat într-un studiu ex vivo. În studierea serurilor de la pacienți cu COVID-19, autorii au detectat markeri NET mai mari (ADN fără celule, complexe de ADN mieloperoxidază (MPO) și/sau histonă citrulinată H3)[4]. În mod similar, Ng și colab. au investigat markerii NET la pacienții cu COVID-19 în comparație cu indivizii sănătoși și s-a dovedit că toți markerii sunt crescuți. Autorii au concluzionat că NET joacă un rol esențial în progresia bolii și complicațiile trombotice [70]. Aceste rezultate au fost observate recent și de Wang și colab. într-o analiză transcriptomică a țesuturilor întregi a țesutului pulmonar și a lichidului de lavaj bronhoalveolar (BALF). În acest studiu, cele mai semnificative gene marker reglate în sus, atât în ​​țesutul pulmonar, cât și în BALF, au fost găsite înneutrofile(84 de gene). Dintre aceste 84 de gene, 16 gene au fost gene asociate NET. Printre genele asociate NE1-, au fost observați promotori de gene ai activării proteinei arginine deiminazei de tip 4 (PAD4) și gene legate de ROS [71].

Descoperirile patologice din autopsiile pacienților cu COVID-19 au evidențiat rolul cheie alneutrofileîn hiperinflamație [72-74]. În general, infiltrarea neutrofilelor prin dopurile neutrofile a fost detectată la pacienții cu COVID-19 prin colorarea neutrofilelor elastaze (NE), mieloperoxidază (MPO) și histonă citrulinată H3(citH3). În special, aceste constatări au prezentat NET și trombocite [74]. Pe de altă parte, Sinha et al. au analizat 39 de pacienți care suferă de ARDS din cauza COVID-19 și au raportat că ARDS nu a fost asociat cu o inflamație sistemică mai mare |75]. Mai mult, SDRA din această cohortă a fost asociată cu o prevalență mai scăzută a fenotipului hiperinflamator în comparație cu pacienții potriviți recrutați în studiul HARP-2 (Multicentric, studiu randomizat controlat al simvastatinului) [75].

În special, Calfee și colab. au raportat că leziunea pulmonară directă a fost corelată cu leziunea epitelială pulmonară severă, în timp ce un model opus de leziune predominant endotelială a fost observat în leziunea pulmonară indirectă [76]. Pe baza acestor constatări, autorii au sugerat diferite subtipuri de SDRA din cauza COVID-19.

7. Neutrofile, NET și leziuni renale în tromboinflamația COVID-19

Deși sistemul respirator este prima țintă a SARS-CoV-2, leziunea renală acută (AKI) a fost descrisă și la pacienții care suferă de COVID-19 [77]. Rinichii par a fi al doilea cel mai mare organ implicat în inflamația trombogenă legată de COVID-19-. Furtuna de citokine, leziunile endoteliale și eliberarea capcanelor extracelulare de neutrofile sunt câteva dintre mecanismele fiziopatologice care duc la tromboză capilară renală în timpul infecțiilor cu COVID-19 [78]. Semnele clinice ale afectării rinichilor includ creșterea creatininei serice cu sau fără proteinurie nou-apariție. Cheng şi colab. au raportat că boala renală este asociată cu un indice de mortalitate ridicat la pacienții cu COVID-19[79]. O analiză histopatologică renală a pacienților cu COVID-19a confirmat prezența leziunilor legate de virus, cum ar fi vasculita, inflamația și trombocitele cu agregate eritrocitare care obstrucționează lumenul capilarelor. În plus, o examinare la microscop electronic a arătat particule asemănătoare coronavirusului în epiteliul tubular și podocite. Analiza de imunocolorare a arătat că receptorii ACE2 au fost suprareglați la pacienții cu COVID-19 și colocalizați cu nucleoproteina SARS-CoV-2. Factori precum hipoxia sistemică, coagularea anormală și posibila rabdomioliză relevantă pentru medicamente sau hiperventilație contribuie la afectarea acută a rinichilor [80]. În plus, activarea sistemului de complement ar putea fi implicată în leziuni renale în COVID-19. Folosind imunohistochimia pentru factorii complementului Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d și C5b{-9, Pfister și colab. au investigat implicarea sistemului complementului în afectarea renală în șase biopsii de rinichi de la autopsie materiale ale pacienților cu COVID-19 [81]. Ambele produse de clivaj C3 (C3b și C3d) au fost detectate în arterele renale și capilarele glomerulare ale biopsiilor COVID-19. Complexul de atac membranar C5b-9(MAC) a fost depus predominant în capilarele peritubulare, arteriolele renale și membrana bazală tubulară.

8. Neutrofile, NET și boala Kawasaki

Boala Kawasaki (KD) este o vasculită sistemică febrilă acută în arterele mici și mijlocii, care duce la leziuni ale arterelor coronare (CAL) la copiii mici, în special în Japonia [82,83]. Deoarece boala Kawasaki prezintă modele sezoniere și regionale, s-a sugerat că alte infecții pot declanșa KD. Într-adevăr, coronavirusul HCoV-229E a fost identificat ca factor etiologic în dezvoltarea KD[84]. Deoarece diagnosticul KD se bazează doar pe criterii clinice, markerii biochimici utilizați în mod obișnuit, cum ar fi CRP, nu pot distinge KD de bolile infecțioase. În acest context, o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice ale KD ar putea ajuta la descoperirea de noi biomarkeri pentru detectarea precoce a KD.

Studiile histopatologice ale leziunilor de vasculită KD au demonstrat că celulele predominante sunt monocitele/macrofagele CD163 și celulele T CD3 [85]. Alte celule inflamatorii, cum ar fineutrofile, iar producția de citokine proinflamatoare determinată de neutrofile contribuie, de asemenea, la deteriorarea CE. Armaroli et al. a raportat că afectarea CE cu niveluri serice crescute de S100A12 la pacienții cu KD a fost strict dependentă de semnalizarea interleukinei-1 (IL{-1) (p.<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">neutrofilein vitro [87]. Acest studiu a demonstrat că formarea NET este principalul mecanism fiziopatologic în infecția cu SARS-CoV-2 și sindromul asemănător Kawasaki 87]. Acest rezultat este în acord cu un studiu al lui Pouletty et al. care a indicat ca sindromul asemănător Kawasaki să fie asociat cu infecția SARS-CoV-2 la copii [88]. Mai mult, Jing et al. a analizat rolul capcanelor extracelulare (NET) pentru neutrofile în patogeneza KD [89]. Autorii au descoperit căneutrofilea pacienților cu KD au indus formarea NET și că acele NET au crescut semnificativ producția de citokine proinflamatorii și activarea NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). În plus, modelele in vitro în cultura de celule endoteliale au arătat o expresie crescută a factorului de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A) și a factorului inductibil de hipoxie-1a (HIF{-1x). Aceste rezultate demonstrează că NET-urile sunt jucători cheie în patogeneza KD și a sindromului Kawasaki-like.

9. Neutrofile, NET și intervenții terapeutice în COVID-19

Este bine documentat căneutrofilesunt factori cheie în furtuna de citokine și complicațiile trombotice experimentate deCOVID-19pacienţii şi că ţintirea terapeutică aneutrofilear putea ameliora sindromul hiperinflamator în COVID-19. Prin urmare, mai multe studii au propus că NET-urile ar putea fi o țintă terapeutică înCOVID-19pacienți (Tabelul 3) [90-93].

Tabelul 3. Direcția terapeutică a capcanelor extracelulare pentru neutrofile. Peptidilarginină deiminaze-4, PAD-4; Elastaza neutrofilă, NE; Grupa cu mobilitate ridicată Box1, HMGB-1;Acid dezoxiribonucleic, ADN;Interleukina-1b,IL{-1b și interleukina-17,IL{{8 }}.

9.1.Direcționarea interleukinei

Citokinele implicate în patogeneza inflamației pulmonare în COVID-19 includ IL-1, IL-6, IL-8 și TNF-[94]. În fazele incipiente ale pandemiei, a fost raportată administrarea off-label a unui medicament anti-interleukină aprobat de FDA. Cu toate acestea, rezultatele studiilor conexe sunt contradictorii.

Mai multe studii asupra pacienților cu COVID-19 au raportat efecte pozitive ale antagoniștilor-1 interleukinei [95,96]. Cu toate acestea, țintirea receptorilor IL-1 de către anakinra (un antagonist al receptorilor IL{-1 (Ra)) în COVID{-19 rămâne incertă. Până în prezent, există trei agenți anti-IL-1 aprobați de FDA: Anakinra este un inhibitor al receptorului IL-1, în timp ce canakinumab și rilonacept sunt inhibitori IL-1. Anakinra a fost raportată în tratamentul COVID-19. Sa constatat că administrarea de anakinra la pacienții cu COVID-19 este sigură și ar putea fi asociată atât cu o reducere a mortalității, cât și cu nevoia de ventilație mecanică [96]. Pe de altă parte, studiul CORIMUNO-ANA-1 a raportat că Anakinra nu a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu pneumonie COVID-19 uşoară până la moderată [97]. În mod similar, un studiu comparativ retrospectiv unic a fost efectuat de de la Calle și colab., care au raportat că tratamentul cu anakinra nu a fost capabil să îmbunătățească prognosticul pacienților cu COVID sever refractar la tocilizumab-19 [98].

Mai multe studii clinice în desfășurare folosesc anti-IL-6 în protocoalele terapeutice pentru COVID-19. Guaraldi și colab. au efectuat un studiu pe pacienți adulți pentru a evalua rolul anti-IL-6 în reducerea riscului de deces la pacienții cu COVID-19 sever. Acest studiu de cohortă observațional a inclus 544 de pacienți cu COVID-19 severă; 365 dintre acești pacienți au primit protocoale standard, în timp ce restul de 179 de pacienți au fost tratați cu tocilizumab (un anticorp monoclonal care se leagă de receptorul IL-6). Rezultatele acestui studiu au arătat că tratamentul cu tocilizumab a redus riscul de ventilație mecanică invazivă sau de deces la pacienții cu pneumonie severă COVID-19 [99. Aceleași rezultate au fost raportate de Huang și colab. care arată că tratamentul cu tocilizumab este asociat cu o reducere a decesului în comparație cu netratamentul la pacienții cu COVID-19 sever [100]. Spre deosebire de studiile raportate anterior, Stone et al. a raportat recent că tocilizumab nu a fost eficient în prevenirea intubării sau a decesului la pacienții moderat bolnavi internați cu COVID-19 [101].

Interleukina-17 a fost anterior legată de o stare hiperinflamatorie la pacienții cu COVID-19. Rolul anti-IL-17 a fost raportat la un pacient cu spondilită anchilozantă tratat cu secukinumab (un anticorp monoclonal care se leagă de proteina IL-17). Conform acestui studiu, inhibitorii IL-17 au fost prezentați ca ținte promițătoare pentru prevenirea inflamației aberante și a detresei respiratorii acute în COVID-19. Rezultate pozitive ale anti-IL-17 au fost, de asemenea, raportate de Mareev et al. [102]. Mugeddu și colab. a mai raportat că doi pacienți COVID-19-pozitivi care sufereau și de psoriazis și-au revenit rapid după infecții ca urmare a unui tratament de lungă durată cu secukinumab [103].

În general, o varietate de studii terminate și în curs de desfășurare s-au concentrat pe receptorii IL. În ciuda rezultatelor promițătoare din unele dintre aceste studii, alte cercetări au oferit concluzii opuse, ducând la o dezbatere în jurul valorii adevărate a acestor intervenții. Studii mai bine concepute și multicentrice ar putea elucida adevărata valoare a acestor medicamente.

9.2. Inhibitori de elastază neutrofilă

Elastaza neutrofilă (NE), o serin protează, este una dintre enzimele proteolitice care contribuie foarte mult la funcțiile deneutrofile. NE participă la activarea neutrofilelor și la formarea NET. Mai exact, NE facilitează invazia SARS-CoV-2 în celulele gazdă și poate, de asemenea, deteriora direct țesuturile pulmonare. Rolul NE la pacienții cu SDRA, inclusiv COVID-19 și sepsis a fost raportat în diferite studii [104-107I. Mai mult, într-un model experimental de șoareci, Ogura și colab. au raportat că deficitul de NE îmbunătățește leziunea miocardică în post-infarct miocardic [108]. Pe baza rapoartelor anterioare, inhibarea NE ar putea avea efecte pozitive asupra COVID-19 [109]. Pe de altă parte, rezultatele unui studiu STRIVE pe un total de 492 de pacienți eterogene ventilați mecanic cu leziuni pulmonare acute au arătat că administrarea intravenoasă a inhibitorului de NE sivelestat nu are niciun efect asupra 28-zilei mortalității de toate cauzele sau ventilatorului. -zile libere [110].

9.3. Inhibitori de DNază

Studiile experimentale au arătat că aplicarea DNaseI într-o schemă terapeutică pentru leziuni pulmonare acute din cauza pneumoniei bacteriene severe a îmbunătățit ratele de supraviețuire ale șoarecilor printr-o reducere a formării NET [111,112]. Mai mult, tratamentul cu DNază a crescut

supraviețuirea la pacienții cu fibroză chistică (CF). CF este caracterizată prin prezentarea abundentului de ADN extracelular (eDNA) în căile respiratorii [113]. Recent, Weber și colab. au raportat date despre administrarea Dornase alfa, ADNază umană recombinantă-1, pentru tratamentul a cinci pacienți ventilați mecanic cu COVID-19. Rezultatele au sugerat că Dornase alfa a fost bine tolerat de către pacienți [114]. Pe baza acestui studiu de caz, există acum mai multe studii clinice COVID-19 care utilizează Dornase alfa. Decelles și colab. a publicat un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat privind eficacitatea și siguranța administrării de Dornase alfa intra-traheală în aerosol la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută indus de SARS-CoV-2-(ARDS) [115].

9.4.Colchicina

Colchicina este un extract alcaloid din crocus de toamnă care a fost folosit pentru a trata mai multe boli inflamatorii, cum ar fi guta și febra mediteraneană familială (FMF), de mulți ani [116,117. Colchicina este unul dintre cele mai vechi remedii din plante folosite pentru durerile articulare. Până în prezent, studiile de bază și clinice sugerează că colchicina oferă beneficii cardiovasculare [118]. Potențialul atero-protector al colchicinei se bazează pe efectele sale asupra polimerizării complexului tubulină-colchicină, precum și pe capacitatea sa de a suprima eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1 și IL{-18) ​​prin interacțiunea cu complexul de proteine ​​​​inflamazomice de proteină 3 receptor Nod-like [118,119]. Mai mult, colchicina inhibă formarea NET la pacienții cu sindrom coronarian acut (SCA)[120]. Pe baza efectelor sale, colchicina a fost propusă pentru profilaxia tromboembolismului venos la pacienții cu COVID-19 [121,122]. Recent, efectele colchicinei asupra biomarkerilor cardiaci și inflamatori au fost raportate în studiul clinic randomizat GRECCO-19. Rezultatele au arătat că participanții care au primit colchicină au îmbunătățit semnificativ statistic timpul până la deteriorarea clinică[123]. Scarsi et al. a susținut în continuare utilizarea colchicinei pentru tratamentul COVID-19 [124]. În plus, într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Lope și colab. a raportat că colchicina a redus durata atât a terapiei suplimentare cu oxigen, cât și a spitalizării [125]. Acest studiu a confirmat rezultatele cercetărilor anterioare. Prin urmare, reutilizarea colchicinei sau a altor medicamente poate fi de ajutor în lupta împotrivaCOVID-19. Cu toate acestea, cercetările suplimentare trebuie evaluate și testate în studiile clinice viitoare.

9.5. Corticosteroizi

În trecut, corticosteroizii, ca regulatori în jos ai inflamației sistemice, erau administrați pacienților în stare critică cu rezultate contradictorii [126,127]. Recent, pe baza datelor din studiul RECOVERY (un studiu mare, multicentric, randomizat, deschis, realizat în Regatul Unit), corticosteroizii au fost recomandați pentru pacienții cu COVID-19. În acest studiu, un total de 2104 pacienți au început tratamentul cu dexametazonă, iar 4321 au continuat terapia obișnuită. Acest studiu a arătat că mortalitatea la 28 de zile este mai mică în rândul pacienților care au fost randomizați pentru a primi dexametazonă[128]. Mai mult, studiul clinic randomizat CoDEX a arătat că dexametazona ar putea atenua leziunile pulmonare la pacienții cu COVID-19 [129]. Printre pacienții cu COVID moderat sau sever-19, utilizarea dexametazonei intravenoase a crescut numărul de zile fără ventilator. În ciuda rezultatelor pozitive din cele mai mari studii, RECOVERY și CoDEX, factorii beneficiu-risc pentru toți pacienții cu COVID-19 trebuie estimați înainte de a începe tratamentul cu corticosteroizi. Terapia cu corticosteroizi în combinație cu furtuna de citokine este asociată cu rezistență semnificativă la insulină și producție redusă de insulină din celulele pancreatice. Această lovitură dublă poate duce la hiperglicemie severă și complicații care pun viața în pericol. Studii viitoare privind utilitatea corticosteroizilor înCOVID-19ar putea oferi perspective asupra efectelor lor benefice și dăunătoare.

9.6. Alte intervenții terapeutice care afectează neutrofilele

Prebioticele și probioticele ar putea fi considerate potențiale intervenții preventive sau terapeutice pentru a atenua COVID-19 [130]. S-a raportat anterior că unele microorganisme, cum ar fi Lactobacillus rhamnosus, acceptă activitățile probioticelor și reduc activitatea funcțională aneutrofileatât prin inhibarea formării NET cât și prin scăderea activității fagocitare [131]. Pe baza rolului bine documentat al NET-urilor în patogeneza COVID-19, inhibarea NET-urilor de către Lactobacillus rhamnosus poate exercita un efect pozitiv asupra pacienților cu COVID-19. Mai mult, perturbarea microbiotei (disbioza) în timpul pandemiei de COVID-19 a condus la creșterea incidenței infecției cu C. difficile (CDI) [132]. S-a raportat în continuare că probioticele promovează imunitatea la infecții secundare, cum ar fi colita pseudomembranoasă cauzată de Clostridium difficile. În general, nutraceuticele ar putea fi o armă ascunsă pentru a viza SARS-CoV-2.

10. Concluzii

Studiile anterioare privind mecanismele fiziopatologice ale SARS-CoV-2 indică faptul că sistemul imunitar înnăscut este un mecanism esențial pentru inducerea COVID-19.Neutrofile, „Cenuşăreasa” a imunităţii înnăscute, participă la boala COVID-19 (Figura 1). NET-urile au fost descrise pentru prima dată în 2004 de Brinkmann et al. și au fost adesea studiate în condiții inflamatorii severe. Patogenia COVID-19 include atât inflamația septică, cât și aseptică, iar infecția virală declanșează hiperactivarea imunității. Ulterior, această hiperactivare duce la furtuna de citokine și a fost asociată cu complicații COVID-19, cum ar fi SDRA, disfuncție multiorganică și fenomene tromboembolice. În sfârșit, țintirea intervențiilor terapeuticeneutrofilepoate reprezenta o componentă potențială într-o strategie terapeutică integrată pentru pacienții cu COVID-19.

fracție de flavonoid purificată micronizat 1000 mg utilizări

Referințe

1.Zhu, N;Zhang, D.;Wang, W.;Li,X; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.;Shi, W.; Lu, R; şi colab. Un nou coronavirus de la pacienții cu pneumonie din China, 2019.N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]

2. Tabloul de bord OMS Coronavirus(COVID-19). Disponibil online: https://covid19.who.int (accesat la 28 martie 2021).

3. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.;Hong, ZS.;Tan, YY;Chen,S.-D.;Jin, H.-JL:;Tan,KS;Wang,D.-Y; Yan, Y. The Origin, Transmission 3. and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019(COVID-19) Outbreak-o Update on the Status. Mil Med. Res.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]

4. Zuo, Y.; Yalavarthi, S.; Shi, H.; Gockman, K.; Zuo, M.; Madison, JA; Blair, C.; Weber, A.; Barnes, BJ; Egeblad, M.; et al. Capcane extracelulare de neutrofile în COVID-19. JCI Insight 2020, 5, e138999.[CrossRef]

5. Ibanez, C.;Perdomo, J.;Calvo,A.; Ferrando, C.;Reverter,JC; Tassies, D.;Blasi, A. Dimerii D ridicat și fibrinoliza globală scăzută coexistă la pacienții cu COVID19: ce se întâmplă acolo? I. Thromb.Thrombolysis 2020,51,308-312.[CrossRefl[PubMed]

6. Arachchillage, DRJ; Laffan, M. Parametrii anormali de coagulare sunt asociați cu un prognostic prost la pacienții cu pneumonie cu coronavirus nou. J. Tromb. Haemost. 2020,18, 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]

7. Zhou, F; Yu, T; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y; Liu, Z; Xiang, J.; Wang, Y; Song, B.; Gu, X.; et al. Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu de cohortă retrospectiv. Lancet 2020,395,1054-1062. [CrossRef]

8. Tang, N.; Li, D.; Wang, X.; Sun, Z. Parametrii anormali de coagulare sunt asociați cu un prognostic prost la pacienții cu pneumonie cu coronavirus nou. J. Tromb. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]

9. Slomka, A.;Kowalewski, M.;Zekanowska,E. Coronavirus Disease 2019(COVID-19): O scurtă revizuire a manifestărilor hematologice. Patogeni 2020, 9, 493. [CrossRef]

10. Eljilany, I.; Suzuki, A.-ND-Dimer, fibrinogen și IL-6 la pacienții cu COVID{-19 cu suspiciune de tromboembolism venos: o analiză narativă. HRM 2020, 16, 455-462. [CrossRef] [PubMed]

11. Zhang, Y.; Cao, W.; Jiang, W.; Xiao, M.; Li, Y; Tang, N.; Liu, Z.; Yan, X.; Zhao, Y.; Li, T.; et al. Profilul anticoagulantului natural, al factorului coagulant și al anticorpului anti-fosfolipidic la pacienții cu COVID-19 în stare critică. I. Tromb.Tromboliza 2020,50,580-586. [CrossRef]

12. Gazzaruso, C.;Paolozzi, E.;Valenti, C.;Brocchetta, M.; Naldani, D.;Grignani, C.;Salvucci, F.;Marino,F;Coppola, A.;Gallotti, P. Association between Antithrombin and Mortality in Patients with COVID-19. O posibilă legătură cu obezitatea. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 30, 2020, 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]

13. Gazzaruso, C.; Valenti, C.; Coppola, A.; Gallotti, P. Impactul plasmei convalescente și nonimune asupra mortalității pacienților cu COVlD-19: un rol potențial pentru antitrombină. Clin. Microbiol. Infecta. 27.2020.637-638. [CrossRefl

14. Lerman, YV; Kim, M. Migrația neutrofilelor în condiții normale și de sepsis. Cardiovasc. Hematol. dezordine. Drug Targets 2015, 15,19-28. [CrossRef [PubMed]

15. Schymeinsky, J.; Mocsai, A.; Walzog, B. Activarea neutrofilelor prin integrine Beta2 (CD11/CD18): Mecanisme moleculare și implicații clinice. Tromb. Haemmost.2007, 98,262-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Brinkmann, V.;Reichard, U.;Goosmann, C.; Fauler, B.;Uhlemann, Y.; Weiss, DS;Weinrauch, Y.;Zychlinsky, A. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Știință 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]

17. Brinkmann, V.; Zychlinsky, A. Sinucidere benefică: de ceNeutrofileDie to Make NET-uri. Nat. Rev. Microbiol.2007,5, 577-582. [CrossRef]

18. Hamam, HJ; Khan, MA; Palaniyar, N. Acetilarea histonelor promovează formarea capcanei extracelulare de neutrofile. Biomolecule 2019, 9, 32. [Crossref]

19.Konstantinidis, T;Kambas, K;Mitsios,A.; Panopoulou, M.; Tsironidou, V; Dellaporta, E.; Kouklakis, G; Arampatzioglou, A; Angelidou, I.; Mitroulis, I.; et al. Rolul imunomodulator al claritromvcinei în infecția cu Acinetobacter Baumannii prin formarea capcanelor extracelulare de neutrofile. Antimicrobian. Agenti Chemother. 2016, 60,1040-1048. [CrossRef]

20. Halverson, TWR; Wilton, M; Poon, KK.H; Petri, B; Lewenza, S.DNA este o componentă antimicrobiană a capcanelor extracelulare pentru neutrofile. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]

21. Martinod, K.; Deppermann, C. Imunotromboză și tromboinflamație în apărarea și boala gazdei. Trombocitele 2020, 32, 314-324. [CrossRef]