Calea Kynureninei - O nouă legătură între imunitatea înnăscută și cea adaptativă în endocrinopatiile autoimune Partea 2

3.4. Kynurenine și componentele sistemului imunitar înnăscut

IFN- și alte citokine Th1, cum ar fi IL-1, TNF- și IL-2, pot stimula activitatea IDO1 [138]. Expresia altor enzime ale KP — KMO, KYNU și 3-HAAO — este, de asemenea, sub controlul IFN- [139]. APC-urile profesionale, cum ar fi DC, monocitele și macrofagele, pot exprima IDO1 după expunerea la IFN [61,75] și ar putea exprima și alte enzime ale KP în aceste condiții. Într-adevăr, s-a demonstrat că toate enzimele KP sunt exprimate în macrofage [140] și că aceste celule pot produce unele chinurenine, inclusiv AA, 3-HK, 3-HAA, PA și QUIN, după activare [141].

Expresia QUIN a fost observată în celulele monocitare periferice ale pacienților cu boala Alzheimer [142]. Mai mult, cultura de monocite tratată cu IFN- și suplimentată cu TRP a produs KYN și 3-HKYN, iar neutrofilele au produs și KYN [63]. În mod similar, expresia enzimelor KP a fost demonstrată în DC-uri derivate din monocite umane, care au fost capabile să medieze apoptoza celulelor Th după stimularea cu IFN- [143]. McIlroy et al. [144] a demonstrat că maturarea DC conduce la formarea KYN, 3-HKYN și 3-HAA. Luând împreună, celulele aparținând imunității înnăscute, în special APC-urile, pot contribui la degradarea TRP și la acumularea de kinurenine - metaboliți derivați de TRP în vecinătatea altor celule ale sistemului imunitar.

S-a demonstrat că metaboliții KYN, în special KYN-ul însuși, suprimă activitatea celulelor NK și a APC-urilor. Loughman et al. [145] au demonstrat că KYN, 3-HKYN și 3-HAA au afectat chemotaxia neutrofilelor și le-au suprimat direct migrația transepitelială indusă de UPEC. În plus, catabolismul TRP prin KP are un impact negativ asupra viabilității celulare. Acumularea de metaboliți derivați de TRP este toxică pentru celulele NK și celulele TPH-1 derivate din monocite și poate induce moartea celulară prin apoptoză [110,146]. Aceste efecte sunt, cel puțin parțial, mediate de activarea KYN a AhR, care este exprimată în toate celulele aparținând sistemului imunitar înnăscut.

Boala Alzheimer este o boală neurologică foarte frecventă la vârstnici, care poate duce la consecințe adverse precum pierderea memoriei și declinul cognitiv. În ultimii ani, tot mai multe studii au arătat că imunitatea joacă un rol important în apariția și dezvoltarea bolii Alzheimer.

În primul rând, imunitatea este direct implicată în eliminarea proteinelor asociate bolii Alzheimer din creier. În circumstanțe normale, curățarea gunoiului din creier se bazează în principal pe sistemul glimfatic. La pacienții cu Alzheimer, însă, funcția sistemului limfatic este adesea afectată, așa că se bazează pe celulele imune pentru a elimina excesul de amiloid.

În al doilea rând, imunitatea poate încetini progresia bolii Alzheimer prin reducerea nivelurilor de inflamație. Inflamația este unul dintre motivele pentru care multe boli neurologice progresează, iar boala Alzheimer nu face excepție. Studiile au descoperit că anumite componente ale sistemului imunitar pot inhiba apariția răspunsurilor inflamatorii, reducând astfel simptomele bolii.

În plus, imunitatea ajută, de asemenea, la îmbunătățirea memoriei și a abilităților cognitive. Moleculele imune joacă, de asemenea, un rol important în comunicarea neuronală din creier. Mai multe studii au arătat că prezența unor celule imunitare poate facilita interacțiunea dintre neuroni, îmbunătățind astfel capacitatea creierului de a învăța și a-și aminti.

În general, imunitatea joacă un rol crucial în dezvoltarea bolii Alzheimer. Pe lângă răspunsurile fiziologice, emoțiile pozitive din punct de vedere psihologic joacă, de asemenea, un rol pozitiv în întărirea imunității. Pentru a preveni și trata boala Alzheimer, ar trebui să menținem o sănătate bună a sistemului imunitar și să menținem o atitudine pozitivă și optimism în inimile noastre, pentru a oferi un sprijin mai bun pentru corpul și creierul nostru. Din acest punct de vedere, trebuie să îmbunătățim imunitatea. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea, deoarece Cistanche este bogat într-o varietate de substanțe antioxidante, precum vitamina C, carotenoizi etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi și pot reduce stresul oxidativ. Îmbunătățește rezistența sistemului imunitar.

Click cistanche tubulosa beneficii

KYN poate induce producerea de IDO1 intracelular prin bucla de feedback pozitiv, de exemplu, KYN poate angaja AhR în citosolul DC, iar interacțiunea KYN-AhR a dus la amplificarea expresiei IDO1 [87], cu suprimarea simultană a stimulării și co. -exprimarea moleculelor stimulatoare în DC, precum și promovarea producerii de citokine antiinflamatorii de către aceste celule [147]. În mod similar, sa descoperit că KYNA activează AhR, dar diferit de KYN. Interacțiunea KYNA/AhR a dus la producerea de IL-6 proinflamatoare [148]. Cu toate acestea, KYNA este, de asemenea, un ligand pentru receptorul 35 cuplat cu proteina G (GPR35), care este exprimat în monocite umane, neutrofile, DC, eozinofile, celule NK și celule T. Interacțiunea KYNA-GPR35 reduce răspunsul inflamator în monocite și macrofage indus de stimularea cu LPS și controlează eliberarea de citokine în celulele NK [149].

În rezumat, se pare că activarea KP mediată de IDO1-în celulele imunității înnăscute ar putea contribui în mod benefic la limitarea răspunsului inflamator excesiv, protejând țesutul local de deteriorarea mediată de inflamație.

3.5. IDO1, metaboliții căii KYN și componentele sistemului imunitar adaptiv 3.5.1. Subseturi de celule T

Celulele T sunt împărțite în două tipuri majore: celule T citotoxice și celule T helper. Celulele T care exprimă molecula CD4 (celule CD4 plus T) sunt celule T helper (Th), în timp ce celulele T care exprimă molecula CD8 (celule CD8 plus T) sunt celule T citotoxice, care pot distruge direct celulele maligne, infectate și senescente. 150]. Celulele sunt cruciale pentru răspunsurile imune în timpul apărării gazdei împotriva agenților patogeni dăunători, dar ele pot juca, de asemenea, un rol important ca conducători ai bolilor inflamatorii și autoimune [151]. În prezent, celulele Th pot fi împărțite în mai multe subpopulații: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, celulele T helper foliculare (Tfh) și Tregs, în funcție de profilul citokinelor pe care le produc [150,151]. Diferențierea fiecărui subset Th depinde de exprimarea factorilor de transcripție specifici: T-bet pentru celulele Th1, proteina 3 care leagă GATA (GATA3) pentru celulele Th2, receptorul orfan legat de receptorul acidului retinoic-t (ROR t) , AhR pentru celulele Th17 și Th22, limfomul cu celule B-6 (Bcl{-6) pentru celulele Tfh și Foxp3 pentru Tregs [152]. Subseturile de celule sunt definite de citokinele semnături pe care le exprimă și de funcțiile lor efectoare specializate.

Celulele Th1 sunt definite prin producția lor de IL-2 și IFN-, dar, de asemenea, produc mai multe citokine, inclusiv TNF-, limfotoxină și GM-CSF. Celulele Th1 sunt deosebit de eficiente în activarea mecanismelor microbicide ale macrofagelor împotriva agenților patogeni intracelulari. Ele sunt implicate în inflamația mediată de celule și reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat [150,152].

Celulele Th2 sunt cele mai cunoscute pentru producerea de IL-4, IL-5 și IL-13, precum și IL-9 și IL{-10. Aceste celule joacă un rol în eliminarea paraziților extracelulari și se implică în alergii și boli atopice [150,153]. Ele sunt în principal responsabile pentru imunitatea umorală prin activarea celulelor B, mastocitelor și producția de imunoglobuline E. S-a demonstrat că expresia IL-4 in vivo poate proteja celulele B autoreactive de apoptoză, spori supraviețuirea, și induc activarea celulelor B autoreactive [154]. Pe de altă parte, citokinele Th2 pot media protecția împotriva inflamației dependente de Th1-sau pot suprima direct dezvoltarea Th1/Th17 prin IL-4/IL{-13, respectiv [150].

Celulele Th17 sunt sursa majoră de IL-17A (denumită în mod obișnuit IL-17) și IL-17F, deși s-a demonstrat că și alte celule, inclusiv celulele NK și macrofagele, exprimă IL-17. Familia IL-17 de citokine include mai mulți compuși implicați în protecția suprafețelor mucoasei împotriva agenților patogeni extracelulari. În prezent, există șase membri ai familiei IL-17 cunoscuți, care sunt marcați cu litere de la A la F [155]. IL-17A și IL{-17F au fost implicate într-un spectru larg de boli inflamatorii și autoimune — după ce s-au conectat cu receptorii lor — IL-17RA și IL{-17RC, ambele citokine pot induce secreția de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-6, IL{-1, IL{-8, TNF- și chemokine CXCL1, favorizând inflamația tisulară, recrutarea neutrofilelor, activarea a celulelor imune înnăscute și îmbunătățirea funcțiilor celulelor B [156]. În plus, semnalizarea IL-17 induce eliberarea altor mediatori inflamatori, cum ar fi molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM{-1), prostaglandina E2 și metaloproteinazele matriceale, care pot iniția mai multe bucle de feedback pozitiv care cresc și mai mult. Secreția IL-17, provocând inflamație cronică și leziuni tisulare [157]. Pe lângă IL-17, celulele Th17 mai pot secreta IL-21, IL{-22, IL{-25 și IL{-26 (la om); cu toate acestea, majoritatea funcțiilor patogene ale celulelor Th17 au fost legate de secreția de IL-17 [158]. Datorită rolului important al IL-17A și IL{-17F în inducerea inflamației tisulare, s-a dovedit că celulele Th17 joacă un rol critic în etiopatogenia multor boli autoimune, în care Th1 a fost considerat inițial. un factor dominant. Funcția Th17 depinde de combinațiile de citokine exprimate în mediul local, iar reglarea diferențierii acestor celule este mediată de o citokină complexă și un factor de transcripție, care pot avea ca rezultat funcții atât patologice, cât și de protecție ale acestor celule în bolile inflamatorii și autoimune.

S-a demonstrat că celulele Th17 pot produce citokină antiinflamatoare IL-10 atunci când au fost stimulate cu IFN- sau IFN- [159]. Dimpotrivă, s-a demonstrat că IL-23 reduce expresia IL-10 în celulele Th17 în curs de dezvoltare, inducând un subset Th17 proinflamator care poate produce IL-17 [160]. În plus, celulele Th17 prezintă o plasticitate ridicată - se pot diferenția în alte subseturi de celule T în diferite setări, de exemplu, celulele Th17 mature pot fi transformate de IL-6 în celule Th1 producând IFN- [161].

Tregs joacă un rol crucial în toleranța la imunitate și controlul autoimunității [162]. Treg-urile exprimă factorul de transcripție de semnătură – Foxp3 – care este important în dezvoltarea, diferențierea și funcțiile lor de reglementare [163]. Subseturile Treg care exprimă Foxp3 includ atât Treg-uri naturale (nTregs) generate în timus, cât și induse prin maturarea post-timică Tregs (iTregs), care se pot diferenția în continuare în celule Foxp3 plus (Th3) și celule Foxp3−, numite și Tr1 [164] . Diferențierea Th3 are loc în principal după ingestia orală de antigene exogene, iar aceste celule ajută la secreția de IgA prin eliberarea de TGF- și prezintă proprietăți supresive asupra celulelor Th1 și Th2 [165]. Celulele Tr1, fiind o sursă dominantă de IL-10 în sistemul imunitar, joacă un rol important în inhibarea autoimunității și a inflamației [166]. Efectele imunosupresoare ale IL-10 sunt mediate prin impactul său asupra scăderii exprimării MHC-II și a moleculelor co-stimulatoare: CD80, CD86 și CD28 asupra APC-urilor și atenuarea mastocite, macrofage, precum și reducerea eliberării citokinelor lor proinflamatorii [167].

TGF- este produs de celulele nTreg și Th3; cu toate acestea, multe celule imune și non-imune pot sintetiza și această citokină. TGF- este necesar pentru generarea iTreg-urilor deoarece inducerea expresiei Foxp3 condusă de TGF- transformă celulele T naive în Treg. Acest feedback pozitiv între TGF- și Foxp3 joacă un rol esențial în menținerea toleranței periferice și menținerea Tregs [168]. In vivo, s-a demonstrat că Treg-urile producătoare de TGF suprimă răspunsurile autoimune ale celulelor T, inhibă producția de IL-17 și îmbunătățește expresia Foxp3 în celulele Th [169].

În zilele noastre, Tregs sunt recunoscuți ca imunoregulatori importanți în multe boli inflamatorii și autoimune, iar terapiile celulare care utilizează aceste celule sunt în prezent în curs de studii clinice pentru tratarea acestor patologii [170,171]. Cu toate acestea, merită să ne amintim că unele dintre citokinele produse de Treg, inclusiv IL-10 și TGF-, pot să nu aibă întotdeauna potențial antiinflamator și, în anumite condiții, pot îmbunătăți funcția și activitatea celulelor patogene. . S-a demonstrat că IL-10 poate activa celulele B, crescându-le funcția ca APC și conducând maturizarea celulelor B în celulele plasmatice [172]. TGF- este, de asemenea, asociat cu mai multe efecte proinflamatorii, cum ar fi dezvoltarea celulelor Th17 producătoare de IL-17-, care promovează inflamația [158]. TGF- poate genera celule Th producătoare de IL-9-, care promovează patologia tisulară. Atât TGF- cât și IL-10 îmbunătățesc supraviețuirea celulelor CD8 plus T și cresc producția acestora de IL{-17 și IFN- [173,174]. Acest fenomen pare a fi probabil un mecanism prin care sistemul imunitar își menține echilibrul.

3.5.2. IDO1, Kynurenine și celule T

După cum a fost prezentat mai sus, inducerea IDO1 în celulele aparținând imunității înnăscute a condus la epuizarea TRP și la generarea de KYN și a metaboliților săi (Figura 2), care sunt regulatorii importanți ai imunității adaptive [25], contribuind la durata lungă. -imunotoleranță de durată prin mai multe mecanisme distincte (Figura 3).

Una dintre teoriile anterioare postulează că defalcarea TRP suprimă proliferarea celulelor T printr-o reducere substanțială a resursei acestui aminoacid în micromediile tisulare locale. S-a postulat că celulele T cu deficit de TRP nu pot sintetiza suficiente proteine ​​pentru proliferare după prezentarea antigenului de către APC [175]. Depleția TRP dependentă de IDO1-activează senzorul de aminoacizi – GCN2K în celulele CD4 plus T [176] – care controlează programele transcripționale și translaționale care cuplează creșterea celulelor cu disponibilitatea aminoacizilor [177]. Prin activarea GCN2K, IDO1 poate regla în jos enzimele care participă la sinteza acizilor grași în celulele CD4 plus T [176]. Sinteza acizilor grași este reglată în sus prin activarea celulelor T și este necesară pentru prevenirea morții celulelor în proliferare [178].

Astfel, activarea dependentă de IDO1-a GCN2K și reducerea sintezei acizilor grași afectează proliferarea și diferențierea celulelor CD4 plus T în linii de celule efectoare. Fallarino și colab. [81] a demonstrat că atât epuizarea TRP, cât și amestecul de metaboliți majori ai TRP: KYN, 3-HKYN și 3-HAA pot induce reglarea în jos dependentă de GCN2K a complexului zeta al receptorului de celule T (TCR) - lanț în celulele CD8 plus T, ceea ce a dus la afectarea funcției efectoare citotoxice a acestor celule. În timp ce celulele T CD4 plus CD25- în aceste condiții au fost convertite la un fenotip Treg printr-un proces care necesită GCN2K, o scădere a producției de IL-2 și o creștere a IL{-10 și TGF- . Înfometarea TRP prin IDO1 nu acționează numai prin inactivarea TCR, ci, împreună cu inducerea Fas, mediază oprirea ciclului celular în faza mijlocie G1, ducând la apoptoza celulelor T, anergia clonală și inhibarea răspunsurilor celulelor T specifice antigenului. 56].

Studiul mai nou al lui Eleftheriadis et al. [179] a arătat că IDO1, prin activarea GCN2K, reglează în jos nivelurile lanțului zeta al complexului TCR și cMyc, ducând la reducerea enzimelor cheie implicate în glicoliza aerobă și glutaminoliza, care sunt necesare pentru celulele T activate cu proliferare rapidă. Studiul indicat a folosit un sistem fără APC-uri fără KKYN de celule T izolate și activate, iar autorii au demonstrat că activarea directă a GCN2K de către TRP este suficientă pentru inhibarea proliferării celulelor T și că acesta poate fi un mecanism celular intrinsec pentru controlul proliferării. Mai mult, s-a demonstrat că 3-HAA cauzează supresia imună prin inducerea apoptozei în celulele T prin epuizarea glutationului [80]. Hayashi şi colab. [180] a identificat un alt mecanism potențial al acțiunii 3-HAA, care implică inhibarea semnalizării protein kinazei dependente de 3-fosfoinozitide în celulele T, ceea ce a dus la apoptoza celulelor T.

În majoritatea studiilor la care se face referire, proprietățile imunosupresoare ale IDO1 au fost evaluate într-un mediu de cultură fără acizi grași. Cu toate acestea, atunci când acizii grași liberi au fost adăugați la culturile celulare, IDO1 a crescut oxidarea acizilor grași liberi și, deși a promovat diferențierea Tregs, nu a indus apoptoza și nici nu a inhibat proliferarea celulelor CD4 plus T [181]. Chiar dacă IDO1 scade glicoliza și glutaminoliza prin activarea GCN2K, poate crește oxidarea acizilor grași liberi prin activarea AhR, furnizând energia necesară pentru supraviețuirea și proliferarea celulelor CD4 plus T [182]. Astfel, spre deosebire de ipoteza anterioară că căile mediate de IDO1-suprimau funcția celulelor CD4 plus T prin inducerea apoptozei, inhibarea proliferării și promovarea diferențierii către un fenotip reglator al celulelor T, datele mai recente au arătat că într-un mediu normal, conține acizi grași, efectul imunosupresor al IDO1 nu poate fi atribuit unei scăderi a proliferării și supraviețuirii celulelor CD4 plus T.

Echilibrul celulelor IDO1, Kynurenines și Th1/Th2

Datele experimentale au arătat că IDO1 are proprietăți imunosupresoare importante implicate în toleranța imună și reglarea Th1/Th2. Expresia IDO1 în DC a provocat suprimarea proliferării celulelor T umane, creând un privilegiu imun local [75]. Activitatea IDO1 în pDC blochează expansiunea celulelor T CD4 plus și CD8 plus naive și generarea de limfocite T citotoxice (CTL) și celule Th1, având în același timp un impact mai mic asupra celulelor Th2 [80]. Un mecanism similar a fost observat în ceea ce privește eozinofilele umane care exprimă IDO1-, care au inhibat de preferință celulele Th1, dar au promovat celulele Th2 [62]. Mai mult, o scădere a producției de citokine Th1 și o creștere a nivelurilor de citokine Th2 a fost demonstrată în celulele splinei murine după inhibarea farmacologică a IDO1 [183]. Aceste rezultate au sugerat că inducerea preferențială a apoptozei în celulele Th1, dar nu și în celulele Th2, s-a datorat susceptibilității crescute a celulelor Th1 la producția de KYN indusă de IDO1- sau formarea de metaboliți în aval ai KP [184].

Cu toate acestea, in vivo, studiile asupra astmului indus de ovalbumină la șoareci au oferit rezultate contradictorii. Animalele cu deficit de IDO1-au prezentat răspunsuri Th2 mai slabe în comparație cu martorii, când provocatorii cu antigen inhalat și nivelurile lor serice de IgE specifice antigenului au fost mai scăzute, ceea ce indică faptul că deficitul de IDO1-protejat împotriva astmului indus de ovalbumină [ 185]. În timp ce, într-un alt model murin de astm bronșic folosind aceeași sensibilizare, inducerea expresiei IDO1 a inhibat astmul indus de Th2-[186]. Explicația cuprinzătoare pentru aceste efecte contradictorii a fost făcută de MacKenzie și colab. [187], care a descoperit că în timpul prezentării antigenelor și agenților patogeni de către DC pentru celulele T, celulele Th naive se transformă în subseturi Th1, iar producția de INF creează un micromediu dominant Th1, inhibând diferențierea Th2. Deoarece IFN-induce DC-urile să exprime IDO1, o reducere a nivelului de TRP, asociată cu o creștere a chinureninelor, provoacă apoptoza celulelor Th1 și supraviețuirea selectată a celulelor Th2, acționând ca o buclă de reglare pentru a limita răspunsurile hiperactive ale celulelor Th1.

Dovezi recente sugerează că proprietățile imunomodulatoare ale IDO1 se datorează în mare măsură acumulării metaboliților KYN în combinație cu epuizarea TRP [32]. S-a demonstrat că cataboliții KP sunt mediatori biologici importanți în reglarea funcției celulelor Th1 și Th2, deși celulele Th2 sunt mai puțin sensibile la metaboliții TRP [188]. Adăugarea metaboliților KYN exogeni KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN și PA la culturile de celule T a arătat că compușii ar putea inhiba proliferarea și pot induce apoptoza celulelor T active la niveluri de TRP mai relevante din punct de vedere fiziologic decât teoria anterioară a „epuizării TRP” ar sugera [59,110,183,189]. HAA și QUIN au indus apoptoza selectivă in vitro a celulelor Th1 murine, dar nu a celulelor Th2. Acest proces a fost observat la concentrații relativ scăzute ale acestor chinurenine, nu a necesitat interacțiuni ligand Fas/Fas și a fost asociat cu activarea caspazei-8 și eliberarea citocromului c din mitocondrii [80]. Orihara et al. [190] a demonstrat că QUIN a fost capabil să reducă producția de citokine Th1, fluxul de Ca2 plus, proliferarea și supraviețuirea celulelor asemănătoare Th1-prin inducerea crescută a morții celulare, în timp ce celulele asemănătoare Th2-au fost cruțate, conducând la o dominație sporită2-ca. Luând împreună, schimbarea echilibrului Th1/Th2 care favorizează supraviețuirea celulelor Th2 evocată de activarea KP pare să limiteze activarea necontrolată a imunității adaptive.

Trebuie subliniat faptul că efectele descrise ale metaboliților KP asupra uncției și viabilității celulelor sistemului imunitar adaptativ pot fi parțial mediate de AhR, care este exprimat greșit în anumite subtipuri de celule T, cum ar fi celulele naive Th, Th17 și Treg, în timp ce celulele Th1 complet diferențiate nu reușesc să regleze AhR după activare și nu pot fi modulate direct prin ligatura AhR [191]. AhR activat suprimă răspunsurile imune în condiții normale, în timp ce reducerea activității AhR sporește aceste răspunsuri [192]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor care investighează rolul AhR în modularea răspunsului imun sunt uneori divergente. Activarea AhR de către toxinele din mediu diferă de cea observată după stimularea cu liganzii săi naturali, de exemplu, activarea AhR a celulelor T de către dioxină s-a dovedit că inhibă imunitatea prin generarea de Treg, în timp ce a înrăutățit imunitatea după activarea de {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazol (FICZ), un ligand endogen derivat din TRP [193].

În acord cu această teorie, Ambrosio et al. [194] a descoperit că tratamentul cu dioxină al infecției cu Trypanosoma cruzi la șoareci a dus la moartea crescută a celulelor T activate și un număr crescut de Treg care produc TGF-. Ligandul AhR slab — 3-HKYN — a fost, de asemenea, capabil să inducă Treg și să îmbunătățească raportul dezechilibrat dintre celulele T activate și Treg în timpul fazei cronice a infecției, dar este doar parțial eficient în controlul parazitemiei și nu poate. pentru a o eradica. Mai mult, a fost observat și un efect negativ al activării puternice a AhR asupra dezvoltării celulelor CD8 plus T de memorie. Ligarea AhR a restricționat diferențierea celulelor T CD8 plus memorie, probabil prin reglarea indirectă, dependentă de AhR a DC, similar cu cel observat cu celulele Th1 [193].

Echilibrul IDO1, Kynurenines și Tregs/Th17 Cells

IDO1 contribuie la reglarea imună prin asistarea funcției efectoare Tregs. În pDC-urile murine tratate cu TGF-, IDO1 poate crea semnalizare pentru toleranța imună pe termen lung prin transformarea celulelor CD4 plus T în Foxp3 plus Tregs imunosupresoare [81,195], care, la rândul său, poate induce expresia IDO1 în pDC și neutrofile [83]. Tregs inactivi din punct de vedere funcțional au dobândit o activitate supresoare puternică atunci când au fost cocultivați cu pDC-uri care exprimă IDO1-. Este de remarcat faptul că pDC-urile competente IDO1-previn răspunsul celulelor T efectoare și promovează diferențierea Tregs numai atunci când condițiile locale sau tratamentele induc pDC-urile să exprime IDO1 și că semnalizarea GCN2K a fost, de asemenea, esențială pentru activarea Tregs. Mai mult, acest proces dependent de IDO1/GCN2K de activare a Tregs a fost restricționat de MHC și a fost prevenit de blocarea CTLA4 [196]. Receptorii B7 de pe DC-urile IDO1-pozitive se leagă de CTLA4 pe Treg, determinându-i să prolifereze, iar blocarea axei CTLA4/B7 a afectat activitatea enzimatică IDO1 și activarea Tregs, indicând faptul că CTLA4 plus Tregs liga B7 pe pDC pentru a menține Activitatea IDO1 în pDC [84]. Treg-urile activate de IDO1 au reglat în mod remarcabil expresia PD-L1 și PD-L2 pe DC țintă, iar capacitatea Treg-urilor de a suprima proliferarea celulelor T a fost abrogată de anticorpi împotriva căii PD-1/PD-L, dar nu a fost dependentă de IL-2, IL-10 sau TGF- [196].

Prin urmare, activitatea IDO1 în pDC promovează diferențierea de novo Treg de precursorii CD4 plus naivi și aceleași rezultate au avut loc atunci când precursorii CD4 plus naivi au fost cultivați cu mediu TRP scăzut/chinurenine ridicate, implicând direct catabolismul TRP în generarea Tregs [81]. Mai mult, s-a demonstrat că expresia IDO1 blochează conversia Treg în celulele Th17 prin activarea căii GCN2K și suprimarea producției de IL-6 în pDC [82]. În acest mod, IDO1 nu numai că suprimă celulele T efectoare în mod direct, ci și indirect poate influența activitatea supresoare a Tregs în ceea ce privește celulele Th1, Th2 sau Th17. Cu toate acestea, inhibarea răspunsului/proliferării celulelor T pare să fie dependentă de micromediu, deoarece expunerea Tregs la IL-6 proinflamatoare este recunoscută pentru a schimba Treg-urile mature într-un fenotip care amintește de celulele Th17 [197]. La rândul său, KYN rezultat din activarea IDO1 a promovat expresia IDO1 per se printr-o acțiune agonistă asupra AhR în DC [77,78,198], creând o buclă pozitivă întărită efecte mediate de IDO în aceste celule. S-a raportat că activarea ligandului AhR atât pe celulele T, cât și pe pDC contribuie la dezvoltarea Tregs și la suprimarea Th17 [199,200]; cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că activează IDO1 în DC [198], sugerând o buclă înainte în activarea AhR indusă de KYN. În conformitate cu acestea, a fost demonstrat rolul protector al activării IDO1 în encefalomielita autoimună experimentală (EAE) la șobolani [201], iar expresia IDO1 în DC indusă de administrarea de estrogen a condus la apoptoza concomitentă a celulelor T asociată cu suprimarea EAE și scăderea ratei de recăderi în timpul sarcinii [202]. În schimb, blocarea farmacologică a IDO1 a dus la creșterea răspunsurilor Th1 și Th17, scăderea răspunsurilor Treg și exacerbarea EAE în general [203].

KYNA a fost, de asemenea, identificat ca un agonist puternic al AhR [148], cu toate acestea, studiile care demonstrează direct posibilul efect mediat de AhR al KYNA asupra modulării axei Treg/Th17 au lipsit. În timp ce, KYNA s-a raportat că scade expresia IL-17 în celulele T activate și epuizează celulele Th17 într-un alt mod - prin acționarea asupra receptorului 25 cuplat cu proteina G (GPR35) pe DC, provocând suprimarea IL lor. -23 producție [204]. Indiferent, studiul recent al lui Engin et al. [205] a arătat că acumularea de KYNA, datorită supraexprimării IDO1 prin activarea AhR, induce calea de semnalizare AhR/IL{-6/STAT3 și diferențierea celulelor CD4 plus T naive către celulele Th17. În timp ce inhibă Tregs, ducând la dezechilibru Treg/Th17 și furtuna de citokine, care provoacă consecințele fatale ale infecției cu SARS-CoV-2. Această nouă descoperire sugerează că KYNA poate juca un rol opus KYN în modularea echilibrului axei Treg/Th17. Acest lucru este în conformitate cu observația anterioară conform căreia IDO1 joacă un rol vital în conversia Tregs în celule Th17 prin blocarea producției de IL-6, care este necesară pentru această conversie. Fenotipul Tregs reprogramat după blocarea IDO1-a fost descris ca fiind asemănător cu „celule T-helper multifuncționale”, coexprimând diferite citokine, cum ar fi IL-2, IL{-17, IL{{ 29}} și TNF- [206].

S-a demonstrat că un alt metabolit KYN din aval, 3-HAA, diminuează răspunsurile Th1 și Th17 și crește răspunsul Treg, parțial prin acțiunea indirectă a DC. Administrarea acestui compus a dus la o ameliorare a EAE la șoareci [203]. DC tratate cu 3-HAA in vitro și-au redus producția de IL{-6 și au crescut expresia TGF-. Mai mult, atunci când DC tratate cu 3-HAA au fost cocultivate cu celule CD4 plus T naive, generarea de Treg a fost stimulată [203]. Aceste rezultate au demonstrat că IDO1, prin generarea 3-HAA, poate îmbunătăți expresia TGF în DC și poate promova diferențierea Tregs. Mai mult, terapia cu acid N-(3,4,-dimetoxicinamoil) antranilic, un derivat activ oral al analogului 3-HAA (tranilast), a demonstrat, de asemenea, un efect supresor în EAE, cu recăderi mai puține și mai ușoare observate în animalele tratate [207].

În mod similar, acidul cinabarinic, un metabolit KYN endogen mai puțin cunoscut, a fost capabil să protejeze împotriva EAE prin îmbunătățirea Tregs în detrimentul Th17 [208].

În rezumat, atât KYN, cât și metaboliții săi din aval afectează echilibrul sistemului Th17/Tregs, schimbând acest echilibru în favoarea imunosupresoarelor Treg.

3.6. Kynurenine și semnalizare IL-2

Celulele de memorie CD4 plus T sunt esențiale pentru a asigura o protecție imunitară de lungă durată, iar epuizarea lor este legată de inflamația persistentă. Supraviețuirea celulelor CD4 plus T de memorie depinde de semnalele furnizate de citokinele receptorilor de lanț, cum ar fi IL-2 [209]. Dagenais-Lussier și colegii [210] au arătat că producția crescută de KYN se corelează cu semnalizarea IL-2 defectuoasă în celulele CD4 plus T de memorie de la subiecții infectați cu HIV, ducând la apoptoza lor mediată de Fas. Tratamentul celulelor CD4 plus T de memorie cu concentrația fiziologică de KYN (5 µM) in vitro a inhibat semnalizarea IL-2 prin mecanismul legat de producerea de ROS [210].

În total, datele prezentate aici indică faptul că activarea IDO1 poate transforma funcția APC-urilor și poate transforma funcția celulelor T locale dintr-una imunogenă la una tolerogenă. Cu toate acestea, enzimele KP din aval de IDO1 pot iniția, de asemenea, tolerogeneza de către DC, independent de privarea de TRP. Producția paracrină de chinurenine ar putea fi un mecanism utilizat de celulele competente IDO1-pentru a converti DC-urile lipsite de această enzimă funcțională într-un fenotip tolerogen într-un mediu bogat în IFN- -[211]. Pe de altă parte, unele studii au identificat celule T CD4 plus și CD8 plus specifice IDO1-la persoane sănătoase și la pacienții cu cancer care sunt capabile să elimine celulele care exprimă IDO1-, inclusiv IDO1- DC-uri pozitive și celule tumorale. Acest răspuns imun anti-IDO1 reprezintă probabil un mecanism de contrareglare, menit să limiteze suprimarea imună mediată de IDO1-pentru a întări răspunsul imun specific antigenului [212-214].

3.7. IDO1 și celulele B

În timp ce majoritatea literaturii s-a concentrat pe investigarea efectelor supresive ale IDO1 legate de celulele T, mai multe studii evaluează rolul IDO1 în răspunsul celulelor B. Funcția principală a celulelor B este producerea de anticorpi. Cu toate acestea, a fost identificată o subpopulație de celule B care reglează răspunsurile imune independent de producția de anticorpi [215]. Aceste celule, denumite limfocite B reglatoare (Bregs) au fost descoperite pe baza capacității lor de a inhiba procesele imune efectoare [216] prin mecanism bazat pe IL-10-, care este responsabil pentru reglarea în jos a inflamației [217]. Dincolo de producția de IL-10, au existat câteva sugestii că o parte din acest efect imunosupresor al Bregs este dependentă de interacțiunile cu alte linii celulare reglatoare; ele pot suprima diferențierea Th1 și Th17 și pot exercita efectul inhibitor direct asupra prezentării antigenului de către DC, în timp ce induc diferențierea Tregs [218].

În 2009, Scott și colab. [219] au observat că inhibarea farmacologică a activității IDO1 a avut consecința neașteptată a ameliorării simptomelor de artrită în modelul de artrită reumatoidă la șoareci. Această reducere a simptomelor de artrită a rezultat dintr-un răspuns autoreactiv al celulelor B diminuat, reflectându-se ca titruri de autoanticorpi scăzute, în timp ce nu a fost detectată nicio diferență în procentul de Tregs și nici în nivelurile de citokine Th1/Th2/Th17. În schimb, citokinele asociate cu inflamația, cum ar fi MCP-1, IL-6 și IL{-10, au fost reduse la acești șoareci. Acest studiu a demonstrat că IDO1 joacă un rol activator în stabilirea profilului celulelor B autoreactive la debutul răspunsului autoimun, indicând rolul său neapreciat anterior în stimularea funcției celulelor B. Această descoperire a sugerat că IDO1 nu este pur și simplu imunosupresor, ci mai degrabă joacă un rol mai complex în modularea răspunsurilor inflamatorii, în special conduse de celulele B autoreactive.

Un an mai târziu, Vinay et al. [220] au demonstrat existența unei subpopulații de limfocite B murine, în care IDO1/IDO2 este indus la nivel de ARNm la stimularea cu imunoglobulină CTLA-4, dar nici expresia proteinei, nici activitatea enzimatică nu au fost evaluate în acest studiu. CTLA-4 este un regulator inhibitor central al proliferării și expansiunii celulelor T, iar calea CTLA-4 prin legarea la CD80 și CD{86 pe APC poate regla în sus expresia Foxp3 indusă de TGF-, conducând la inducerea Tregs [221]. În plus, angajarea CTLA-4 a liganzilor B7 pe DC, prin inducerea IDO1, poate implica menținerea toleranței periferice [83]. Godin-Ethier și colegii [222] au confirmat că atât genele IDO1/IDO2, cât și proteina IDO pot fi supra-reglate în limfocitele B umane ca răspuns la semnalele celulelor T; cu toate acestea, ei au raportat doar activitate enzimatică slabă/absentă din aceste celule care exprimă IDO, ajungând la concluzia că IDO poate să nu fie un mecanism de contrareglare utilizat de limfocitele B pentru a regla în jos răspunsul imun.

Spre deosebire de Godin-Ethier et al. [222], Nouël și colegii [65] dezvăluie o nouă cale de reglare în celulele B, mediată de axa TGF-/IDO1 într-un mod dependent de CTLA-4-. Ei au arătat pentru prima dată că celulele B induse de CTLA-4 pot produce IDO1 și pot deveni celule B reglatoare induse eficiente (regs), care au fost capabile să genereze celule Tregs, Tr1 și Th3 atunci când au fost cocultivate cu celule T, în timp ce ele suprimă inducerea celulelor Th1. Acești autori au arătat, de asemenea, că axa TGF/IDO1 joacă un rol important în mediarea funcțiilor regulatoare durabile în celulele B, indicând noi perspective pentru managementul viitor al bolilor autoimune [65]. S-a observat, de asemenea, că IL-21 poate induce un fenotip Breg în celulele B umane, care este asociat cu expresia moleculelor imunoreglatoare: granzima B, IL{-10 și IDO1 și că granzima B degradarea dependentă a lanțului zeta al complexului TCR poate suprima proliferarea celulelor T [223]. În mod similar, celulele stromale mezenchimale pot promova supraviețuirea și proliferarea Bregs, iar IDO1 participă parțial la acest efect [224]. Piper şi colab. [225] a identificat AhR ca un contributor relevant la reglarea transcripțională a diferențierii și a funcției Bregs producătoare de IL-10-. Ei au arătat că șoarecii cu deficiență de AhR în Bregs dezvoltă artrită exacerbată, asociată cu reduceri semnificative ale Breg-urilor producătoare de IL-10-de asemenea, și arată o creștere a subgrupurilor de celule Th1 și Th17 în comparație cu șoarecii, care au Breg suficient de AhR. .

Studiile recente in vivo efectuate pe modelele de autoimunitate sugerează că IDO2 poate juca un rol diferit de IDO1 în autoimunitatea mediată de celulele B. S-a demonstrat că IDO2 poate fi o moleculă proinflamatoare care contribuie la răspunsurile autoreactive ale celulelor B. Această funcție patogenă a IDO2 a fost descrisă de Merlo și colegii în modelul KRN al artritei autoimune [226] și artritei induse de colagen [227]. Șoarecii knockout IDO2 prezintă o scădere a inflamației articulațiilor, reducerea celulelor B autoreactive și niveluri mai scăzute de autoanticorpi patogeni în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, indicând funcția patogenă IDO2 în autoimunitatea mediată de autoanticorpi [226]. Administrarea de autoanticorpi specifici IDO2-a atenuat artrita în două modele de artrită preclinice independente, reducând activarea autoreactive a celulelor T și B [227]. În același mod, formula antiIDO2 3ADN ameliorează artrita într-un model preclinic [228]. Studiul recent al acestei echipe folosind șoareci knockout dublu IDO1/IDO2 a dezvăluit roluri contrastante ale IDO1 și IDO2 în imunitate: IDO1 mediază efectele supresoare ale celulelor T (probabil prin producția de KYN), în timp ce IDO2, care practic nu produce KYN, funcționează direct în B. celulele ca mediator proinflamator al proceselor autoimune. Astfel, IDO2 pare să fie jucătorul dominant în autoimunitatea mediată de autoanticorpi patogeni printr-un mecanism IDO1-independent [229].

4. Rolul activării IDO1 și KP în endocrinopatiile autoimunologice

4.1. T1DM - o boală autoimună cu o fiziopatologie neclară

T1DM este o afecțiune autoimună, care rezultă din defalcarea toleranței imune care duce la distrugerea selectivă a celulelor - din pancreas și la tulburări ale secreției de insulină cu afectarea severă a controlului glicemic. In faza preclinica asimptomatica are loc afluxul de celule imune catre insulele pancreatice Langerhans, iar acest proces precede hiperglicemia si debutul bolii. Cu toate acestea, circumstanțele care conduc această alterare a sistemului imunitar sunt încă prost explicate [3,9,230].

Ipoteza clasică pentru dezvoltarea T1DM a fost că, la indivizii cu predispoziție genetică, activarea sistemului imunitar (boală autoimună mediată de celule T) de către unul sau mai mulți factori declanșatori de mediu are ca rezultat distrugerea celulelor pancreatice [231]. Descoperirea autoanticorpilor celulelor insulare pancreatice direcționați împotriva diferitelor autoantigene [11] a constituit un argument puternic că proteinele și peptidele specifice celulelor au fost vizate de sistemul imunitar [232]. În acord cu această ipoteză, reglarea imună periferică pare defectuoasă la pacienții cu DZ1, iar diafonia perturbatoare dintre celulele imunității adaptative și cele înnăscute poate accelera sau întârzia dezvoltarea DMT1 [24]. Cu toate acestea, terapiile bazate pe imuno la subiecții cu risc crescut de a dezvolta DZ1 întârzie progresia către boala evidentă, dar nu previne apariția DDT1 [233].

Datele din studii recente au evidențiat rolul celulelor ca un contributor cheie la T1DM. Celulele pancreatice anormale pot influența funcția normală a sistemului imunitar în așa fel încât va trebui să curețe aceste celule disfuncționale. Mai multe studii efectuate recent par să susțină această teorie, de exemplu, volumele pancreatice mai mici la persoanele cu risc de T1DM [234]. Inducerea stresului reticulului endoplasmatic a fost recunoscută ca un factor care contribuie major la disfuncția celulelor în stadiul incipient al DM1 [235] și a dus la formularea unei „ipoteze centrate pe celule” alternativă [236]. Conform acestei teorii, odată ce celula este atacată, se formează un mediu inflamator care pare să favorizeze eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii suplimentare de către celulele -, atrăgând mai multe celule imunitare. În stare inflamatorie, celulele - prezintă o expunere mai mare la moleculele de clasa I de antigen leucocitar uman (HLA), creând o semnalizare suplimentară pentru celulele CD8 plus T citotoxice reziduale, a căror frecvență este crescută în pancreatul pacienților cu DZ1 comparativ cu cei de la martorii sănătoși. 237].

Treg-urile, care au un rol important în reprimarea acestor celule T autoreactive în condiții sănătoase, arată o capacitate de supresie redusă la pacienții cu T1DM [238], sugerând că o reglare imună insuficientă poate fi motivul unui răspuns autoimun intens exercitat de celulele T autoreactive. Această teorie este susținută de faptul că pacienții cu cancer, tratați cu inhibitori ai punctelor de control imun pentru un răspuns imun sporit și o imunosupresie redusă, sunt expuși riscului de a dezvolta T1DM din cauza pierderii reglării imune combinată cu activarea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral [239] ]. Studiul mai recent al lui Li et al. [240] a descoperit că celulele - pot participa activ la dezvoltarea T1DM. În condiții de stres, celulele produc neoantigene și pot regla în sus expresia MHC I/II și moleculele co-stimulatoare care sunt prezentate în mod normal de către APC-urile profesionale. Acest subset de celule asemănătoare APC lucrează împreună cu pDC la nivel celular pentru a activa celulele T CD4 plus și CD8 plus, inițiind răspunsuri autoimune timpurii care conduc la dezvoltarea T1DM. Acest punct de vedere, conform teoriei lui Roep et al. [236], a revizuit ipoteza clasică a dezvoltării T1DM care presupunea că celulele - sunt doar participanți pasivi în timpul debutului T1DM.

Combinația acestor două teorii a fost postulată de Peters și colab. [241], care cred că T1DM este probabil rezultatul unei rețele complexe de disfuncții atât la nivelul celulelor, cât și al sistemului imunitar, cu defecte atât în ​​imunitatea înnăscută, cât și în cea adaptativă.

4.2. IDO1 și T1DM

Deși a fost observată o afectare a metabolismului TRP mediat de IDO1-în diferite boli autoimune [28], până în prezent nu există multe date în literatura de specialitate, referitoare la rolul IDO1 și activarea KP în endocrinopatiile autoimunologice.

Printre endocrinopatiile cunoscute, T1DM este o tulburare autoimună, în care semnificația activării IDO1 este relativ bine descrisă. În general, IDO1 este recunoscut ca un regulator al imunității - nu numai că produce chinurenine imunoreglatoare, dar acționează și ca o moleculă transductoare de semnal, promovând imunotoleranța în condiții fiziopatologice [242,243]. Cu toate acestea, starea inflamatorie care caracterizează faza preclinică a DMT1 poate afecta expresia și activitatea proteinei IDO1, afectând rolul acesteia în toleranța imună a pancreasului.

Studiile preclinice în domeniul T1DM sunt efectuate în diferite cadre experimentale folosind modele de șoareci diabetici nonobi (NOD). Modelul a fost descris ca un model prototip al diabetului autoimun, care seamănă cu cursul T1DM la om [244]. O proporție mare de șoareci femele mor în general de diabet de tip 1, reflectând debutul insulitei severe la vârsta de aproximativ 4 săptămâni, care este asociată cu distrugerea celulelor pancreatice mediată de celulele T. Predispoziția șoarecilor NOD de a dezvolta autoimunitate este rezultatul defectelor atât ale mecanismelor de toleranță periferice cât și centrale [245]. La aceste animale au fost descrise mai multe anomalii, cum ar fi funcția anormală a APC [246], acumulările de limfocite în jurul insulelor Langerhans [247] sau generarea și funcția Tregs la periferie [248]. Datele obținute din acest model spontan de diabet indică faptul că monocitele, macrofagele și pDC joacă un rol cheie în dezvoltarea acestei boli [249].

Folosind șoareci NOD în timpul fazei de prediabet, Grohmann și colab. [250,251] au observat că IFN-ul nu reușește să inducă proprietăți de toleranță în DC-urile lor. Acest efect a fost asociat cu o activitate scăzută a IDO1 și cu afectarea catabolismului TRP prin blocarea tranzitorie a căii STAT1 de semnalizare intracelulară de către IFN-, cauzată de producția de peroxinitrit. Utilizarea unui inhibitor de peroxinitrit a restabilit atât catabolismul adecvat TRP, cât și toleranța la acești șoareci. Au existat primele rapoarte de diabet experimental, care au legat imunotoleranța defectuoasă de catabolismul TRP afectat.

O observație similară a fost făcută de Fallarino și colegii [252], care au folosit CTLA-4, un alt inductor IDO1. Ulterior, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] a clarificat acest fenomen, arătând că metabolismul defectuos al TRP poate fi atribuit capacității afectate a IFN-ului de a induce expresia IDO1 atât în ​​DC, cât și în fibroblastele acestor animale printr-un mecanism legat de fosforilarea defectuoasă a STAT1 în calea de semnalizare IDO1. Rolul protector al IDO1 în dezvoltarea diabetului autoimun a fost, de asemenea, confirmat într-un model de diabet indus de streptozocină. Fallarino și colab. [254] a identificat IDO1 ca receptorul 9 (TLR9) critic în aval în reglarea autoimunității. La animalele diabetice, progresia bolii a fost însoțită de o reglare în sus a IDO1 în ganglionii limfatici pancreatici și a fost exacerbată prin administrarea in vivo a unui inhibitor IDO1. În schimb, semnalizarea prin TLR9 induce expresia IDO1 în DC-urile splenice și a atenuat boala într-un mod dependent de IDO1-. Cu toate acestea, șoarecii cu deficit de TLR9-au dezvoltat o formă severă a bolii, însoțită de o lipsă a inducției IDO1 în ganglionii limfatici pancreatici [254].

S-a demonstrat că manevrele capabile să păstreze nivelurile adecvate de IDO1 la șoarecii NOD restaurează tolerogeneza specifică autoantigenului de către DC in vivo. Pallotta şi colab. [255] au demonstrat că reglarea în sus a expresiei IDO1 și a funcției enzimatice în pDC a șoarecilor NOD le poate restabili funcția, ducând la scăderea producției de citokine proinflamatorii și suprimarea prezentării autoantigenelor celulare in vivo. Administrarea unui inhibitor de proteazom – bortezomib – la șoarecii prediabetici NOD a determinat prevenirea debutului diabetului printr-un mecanism legat de restabilirea expresiei IDO1 în pDC de la aceste animale și reinstalarea toleranței imune la autoantigenul pancreatic [256]. În același mod, utilizarea fibroblastelor dermice cu expresie stabilă IDO1 ca terapie celulară la șoarecii NOD de către Zhang și colab. [257] a dus la creșterea nivelurilor plasmatice de KYN și a avut o influență protectoare asupra celulelor insulare, care a fost protejată împotriva toxicității induse atât de celulele T autoreactive, cât și de citokinele proinflamatorii. În plus, au inhibat cu succes celulele CD8 plus T și celulele Th17, precum și creșterea Tregs în diferite organe ale șoarecilor NOD. Injecțiile cu o doză mai mare de fibroblaste care exprimă IDO1-au putut restabili normoglicemia la un procent mare de șoareci NOD. Mai mult, transplantul de insulițe care exprimă IDO1-poate prelungi supraviețuirea grefei de insuliță, iar această protecție este atribuită modulării locale a catabolismului TRP [258,259].

Fallarino și colab. [260] au implantat peritoneal celule Sertoli, care oferă protecție imunologică locală la șoarecii NOD și au observat prevenirea și reversia diabetului zaharat și normalizarea glicemiei la aceste animale. Acest efect a fost asociat cu restabilirea toleranței imune sistemice și a fost dependent de metabolismul eficient al TRP în xenogrefe, secreția crescută de TGF, urmată de diferențierea Tregs autoantigen-specific și recuperarea funcției celulelor la primitorii diabetici. Administrarea gonadotropinei corionice umane, un hormon cheie al sarcinii la șoarecii NOD, a inhibat activarea celulelor T CD4 plus și CD8 plus diabetogene in vitro și progresia T1DM in vivo prin reglarea în creștere a expresiei IDO1 în DC [261]. Într-un studiu recent, Lemos et al. [262] au folosit nanoparticule de ADN, care activează adaptatorul de semnalizare stimulator al genelor interferonului (STING) și au demonstrat că astfel de tratamente au crescut activitatea IDO1, care reglează imunitatea celulelor T în splină, pancreas și ganglionii limfatici pancreatici ai șoarecilor NOD. Mai mult, acest tratament a întârziat debutul T1DM și a redus incidența T1D atunci când a fost administrat înainte de debutul bolii. Acest studiu a mai arătat că șoarecii NOD posedă polimorfism STING care poate fi parțial responsabil pentru expresia insuficientă a interferonului și inducerea IDO1.

Pe de altă parte, dovezile emergente susțin că distrugerea celulelor cauzată de răspunsurile autoimune poate fi rectificată prin semnalizarea AhR. În revizuirea cuprinzătoare recentă, Yue et al. [263] a descris potențiala implicație a activării AhR în patogenia T1DM, prezentând mecanismele sale de reglare în diferite tipuri de celule imune. Activarea AhR de către liganzii săi nu numai că modulează dezvoltarea și funcționalitatea celulelor imunosupresoare, dar reduce și expresia citokinelor proinflamatorii și, în acest fel, atenuează răspunsurile autoimune în timpul dezvoltării T1DM. Cu toate acestea, șoarecii NOD predispuși la T1DM prezintă o activitate redusă a AhR [264], ceea ce creează nevoia de a căuta noi compuși siguri care ar putea activa AhR și să lupte împotriva răspunsurilor autoimune.

În rezumat, toate aceste rezultate sugerează că la șoarecii NOD predispuși la T1DM este prezentă insuficiența axei IFN-/IDO1/AhR, astfel încât orice încercare de consolidare a acestei axe în celulele adecvate ale sistemului imunitar ar putea fi una dintre modalitățile de prevenirea T1DM în acest model, prin restabilirea imunotoleranței la autoantigenele pancreatice.

Strategiile eficiente de supresie imunologică au fost utilizate pentru a proteja împotriva debutului T1DM. În acest scop, au fost dezvoltate vaccinurile himerice care leagă moleculele imuno-stimulatoare cu autoantigenele pentru a spori eficacitatea vaccinului. Legătura subunității B a toxinei holerice cu autoantigenul diabetic proinsulina a generat o proteină de fuziune, care a fost capabilă să protejeze împotriva DM1 [265-267]. Imunizarea orală cu acest vaccin a suprimat eficient distrugerea celulelor și diabetul clinic la șoarecii adulți NOD [265,267]. În plus, expresia IDO1 indusă de vaccin în DC a fost asociată cu inducerea toleranței imunologice [266,268]. Rezultate comparabile au fost obținute de echipa lui Ghazarian și colab. [269] care a arătat că activarea celulelor T invariante ucigașe naturale (iNKT) în momentul infecției cauzate de enterovirusul pancreatic – Coxsackievirus B4 – într-un subset de șoareci NOD cu deficit de proinsulină 2-poate preveni dezvoltarea diabetului. Ei au observat că, în timpul debutului diabetului la acești șoareci, a avut loc infiltrarea insulelor pancreatice de către macrofagele inflamatorii, producând niveluri ridicate de citokine proinflamatorii (IL-6, IL{-1, TNF-), ceea ce a fost asociat cu activarea celulelor T producătoare de autoanticorpi anti-insulă.

Deși infecția virală în sine a accelerat dezvoltarea diabetului, prezența celulelor iNKT stimulate în acest timp a determinat macrofagele infiltrate să exprime mai multe enzime supresoare, printre care IDO1 a fost suficient pentru a inhiba răspunsul celulelor T anti-insulă și pentru a preveni T1DM. Acest studiu sugerează că IFN-, activatorul puternic al expresiei IDO1, poate juca un rol protector sau dăunător în dezvoltarea diabetului. Eliberarea puternică de IFN devreme după infecția virală reglează expresia IDO1 pentru a regla în jos inflamația indusă de virus. Cu toate acestea, dacă în acest moment celulele iNKT sunt inactive, producția de citokine proinflamatorii poate crește recrutarea și activarea celulelor T patogene, producând IFN-. În aceste condiții, IDO1 nu mai este exprimat în pancreas, iar producția de IFN va duce la distrugerea celulelor [269].

O altă strategie folosită pentru a contracara dezvoltarea T1DM a fost modularea microbiotei intestinale. Dolpady și colab. [270] a administrat pe cale orală probiotic îmbogățit cu Lactobacilaceae șoarecilor NOD și a arătat că modificarea microbiotei intestinale a inhibat expresia IL-1, în timp ce a îmbunătățit eliberarea IDO1 și IL{-33 din inflamazom. Aceste modificări ale micromediului intestinal au promovat diferențierea DC tolerogene cu reducerea simultană a expansiunii celulelor Th1 și Th17 în mucoasa intestinală și în ganglionii limfatici pancreatici. Aceste rezultate au evidențiat o nouă posibilitate terapeutică, utilizarea probioticelor pentru a contraregla autoimunitatea și a preveni T1DM.

Observațiile făcute pe modele animale au fost confirmate în timpul studiilor clinice la pacienții cu DZ1. La om, se știe că expresia și activitatea IDO1 prezintă o variabilitate interindividuală relativ mare, adesea ca urmare a polimorfismelor unice de nucleotide (SNP) în gena enzimei, în special în condiții patologice [271,272]. Orabona și colab. [273] au descoperit că, la copiii cu T1DM, expresia IDO1 și nivelurile de proteine ​​au fost foarte scăzute sau absente în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ca răspuns la IFN-. Defectul IDO1 s-a corelat cu o expresie mai mare a receptorului IL-6, iar copiii cu SNP în IDO1 prezintă un risc crescut de a dezvolta T1DM. La pacienții cu DZ1 care au un astfel de haplotip comun IDO1, incubarea PBMC in vitro cu tocilizumab, un anticorp umanizat care blochează receptorul IL-6, a salvat activitatea IDO1. În același studiu, tratamentul șoarecilor NOD cu tocilizumab a normalizat glicemia prin mecanisme dependente de IDO{16}}. Astfel, SNP-urile funcționale ale IDO1 au fost asociate cu catabolismul defectuos al TRP în T1DM uman, iar efectul terapeutic al tocilizumab a necesitat o expresie intactă a IDO1. Anquetil și colab. [274] au raportat, de asemenea, o expresie deficitară a IDO1 în celulele umane ale pacienților cu T1DM în comparație cu martorii sănătoși. Expresia IDO1 a fost prezentă în principal în celulele producătoare de insulină și aproape absentă din insulele cu deficit de insulină din țesutul pancreatic uman, în special la pacienții cu autoanticorpi multipli împotriva celulelor -. Mai mult, s-a observat o pierdere progresivă a expresiei IDO1 în timpul T1DM, cu o scădere semnificativă a IDO1 la un moment care precede distrugerea celulelor [274]. Zoso şi colab. [275] a descris și caracterizat o populație de MDSC umane, numite MDSC fibrocitare, care se află transcripțional între DC, macrofage și fibrocite. Acest subset MDSC promovează diferențierea Tregs de celulele CD4 plus T naive și induce normoglicemia într-un model xenogeneic de șoarece de T1DM. Pentru a-și exercita funcția protolerogenetică puternică, MDSC-urile fibrochistice necesită contact direct cu celulele T activate, ceea ce duce la exprimarea și secreția IDO1.

În monocitele și pDC derivate din sângele periferic al pacienților cu T1DM, Badal și colegii [276] au observat o expresie redusă a IDO1, care a mărturisit că aceste celule au capacitatea tolerogenă scăzută în comparație cu omologii lor normali sănătoși. În schimb, pDC-urile din același grup T1DM au arătat o frecvență semnificativ mai mare a pDC-urilor care exprimă IFN- decât martorii sănătoși, în timp ce monocitele au avut o frecvență comparabilă cu cea a martorilor a celulelor care exprimă IFN- -. Interesant, în urma stimulării in vitro cu auto-ADN din celule moarte și complexe de peptide antimicrobiene LL37 (ADN-LL37), atât monocitele, cât și pDC-urile de la pacienții cu T1DM au demonstrat o expresie mai mare a IFN-ului. În plus, capacitatea poststimulatoare de prezentare a antigenului și capacitatea de co-stimulare a acestor celule au fost mai mari în grupul T1DM decât la martori și, după cocultură, au fost capabili să activeze celulele T autologe CD4 plus și să inducă apoptoza celulelor cultivate. Aceste rezultate susțin rolul incontestabil al unui echilibru perturbat între celulele aparținând sistemului imunitar înnăscut, care poate implica atât imunotoleranță prin exprimarea IDO1, cât și poate fi înclinată către fenotipul proinflamator prin exprimarea IFN- în anumite circumstanțe.

Luând în considerare toate aceste date din modele animale și studii umane, se pare că restabilirea mecanismelor de imunoreglare IDO1 poate fi benefică clinic la pacienții cu DZ1.

4.3. IDO1 și tiroidita autoimună

Boala Hashimoto și boala Graves sunt cele mai frecvente și extrem de diferite forme de tiroidite autoimune, care duc la moartea tirocitelor sau, respectiv, hiperfuncția [4]. Până acum, există doar câteva studii în care a fost investigat rolul IDO1 în declanșarea acestor boli.

La pacienții cu GD, raportul dintre KYN seric și TRP, precum și expresia IDO1 în celulele B și DC, au fost crescute în comparație cu subiecții sănătoși. Celulele CD4 plus T derivate de la pacienții cu GD au o expresie îmbunătățită a triptofanil-ARNt sintetazei (TTS) și proliferarea lor nu a fost inhibată în prezența DC-urilor care exprimă IDO1-. În schimb, celulele CD4 plus T derivate din martori sănătoși au avut o expresie scăzută a TTS, iar proliferarea lor a fost inhibată în condiții similare [277]. Deoarece TTS poate antagoniza funcțional imunosupresia mediată de IDO1- prin formarea rezervorului de TRP, autorii au concluzionat că exprimarea crescută a TTS în celulele CD4 plus T poate preveni imunosupresia mediată de IDO1-, legând metabolismul perturbat al TRP de un mecanism patogen implicat. în dezvoltarea GD. Cu toate acestea, într-un alt studiu, un raport KYN la TRP mai scăzut și o creștere semnificativă a nivelurilor de TRP au fost detectate în serurile de la pacienții cu HT și GD în comparație cu martorii potriviți [278]. Pacienții, în principal cei cu boală severă, prezintă un număr redus de pDC periferice și o expresie defectuoasă a mai multor molecule imunoreglatoare, inclusiv IDO1 de către aceste celule. În timp ce mai multe pDC și o expresie diminuată a moleculelor de reglare au fost detectate în țesutul tiroidian de la acești pacienți. Aceste date sugerează că proporția anormală și fenotipul pDC pot contribui la patogenia tiroiditei autoimune.

Interesant este că simptomele GD, similar altor boli autoimune, se ameliorează semnificativ în timpul sarcinii și reapar după naștere, deoarece sincitiotrofoblastele placentei pot sintetiza moleculele active imunologic, inclusiv IDO1, care suprimă răspunsurile imune. În schimb, nu apare nicio modificare clinică a HT în timpul sarcinii, deși doza de levotiroxină trebuie crescută în timpul sarcinii, în mod similar în toate formele de hipotiroidism [279].

Coppola et al. [280] evaluează in vitro capacitatea celulelor stem limbale asemănătoare fibroblastelor umane, fenotipul imun privilegiat, de a exercita imunomodularea asupra PBMC de la pacientele de sex feminin cu HT și martori sănătoși. După expunerea la citokine Th1, aceste celule au exprimat diferite citokine, inclusiv IDO1, menținându-și fenotipul negativ pentru MHC clasa II și moleculele costimulatoare. În timpul coculturii, aceste celule au suprimat proliferarea în PBMC-uri activate sănătoase, în timp ce dezechilibrul Th al celulelor T autoreactive de la pacienții cu HT a fost complet restabilit. Aceste rezultate au indicat activarea inadecvată a limfocitelor T autoreactive în mediul inflamator generat în HT și sugerează că crearea unui mediu tolerogen poate inversa progresia bolii.

Tiroidita autoimună experimentală (EAT) a fost studiată folosind un șoarece numit model NOD-H2h4 care se dezvoltă spontan. Aceste animale au pierdut dezvoltarea spontană a diabetului, dar au dobândit tiroidita. Tiroidita autoimună la acești șoareci este o boală autoimună mediată de celulele T care distruge foliculii tiroidieni [281].

S-a demonstrat că blocarea CTLA-4 a exacerbat tiroidita autoimună la șoarecii NOD-H2h4 și a indus o expresie puternică a IDO1 în glandele tiroide ale șoarecilor și APC-urile periferice. Mai mult, expresia intensificată a IDO1 a fost observată și în glanda tiroidă a pacienților cu melanom metastatic, care au primit tratament cu un anticorp blocant CTLA-4. Autorii au interpretat această creștere a IDO1 ca un mecanism de contrareglare, protejând împotriva unei inflamații excesive induse de blocarea CTLA-4. În mod similar, șoarecii NOD-H2h4 au dezvoltat o formă atenuată de tiroidite atunci când au fost injectați cu un adenovirus care exprimă IDO1 direct în glanda tiroidă după începutul suplimentării cu iod în apa de băut. Expresia locală a acestei molecule imunoreglatoare protejează eficient glandele tiroide de atacurile autoimune, dar nu afectează imunitatea sistemică [282]. Recent, Qiu et al. [283] a documentat rolul expansiunii Treg induse de IDO1-în atenuarea mediată de Prunella vulgaris a tiroiditei autoimune experimentale la șobolani. Ei au arătat că administrarea acestui compus din plante a indus ARNm IDO1 și expresia proteinei în splină și intestin, a crescut raportul seric KYN/TRP și producția de IL-10 și TGF- și a promovat expansiunea Tregs splenici. Interesant, nivelurile de ARNm IDO1 și raportul KYN/TRP au fost comparabile între controalele sănătoase și șobolanii netratați cu EAT. După cum au explicat autorii, expresia îmbunătățită a IDO1 a fost un mecanism compensator, prin care șobolanii cu EAT au încercat să reducă răspunsul imunitar auto-activat la începutul bolii. Aceste mecanisme de contrareglare au fost probabil epuizate în timpul dezvoltării EAT, ducând la reducerea expresiei IDO1 la nivelul detectat la animalele sănătoase.

În lumina celor câteva studii de mai sus, se pare că expresia locală IDO1 ar putea proteja eficient glandele tiroide de atacurile autoimune. Această ipoteză este susținută de un studiu efectuat pe țesutul carcinomului tiroidian și liniile celulare de carcinom tiroidian [284]. Expresia genei IDO1 a fost mai mare în țesutul carcinomului tiroidian în comparație cu tiroida normală și a fost asociată cu densitatea Foxp3 plus Tregs în micromediul tumoral. IDO1 a fost, de asemenea, exprimat în linii celulare de cancer tiroidian uman in vitro, iar într-o linie celulară cu cea mai mare expresie IDO1, nivelul crescut de KYN a fost de asemenea detectat în mediul de cultură celulară, indicând activitatea funcțională IDO1. Cocultura acestei linii celulare cu limfocite T activate a dus la blocarea proliferării limfocitelor, în timp ce diferențierea Tregs a fost crescută. Efectul imunoregulator menționat mai sus a fost mediat de factorul solubil-KYN.

Conform celor mai bune cunoștințe, în literatura disponibilă, până acum nu există date referitoare la semnificația activării KP mediată de IDO1-în debutul și progresia altor endocrinopatii autoimune, cu excepția studiului lui Gupta și colab. [285], demonstrând reactivitatea IDO1 în canalele pancreatice ale pacienților cu pancreatită autoimună de tip 2.

5. Concluzii și perspective de viitor

Bolile autoimune rezultă de obicei din pierderea auto-toleranței, ceea ce duce la generarea de limfocite autoreactive și producerea de autoanticorpi care provoacă leziuni tisulare. Activarea KP mediată de IDO1-s-a dovedit importantă în legarea proceselor imune înnăscute și adaptive, cum ar fi inhibarea răspunsurilor celulelor T la stimularea antigenică, modularea funcțiilor APC, generarea și menținerea activității supresoare de Treg și inhibarea proinflamatorii. producerea de citokine. Astfel, manipularea axei IDO1/KYN/AhR pare a fi o strategie promițătoare pentru a trata o serie de boli autoimune cronice, inclusiv endocrinopatiile autoimune. Deși majoritatea studiilor care demonstrează o relație între modificările metabolismului TRP prin KP și imunoreglare au fost efectuate in vitro sau pe modele animale experimentale, mai multe dintre datele colectate indică faptul că pot fi transferate la oameni. Acest lucru deschide posibilități interesante pentru aplicații terapeutice ale inductorilor IDO1 în condiții în care mecanismele de imunotoleranță eșuează, cum ar fi endocrinopatiile autoimune. Singur, sau în combinație cu alte terapii deja existente, această abordare ar putea crea o nouă combinație terapeutică, care va implica mai multe aspecte ale procesului patogen, oferind o protecție mai completă și o posibilă prevenire a debutului bolii.

Contribuții ale autorului:

Conceptualizare, AK; scris — pregătire originală a schiței, AK; vizualizare, AK; scriere – revizuire și editare, IK Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat:

Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor:

Nu se aplică.

Conflicte de interes:

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Boli autoimune umane: o actualizare cuprinzătoare. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Predicția și prevenirea bolilor autoimune în secolul 21: o revizuire și o previzualizare. A.m. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Boli endocrine autoimune. Min. Endocrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Tulburări autoimune ale tiroidei. Autoimună. Rev. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Tulburări autoimune ale tiroidei. ISRN Endocrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, boala L. Graves. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnosticul și managementul tireotoxicozei. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Boala Graves: Manifestări clinice, patogeneză imună (citokine și chemokine) și terapie. Cea mai bună practică. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Factorii genetici și de mediu afectează debutul diabetului zaharat de tip 1. Pediatr. Diabet 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Fluctuații în incidența diabetului de tip 1 în Statele Unite din 2001 până în 2015: un studiu longitudinal. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Ea, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. Incidența 6-anală a autoanticorpilor asociați diabetului zaharat la copiii cu risc genetic: studiul TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Seroconversia la autoanticorpi multipli insulelor și riscul de progresie spre diabet la copii. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Stadializarea diabetului de tip 1 presimptomatic: o declarație științifică a JDRF, a Societății Endocrine și a Asociației Americane de Diabet. Diabetes Care 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Sindroame poliendocrine autoimune. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Sindroame poliendocrine autoimune. Autoimună. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Sindroame autoimune poliglandulare de tip III la copiii cu diabet zaharat de tip 1. Ann. Agric. Mediul. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologie, patogeneza și diagnosticul bolii Addison la adulți. J. Endocrinol. Investig. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Rolul răspunsurilor imune înnăscute și adaptive în cursul sclerozei multiple. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Imunitatea adaptivă și înnăscută în psoriazis și alte tulburări inflamatorii. Față. Imunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Patogeneza imunologică și tratamentul lupusului eritematos sistemic. World J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. Celulele NK în bolile autoimune: legarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive. Autoimună. Apoc. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mecanismele imunopatogene ale bolii autoimune sistemice. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Tulburări autoimune tiroidiene și cancer. Semin. Cancer Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Soare, L.; Xi, S.; El, G.; Li, Z.; Gang, X.; Soare, C.; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Dialogue between Adaptive and Inne Immunity in Type 1 Diabetes. J. Diabet Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Calea Kynurenine este o sabie cu două tăișuri în locurile cu privilegii imune și cancer: Implicații pentru imunoterapie. Int. J. Triptofan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Imunosupresia dirijată prin calea chinureninei: O abordare biochimică și patofiziologică. Adv. Clin. Chim. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Metabolismul triptofanului în inflamație: de la biomarker la țintă terapeutică. Față. Imunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Sistemul chinurenin și imunoreglarea. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. O axă extinsă de neuroimunomodulare: sCD83-Indoleamină 2,3-Dioxigenază-Chinurenine Pathway și actualizări ale Kynurenine Pathway în Neurologic Diseases. Față. Imunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Metabolismul aminoacizilor ca țintă de droguri în bolile autoimune. Autoimună. Rev. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com