„Cealaltă” complicație mare: cum afectează boala cronică de rinichi asupra riscurilor și rezultatelor cancerului Ⅱ

Factorii bolii

Condiții genetice.

Boala Von Hippel-Lindau (VHL) este o afecțiune genetică rară cu un model de moștenire autozomal dominant, caracterizată prin mutații ale genei supresoare tumorale VHL. Asta duce latumoră anormalăși creșterea chistului care poate fi benign și/sau malign și, în special, crește riscul de carcinom cu celule renale cu celule clare. Rezecția carcinomului renal (recurent) în boala VHL duce adesea laBRC progresivăși/sau care necesită boală renală în stadiu terminalterapie de substituție renală.

Scleroza tuberculoasă este o altă afecțiune rară, autosomal dominantă, cauzată de mutații inactivante încomplex de scleroză tuberoasă(TSC) gene supresoare tumorale TSC1 sau TSC2 [31].Angiomiolipomata renalăse dezvoltă la majoritatea pacienților cu scleroză tuberoasă. O proporție mai mică de pacienți va dezvolta un număr mare de chisturi renale și, mai rar, carcinom cu celule renale. În cele din urmă, oricare dintre aceste creșteri anormale poate duce la insuficiență renală.

Hematopoieza clonală este un fenomen legat de vârstă, caracterizat prin mutații somatice în celulele stem hematopoietice care conduc la expansiunea clonală a leucocitelor mutante. Persoanele cu dovezi de hematopoieză clonală prezintă un risc substanțial crescut de cancer hematologic [32] (împreună cu boli cardiovasculare și moarte prematură). Mai recent, hematopoieza clonală mieloidă este asociată cauzal cudezvoltarea BRC(definit prin efecte) [33] și crește riscul de rezultate adverse (boala cardiovasculara, insuficiență renală, șicancere mieloide) la persoanele cu BRC [33].

Leziuni renale acute, careprovoacă CKDși este mai frecventă înBRC preexistentă, poate promova dezvoltarea carcinomului cu celule renale papilare prin stimularea proceselor de deteriorare și reparare a ADN-ului, declanșând proliferarea celulelor progenitoare renale și mitoza aberantă și astfel conducând tumorigeneză [34].

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RENICALE

Tulburări inflamatorii și imunitare.

Cea mai mare tulburare glomerulară non-tabelă este glomerulonefrita membranoasă, unde 5-20% dintre pacienți au cancer. Cu toate acestea, diferite alte glomerulonefrite au fost descrise în asociere cu afecțiuni maligne ale organelor solide, cel mai frecvent boala cu modificări minime și glomerulonefrita mezangial-proliferativă, dar incluzând și nefropatia imunoglobulinei A, glomeruloscleroza segmentară focală, glomerulonefrita semilună - inclusiv membrana bazală antiglomerulară (GBM) și anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile (ANCA) - vasculite asociate - și microangiopatii trombotice [35].

CKD, albuminuria și cancerul sunt asociate cu inflamația. Cistatina C este exprimată omniprezent și filtrată liber la nivelul glomerulului, funcționând ca un marker al filtrării glomerulare. Deoarece cistatina C nu este afectată de vârstă, sex și masa musculară, poate fi un marker mai sensibil al modificărilor timpurii ale funcției renale în comparație cu creatinina serică. Cu toate acestea, cistatina C poate fi crescută și în stările inflamatorii, inclusiv unele tipuri de cancer. Cistatina C este un inhibitor endogen important al enzimelor de reglare implicate în tumorigeneză, inclusiv cistein-proteazele și factorul de creștere a țesuturilor (TGF-), dar a fost implicată atât ca promotor [36], cât și ca supresor [37, 38] al progresiei bolii. la anumite subtipuri de cancer. Nu este clar în ce măsură cistatina C ca marker atât al inflamației, cât și al filtrării glomerulare este confundată de prezența cancerului. Din câte știm, niciun studiu nu a investigat acest lucru în mod specific. Discuțiile ulterioare pe acest subiect depășesc domeniul de aplicare al acestei revizuiri, dar acest lucru poate explica parțial asocierile mai puternice observate între eGFRcys și riscul de cancer specific locului.

Infecții. Infecțiile, și în special virușii, pot provoca în mod direct cancer și boli de rinichi, inclusiv virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul, virusul papiloma uman, virusul limfotrop al celulelor T umane și hepatita B și C. Virusul imunodeficienței umane poate provoca singur cancer și boli renale. sau exacerbează efectul carcinogen al coinfecției cu alți virusuri. Acest lucru explică parțial creșterea substanțială a riscului de cancer, în cazul în care efectele imunosupresiei par să crească riscul de cancer asociat cu infecția, iar riscul de cancer incident poate fi atenuat prin retragerea imunosupresiei [39].

Prejudecăți de detectare. Incidența crescută a unor cancere legate de rinichi, cum ar fi de prostată și unele cancere hematologice, poate fi raportată mai frecvent în rândul persoanelor cu BRC. Pacienții cu CKD aflați în îngrijiri de specialitate au interacțiuni mai frecvente cu furnizorii de asistență medicală, în cazul în care testele de „screening” cu urinare pentru hematurie prin tijă de urină, teste de sânge pentru discraziile cu celule plasmatice și/sau investigarea simptomelor urinare sunt efectuate ca parte a studiului clinic de rutină. Alternativ, boala de rinichi poate fi detectată în timp ce este supusă investigației pentru un diagnostic de cancer care nu are legătură.

Întărind îngrijorarea cu privire la distorsiunea de detecție și/sau cauzalitatea inversă, un studiu raportează o disipare a riscului asociat cu CKD și subtipuri specifice de cancer, inclusiv cancerul de prostată și cancerul hematologic, după o perioadă de observație de 12 luni [7]. Cu toate acestea, analizele de reper în alte populații nu au arătat o atenuare semnificativă a asocierii dintre eGFR [16] sau albuminurie [16, 19] și riscul de cancer, sugerând că ar putea exista o asociere reală dincolo de capacitatea de a detecta cancerul pre-simptomatic.

Factori de tratament

Tratamentele bolilor renale pot provoca cancer.

Opțiunile Medica utilizate în tratamentul CKD și afecțiunile asociate pot duce la dezvoltarea cancerului. Exemplul evident este ciclofosfamida, utilizată în tratamentul glomerulonefritei (cum ar fi nefropatia membranoasă) și a tulburărilor hematologice (inclusiv limfomul și mielomul), care este asociată cu dezvoltarea malignității, în special a cancerului de vezică urinară. Agenții de stimulare a eritropoiezei, utilizați în tratamentul anemiei renale, pot exacerba cancerele preexistente [40]. Imunosupresia pentru glomerulonefrita inflamatorie sau imună, sau după transplantul de rinichi, crește riscul anumitor tipuri de cancer, în special, dar fără a se limita la, cele cauzate de infecții (în special viruși) [41].

Tratamentele pentru cancer pot provoca boli de rinichi. Medicamentul original pentru chimioterapie pe bază de platină, cisplatin, a fost introdus în anii 1970 și a fost un tratament extrem de eficient împotriva mai multor afecțiuni maligne de organe solide, inclusiv cancerul testicular, ovarian, pulmonar, de col uterin și de vezică urinară. Cu toate acestea, este cu adevărat excretat și extrem de nefrotoxic, determinând o scădere a filtrării glomerulare (într-o manieră dependentă de doză) în câteva ore de la administrare [42]. Hidratarea intravenoasă poate atenua riscul de nefrotoxicitate indusă de cisplatină și este acum considerată un co-tratament esențial, dar cisplatina este evitată în mod obișnuit la pacienții cu IRC preexistentă (stadiile G3-G5). Prin comparație, carboplatina prezintă nefrotoxicitate foarte scăzută și poate fi selectată ca tratament alternativ la persoanele cu IRC moderată.

Mulți antimetaboliți, utilizați în tratamentul diferitelor tipuri de cancer, sunt cel puțin parțial excretați cu adevărat. La doze mai mari, metotrexatul poate fi asociat cu precipitații intratubulare, ducând la leziuni renale acute și scăderea RFG [43]. Reducerea dozelor este, în general, recomandată la cei cu IRC G3-G5 preexistentă sau la cei aflați în dializă. Studiile mici sugerează că poate exista o nefrotoxicitate similară, dependentă de doză, asociată cu terapia pemetrexed (utilizată în tratamentul cancerului pulmonar), în special atunci când pacienții primesc un curs prelungit de tratament de 10 cicluri sau mai mult [44].

Agentul de alchilare ifosfamida este substanțial mai nefrotoxic decât vărul său, ciclofosfamida, deși dovezile pentru acest lucru provin în principal din literatura de specialitate pediatrică. Ifosfamida cauzează de obicei disfuncție tubulară sau, în unele cazuri, poate duce la o reducere (de obicei ușoară) a RFG [45], deși efectele pe termen lung sunt incerte. Riscul de reacții adverse renale crește cu doze mai mari și expunere cumulativă, administrarea concomitentă cu cisplatină și la pacienții cu boală renală preexistentă.

Progresele mai recente în tratament au fost permise de o mai bună înțelegere a biologiei cancerului și a micromediului său imunitar, ceea ce a condus la noi terapii bazate pe imunitate, cu îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor pacienților [46, 47]. Utilizarea acestor noi agenți imuni continuă să crească, cu utilizarea în stadii din ce în ce mai incipiente ale bolii [48]. În consecință, vom continua să asistăm la o schimbare de la agenți chimioterapeutici citotoxici tradiționali la terapii și imunoterapii țintite. Odată cu acest mediu în schimbare de terapie a cancerului, spectrul de efecte secundare adverse va continua să se diversifice. Acesta poate fi cazul mai ales atunci când acești noi agenți anti-cancer sunt utilizați în combinație cu chimioterapiile convenționale.

Utilizarea terapiilor sistemice anti-cancer (SACT) care nu sunt cu adevărat excretate (de exemplu, inhibitori ai punctelor de control imunitare; ICI) nu previne complet efectele secundare renale în afara țintă [49]. SACT poate afecta orice segment al nefronului ducând la manifestări clinice, inclusiv proteinurie, hipertensiune arterială, tulburări electrolitice, glomerulopatie, nefrită interstițială acută sau cronică și episoade repetate de leziuni tubulare acute care duc la CKD [50]. În plus, pacienții chiar și cu IRC ușoară pot avea excreția și metabolismul redus de SACT, potențiind riscul de toxicitate sistemică, chiar și atunci când medicamentul este excretat cu adevărat minim [51]. Acest lucru limitează potențial doza sau durata de SACT care poate fi administrată pacienților cu CKD. Prin urmare, rămâne important să fim conștienți de potențialele efecte secundare ale agenților cancerigeni pentru a încerca să identificăm pacienții cu risc mai mare pentru a permite prevenirea sau gestionarea precoce a leziunii renale pentru a evita afectarea funcțională severă și permanentă. Dacă rănirea gravă este deja stabilită, este esențială furnizarea de sprijin adecvat pentru îmbunătățirea îngrijirii acestei populații cu cancer. Un rezumat al efectelor secundare la rinichi ale SACT comun este ilustrat în Figura 2.

Utilizarea terapiilor sistemice anti-cancer (SACT) care nu sunt cu adevărat excretate (de exemplu, inhibitori ai punctelor de control imunitare; ICI) nu previne complet efectele secundare renale în afara țintă [49]. SACT poate afecta orice segment al nefronului ducând la manifestări clinice, inclusiv proteinurie, hipertensiune arterială, tulburări electrolitice, glomerulopatie, nefrită interstițială acută sau cronică și episoade repetate de leziuni tubulare acute care duc la CKD [50]. În plus, pacienții chiar și cu IRC ușoară pot avea excreția și metabolismul redus de SACT, potențiind riscul de toxicitate sistemică, chiar și atunci când medicamentul este excretat cu adevărat minim [51]. Acest lucru limitează potențial doza sau durata de SACT care poate fi administrată pacienților cu CKD. Prin urmare, rămâne important să fim conștienți de potențialele efecte secundare ale agenților cancerigeni pentru a încerca să identificăm pacienții cu risc mai mare pentru a permite prevenirea sau gestionarea precoce a leziunii renale pentru a evita afectarea funcțională severă și permanentă. Dacă rănirea gravă este deja stabilită, este esențială furnizarea de sprijin adecvat pentru îmbunătățirea îngrijirii acestei populații cu cancer. Un rezumat al efectelor secundare la rinichi ale SACT comun este ilustrat în Figura 2.

Aproximativ o treime din cancerele maligne sunt tratate cu SACT, deși dovezile din studiile privind utilizarea anumitor medicamente la persoanele cu CKD sunt adesea rare. Într-o căutare țintită, Kitchlu și colab. [54] au evaluat studii controlate randomizate efectuate în cele mai frecvente cinci tipuri de cancer de organe solide (vezică urinară, sân, colorectal, plămân și prostată) dintr-o selecție de șase reviste medicale și oncologice de mare impact din 2012 până în 2017 inclusiv. Din cele 310 de studii (292 889 pacienți) identificate, 85% au exclus în mod specific pacienții cu markeri ai BRC. Criteriile de excludere au variat, dar au inclus creatinine serice crescute peste limitele normale (49% din studii), clearance-ul creatininei redus (cel mai înalt prag).<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Dificultăți de dozare.

Estimarea corectă a RFG la persoanele cu cancer este esențială pentru a asigura dozarea optimă a chimioterapiilor citotoxice tradiționale și a SACT mai nou. Există unele îngrijorări cu privire la utilizarea eGFR în rândul persoanelor care au fost diagnosticate cu cancer, în special în ceea ce privește dozarea medicamentelor. Consecințele estimării inexacte a RFG includ expunerea unor pacienți la o toxicitate crescută a medicamentului, în timp ce altor pacienți li se poate refuza tratamente (sau doze adecvate de tratamente), care sunt sigure.

Cisplatina este evitată în mod obișnuit la persoanele cu eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Sunt necesare mai multe dovezi pentru a susține deciziile de dozare și pentru a oferi sfaturi privind eficacitatea tratamentului și toxicitatea SACT la pacienții cu IRC preexistentă. Mai mult, pot fi recomandate diferite măsuri eGFR pentru deciziile de dozare a medicamentelor față de cele pentru monitorizarea CKD sau evaluarea riscului de cancer.

PREDICȚIA RISCULUI DE CANCER

În ceea ce privește bolile cardiovasculare, au fost dezvoltate și validate o varietate de instrumente de predicție a riscului pentru a ajuta la predicția cancerului atât în ​​prezența unor scenarii clinice sugestive, cât și la indivizii asimptomatici [57].

Instrumentele de evaluare a riscului au fost concepute pentru 15 subtipuri de cancer și afișează intervale de valori predictive pozitive (PPV) bazate pe simptomele unui pacient. Ghidurile Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) recomandă trimiterea pentru investigații suplimentare cu un PPV de 3% sau mai mare. Instrumentul de evaluare a riscului de cancer de vezică urinară încorporează „creatinină serică crescută”; cu toate acestea, în ciuda studiilor repetate care arată o asociere între eGFR, albuminurie și/sau un diagnostic categoric de CKD, măsurile funcției renale nu sunt încorporate în instrumentele de evaluare a riscului pentru plămâni, rinichi, limfomul Hodgkin și mielomul multiplu. În plus, măsurile funcției renale nu au fost luate în considerare pentru includerea în QCancer, conceput pentru a estima riscul de cancer nediagnosticat în toate subtipurile, pe baza factorilor de risc existenți și/sau a simptomelor actuale la bărbați [58] și femei [59].

Am ilustrat că eGFRcr este asociat în mod inconsecvent cu riscul de cancer în general, în timp ce eGFRcys poate fi asociat mai strâns cu riscul de cancer. Spre deosebire de creatinina serică, cistatina C nu este influențată de vârstă, sex, masa musculară sau etnie și demonstrează o relație negativă, liniară, cu riscul cardiovascular [13, 14] și cancer [16] sub 90 ml/min/1,73 m2. Prin contrast, eGFRcr nu este asociat cu risc cardiovascular sau cancer crescut până când eGFRcr scade sub ~ 75 ml/min/1,73 m2 și are o relație în formă de U cu riscul de boli cardiovasculare și cancer [7, 13, 16].

Prin încorporarea unor măsuri mai sensibile ale riscului de cancer relevante pentru CKD, cum ar fi eGFRcys și albuminuria, în instrumentele de predicție a riscului de cancer, PPV-ul simptomelor prezente în contextul CKD poate fi ridicat peste pragul pentru investigații ulterioare, încurajând trimiterea, diagnosticarea și mai devreme. tratament. Utilitatea screening-ului nedirigit al cancerului la persoanele cu boli cronice (inclusiv CKD) este controversată, din cauza incertitudinilor legate de cost-eficacitate, acuratețe și siguranță, în special într-un grup cu un risc mai mare de a concura boli non-canceroase și deces. Cu toate acestea, instrumentele de predicție a riscului de cancer ar putea fi dezvoltate special pentru persoanele cu CKD pentru a surprinde profilul de risc crescut observat la unele subtipuri de cancer, dar nu la toate. Astfel de instrumente pot permite apoi screening-ul direcționat pentru cei cu cel mai mare risc de cancer specifice.

RELEVANȚA ȘI LUCRĂRI VIITOARE

Rezumăm relevanța pentru nefrolog a relației dintre CKD și cancer în tabelul 1. Am făcut câteva sugestii pentru lucrările viitoare pentru a ne avansa înțelegereaincidenta cancerului, tratament și rezultate înpersoanele cu CKDîn tabelul 2.

CONCLUZII

Incidența și mortalitatea cancerului sunt mai mari, deși specifice locului, la persoanele cu BRC. Acest risc este subrecunoscut: markerii funcției renale, cum ar fi eGFR și albuminuria, nu sunt recunoscuți în calculatoarele de risc de cancer (de exemplu, instrumentele de evaluare a ratei și QCancer). Riscul de cancer nu este detectat în mod constant până când CKD este mai avansată, probabil confundat de faptul că eGFRcr mai scăzută și cancerul sunt ambele observate mai frecvent la persoanele în vârstă. Markeri mai sensibili și liniari ai filtrării glomerulare, cum ar fi cistatina C, detectează o asociere cu risc crescut de incidență și mortalitate a cancerului într-un stadiu mai devreme. Utilizarea pe scară mai largă a eGFRcys poate îmbunătăți stratificarea riscului; cu toate acestea, există date contradictorii cu privire la acuratețea acestuia în comparație cu măsurarea funcției renale la pacienții diagnosticați cu cancer și pot fi necesare metode alternative pentru dozarea medicamentelor bazate pe eGFR. Creșterea incidenței și a decesului asociat cu cancerul în CKD este probabil legată de o combinație de factori de pacient, boală și tratament. O înțelegere mai clară a mecanismelor va ajuta la elaborarea strategiilor de reducere a riscului de cancer în rândul persoanelor cu CKD.

DECLARAȚIE DE CONFLIT DE INTERESE

În afara lucrării trimise, JSL raportează taxele personale de la Pfizer, AstraZeneca și Bristol-Myers Squibb; PBM raportează taxe personale și/sau sprijin nefinanciar de la Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas și Novartis și granturi de la Boehringer Ingelheim; NNL raportează taxe personale și sprijin nefinanciar de la Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos și Vifor Pharma și acordă sprijin de la Roche Diagnostics, AstraZeneca și Boehringer (toate plătite către Universitatea din Glasgow, instituția sa angajatoare). RJJ raportează sprijin pentru cercetare de la Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca și Roche și onorari de la Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer și Novartis.

REFERINȚE

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Riscul de cancer asociat cu bolile cronice și markerii bolii: studiu prospectiv de cohortă.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Mortalitatea specifică cancerului în boala cronică de rinichi: urmărirea longitudinală a unei cohorte mari.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD și riscul de cancer incident.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Asocierea dintre funcția rinichilor și riscul de cancer: rezultate din China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).J Cancer2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Funcția rinichilor, proteinuria și incidența cancerului: Studiul coreean asupra inimii.Am J Rinichi Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Asocierea dintre boala cronică de rinichi și mortalitate în cancerul în stadiul IV.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Rata de filtrare glomerulară estimată și riscul de cancer.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. If S, Craig JC, Turner Ret al.Reducerea RFG estimată și a mortalității prin cancer.Am J Rinichi Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Riscul de cancer în boala renală cronică pre-dializă: un studiu populațional la nivel național cu un grup de control potrivit.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Boala cronică de rinichi și riscul de cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului a 32.057 de participanți din șase studii prospective.BMC Cancer2016; 16: 488 

11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDet al.Asocierea cancerului cu insuficiență renală moderată la momentul inițial într-un mediu mare, reprezentativ,cohorta bazată pe populație a fost urmărită timp de până la 30 de ani.Int J Cancer2013; 133: 1452–1458