Receptorul Relaxin-3, RXFP3, este un modulator al bolilor legate de îmbătrânire Ⅱ

După cum sa discutat,procesul de îmbătrânireeste în mare parte determinată de disfuncția glucometabolică.Prin urmare, afecțiuni precum T2DM sau MetS sunt declanșatoare puternice de forme multiple delegate de îmbătrânireboala. Prin urmare, este important de luat în considerare că mecanismele prin caremetabolismul glucozei devine dereglat în timp necesită investigații mai aprofundate.In timp cesistem insulinotropestemecanismul principal de control al glucozeiabsorbțieși utilizare, s-a demonstrat în ultimii ani că există multe alte sisteme de receptor(în special GPCR) care, de asemenea, reglează puternic metabolismul glucozei [86,128,134–137]. Aici,propunem ca sistemul RXFP3, mai ales atunci când interacționează activ cu GIT2,face, de asemenea, parte din această familie glucometabolică [2,5,24,133]. Chiar dacă a existatun accent semnificativ pe investigarea rolului metabolismului glucozei înprocesul de îmbătrânire(potențial prin legătura profundă cu suportul mitocondrial în îmbătrânire), există șiimpactul puternic al sistemului de țesut adipos în această paradigmă [138–140]. Consolidareaimportanța potențială a RXFP3 în procesul de îmbătrânire, s-a demonstrat că RLN3poate juca un rol important în adipogeneză și maturare.141]. Această funcționalitate poatesă nu fie complet neașteptat, deoarece RXFP3 pare să fie un manager al metabolismului energeticîn vremuri detulburări metabolice asociate îmbătrânirii[10]. Prin urmare, RXFP3 a fost asociatcu funcționalitatea sistemelor metabolice energetice care implică creșterea în greutate legată de alimentație,funcții insulinotrope și activități adipogene care sunt jucători puternici în îmbătrânireproces [3,10,29,138,142–144]. În secțiunile următoare, vom evidenția contribuțiile șiactivități de semnalizare RLN3/RXFP3 înboli legate de îmbătrânire. Aceste perspective întărescconceptul pe care îl poate face sistemul de semnalizare RXFP3-GIT2reprezintă o relație de semnalizare nouăsistemcare poate fi dezvoltat pentru nou și eficientterapeutice anti-îmbătrânire. 

Faceți clic aici pentru a cunoaște Cistanche pentru prevenirea Alegate de gingieBoală

3.1. Boala Alzheimer

Acum este bine de apreciat faptul că multe sisteme nervoase centrale clasice neurodegenerativetulburări, cum ar fi Alzheimer, Parkinson și boala Huntington, împărtășescmulte caracteristici etiologice comune, probabil cea principală fiind disfuncția metabolică [126,128,145,146]. În ceea ce privește AD, s-a demonstrat că nivelurile RXFP3 suntmodificat semnificativ în neocortexul pacienților cu Alzheimer depresivi [147]. Alzheimerboala este reprezentată în primul rând ca o capacitate disfuncțională de formare a memoriei pe termen scurtși apoi, într-o etapă ulterioară, o disfuncție a memoriei pe termen lung. Este relevantde observat că epuizarea nivelurilor de RXFP3 din creier a fost asociată cu pe termen lungreglarea memoriei la șoarecii adulți [27]. Pe lângă rechemarea memoriei pe termen lung, RXFP3funcționalitatea a fost, de asemenea, asociată cu formarea memoriei spațiale [148,149]. 

3.2. Anxietate și tulburare de stres post-traumatic

Anxietatea, împreună cu tulburările asociate, cum ar fi tulburarea de stres post-traumatic (PTSD),au fost strâns asociate în ultimii ani cu condițiile de îmbătrânire prematură [150–153]. În ceea ce privește impactul RXFP3 asupra tulburărilor legate de anxietate, s-a demonstrat căstimularea centrală specifică generează un efect anxiolitic în organismele model [154]. In timp ceefectele acute ale stimulării RXFP3 pot genera efecte anxiolitice, sa demonstrat recentcă stimularea cronică localizată RXFP3 poate, în schimb, să promoveze comportamentul de anxietate [26]. Astfel, se pare că activitățile legate de anxietate ale RXFP3 pot fi foarte specifice contextului înmodele animale experimentale [155]. Un astfel de fenomen presupune deci o vedere mai detaliatăla pacienții umani în această situație specifică și, prin urmare, intervențiile bazate pe RXFP3-ar puteapot fi ținte terapeutice pentru anumite forme de activitate anxiogene.

Este interesant de remarcat că axa de semnalizare RXFP3-GIT2 pare să fie o prioritatesistem de semnalizare pentru stările centrale de anxietate/stres, deoarece nu numai GIT2 este implicatcomportamentul direct legat de anxietate, este, de asemenea, un puternic regulator al metabolismului glucozeisistem care se împletește cu condițiile legate de anxietate [156,157]. Mai mult, a fosta arătat că atât RXFP3, cât și GIT2 sunt foarte exprimate în amigdală [123,158,159]. Există, de asemenea, dovezi care sugerează că prin activități comune legate de răspunsurile la stresRXFP3 și GIT2 împreună pot contribui într-un mod coordonat la interconectarea anxietățiicomportamente [158] și răspunsuri la stres, cum ar fi hiperfagia sau alimentația excesivă [160–162]. Acestafecțiunea legată de anxietate va contribui probabil la generarea disfuncției metaboliceprin sindroame metabolice sau diabetice. În timp ce răspunsurile comportamentale impulsive ca răspunsla stres sunt văzute cu alimente, există, de asemenea, dovezi considerabile că acest stres indusactivitatea include, de asemenea, activitatea sporită de căutare a alcoolului [163].

3.3. Schizofrenie

Lucrările noastre recente au început să ofere dovezi pentru controlul legat de îmbătrânireschizofrenie și afecțiuni legate de schizofrenie [164–166]. Liganzii Relaxinei, precum șiRXFP3 în sine, au fost sugerate de unii cercetători ca fiind implicate în schizofrenie.conditii [167,168]. Din nou, demonstrând baza metabolică a îmbătrânirii, așa a fosta demonstrat că polimorfismele relaxinei-3, RXFP3 și RXFP4 au fost legate detulburări la pacienții tratați cu medicamente antipsihotice [169]. Schizofrenie șialte stări afective sunt caracterizate prin perioade de manie și stări de activitate intensificată,și s-a demonstrat că și stările de excitare cognitivă pot fi puternic afectateprin activitatea RXFP3 pe modele animale experimentale [144]. În ceea ce privește potențialul pentruo axă de semnalizare RXFP3-GIT2 specifică în procesul de îmbătrânire, este interesant de remarcat cămodificări epigenetice (hipermetilare) ale GIT2 au fost demonstrate recent de cătrecrearea de rețele de metilare diferențială schizofrenic (SDMN) din schizofreniedatele pacientului [170]. Efectele specifice ale acestei modificări a GIT2 în această paradigmă au,totuși, încă de arătat [164]. 

3.4. Obezitatea și disfuncția metabolică

Mai multe studii experimentale pe animale și longitudinale au demonstrat că este indusă de dietăobezitatea promovează fenotipurile pro-îmbătrânire [84,97,171,172]. O componentă considerabilăa impulsului de îmbătrânire bazat pe obezitate duce probabil la modificări ale sensibilității la insulină caprecum și înclinarea către surse alternative de energie, cum ar fi mediate de lipide sau proteinemetabolism care poate antrena un nivel mai mare de stres oxidativ [173–175]. 

S-a demonstrat că expresia și activitatea RXFP3 sunt strâns asociate cu ambelemodificări ale comportamentului alimentar [161,176] precum și răspunsurile fiziologice la augmentataportul alimentar [160,177–179]. În multe dintre aceste experimente, s-a remarcat că rolulde RXFP3 în aceste scenarii este mai pronunțată la femei comparativ cu bărbați [177]. În concordanță cu aceasta, s-a demonstrat că șoarecii femele knock-out RXFP3 prezintăcomportament de anxietate mai accentuat decât șoarecii masculi knock-out RXFP3 în evaluărileanxietate, cum ar fi labirintul ridicat plus. Prin urmare, șoarecii masculi knock-out RXFP3 au cheltuit mai multtimpul în brațele deschise ale labirintului indicând nivelurile lor mai scăzute de anxietate decât femela lorOmologul RXFP3 knock-out [144]. Animalele experimentale au hrănit o dietă bogată în grăsimi/glucoză(un mecanism comun de accelerare a îmbătrânirii metabolice) a prezentat modificări semnificativeîn expresia SNC a RLN3 și RXFP3 [178]. Acești bărbați obezi induși de dietă (DIO).șobolanii au prezentat niveluri semnificativ mai mari de expresie a RLN3 în comparație cu dieta de controlanimale hrănite cu libitum. Această expresie crescută a RLN3 la șobolanii DIO generează probabilstare hiperfagică găsită în această cohortă experimentală. Acest studiu a constatat că în timpulo provocare metabolică a realimentării după privarea de hrană, șobolanii DIO au prezentat doaro expresie crescută a receptorilor RXFP3 în regiunile creierului implicate în aportul alimentarregulament [178]. În ceea ce privește legăturile dintre sistemul RLN3/RXFP3 și umanobezitate, s-a demonstrat că polimorfismele genetice RLN3 sunt asociate semnificativcu trăsături inclusiv obezitate, hipercolesterolemie și diabet [169]. Intersecțiade semnalizare RLN3/RXFP3 între alimentația excesivă sensibilă la stres și acest rol mai marea RXFP3 în predispoziție la obezitate demonstrează importanța acestui sistem încontrolul disfuncției neurometabolice în contextul îmbătrânirii. Având în vedere aceste asociații,activitate considerabilă s-a concentrat de atunci pe dezvoltarea intervențiilor bazate pe RLN3-pentru paradigmele obezității [162,179,180].

3.5. Accident vascular cerebral ischemic

Îmbătrânirea este considerată a fi unul dintre cei mai puternici factori de risc independenți pentru ischemieleziuni cauzate de accident vascular cerebral [181,182]. Prin urmare, aproape trei sferturi din toate accidentele vasculare cerebrale apar la oameniîn vârstăMai mare sau egal cu65 de ani. Lezarea ischemică este distrugerea celulară asociată cu nutrienții modificați sausuport de oxigen – rezultând privarea de energie și daune bazate pe ROS. Un studiu recentau raportat că peptidele relaxinei pot proteja țesuturile de leziuni ischemice. Folosind o lovitură de șobolanmodel, s-a demonstrat că activarea RXFP3 (folosind RLN2 și RLN3) a redusamploarea leziunilor celulare/tisulare induse de aplicarea ligaturii vasculare [53]. Înîn acest studiu, sa raportat că capacitatea de a reduce dimensiunea infarctelor induse de tranzitoriuocluziile arterei cerebrale medii a fost mediată în primul rând de activarea selectivă aRXFP3. În plus, stimularea RXFP3 a demonstrat și capacitatea de a reduceefectele dăunătoare ale lipsei de oxigen și glucoză în astrocitele primare cultivate cu celuloză.

3.6. Îmbătrânirea reproductivă

Controlul comportamentului reproductiv este strâns legat de celula/țesutul funcționalmecanisme asociate cu metabolismul energetic și disponibilitatea alimentelor [59,98,122,183–185]. Deoarece comportamentul reproductiv și fiziologia sunt strict controlate în anumite puncte aledurata de viață, nu este surprinzător că sistemul relaxin mai larg probabil se intersectează cu acestalegătura îmbătrânire – reproducere. Rolul relaxinei în procesul reproductiv este unul dintre cele mai bine studiateaspecte ale biologiei sale moleculare [186–188]. Într-un studiu recent care a investigatefectele defectelor premature ale sistemului reproducător feminin (adică, ovariectomie) a fosta constatat că în zonele creierului care au demonstrat conectivitate la rețea disfuncțională,a existat o modificare semnificativă atât a nivelurilor de expresie a RXFP3, cât și a potențialului săupartener preferat, GIT2 [122]. Astfel, este probabil ca acest sistem receptor [10] mai poate forma apunte funcțională între procesul de îmbătrânire și sistemul reproducător.

3.7. Abuzul de alcool

Tulburările legate de consumul de alcool sunt o cauză principală a deceselor care pot fi prevenite la nivel mondial. Înduioșătorpacienții prezintă adesea recăderi ale consumului de alcool în perioade de stres fizic și psihosocial.S-a demonstrat că atât RLN3, cât și RXFP3 modulează recăderea la alcool indusă de strescauta la sobolani. Amigdala este una dintre cele mai importante zone ale SNC care controleazăaceastă patobiologie. Nucleul central al amigdalei (CeA) la șobolan primește un RLN3inervație și posedă niveluri considerabile de expresie RXFP3. In plus,CeA primește o contribuție considerabilă de la neuronii factorului de eliberare a corticotropinei (CRF).demonstrând o intersecție funcțională între stres și această activitate a RLN3/RXFP3sistem. În acest scenariu specific, se crede că neuronii CRF CeL (lateral CeA) furnizeazăatât semnalele GABA inhibitor local, cât și semnalele CRF excitatoare către neuronii CeA [189]. 

După cum sa discutat anterior, comportamentul de căutare a alcoolului poate fi o componentă majoră aPTSD/fenotipuri de anxietate [190]. Cercetările recente au indicat, de asemenea, că răspunsul laconsumul de alcool este, de asemenea, afectat de vârsta individului afectat [191]. După cum am susținutcă aceste condiții legate de stres sunt potențial determinate de tulburări metabolice,nu este surprinzător faptul că cercetările recente au început să propună că comportamentul de alcoolism estelegat și de îmbătrânirea patologică [192–194]. Dovezi recente au indicat că alcoolismulpoate duce chiar la afecțiuni asemănătoare Alzheimer care au un puternic compo neuroinflamatornent [195]. Abuzul excesiv și inadecvat de alcool are ca rezultat generarea de multiplecomorbidități, inclusiv atrofie neurodegenerativă, răspunsuri imune disfuncționale,și îmbătrânirea accelerată sau prematură [194,196]. Una dintre funcțiile mai bine studiate ale RXFP3a fost capacitatea sa de reglementare în comportamentul de căutare a alcoolului [26,163]. În contrast cuRXFP3-acțiuni bazate pe comportamentul de hrănire [177], s-a demonstrat că numai RLN3 masculinanimalele knock-out au arătat o creștere a preferinței pentru alcool [197]. Astfel, este posibil caTerapiile bazate pe RXFP3-ar putea fi o potențială țintă viitoare pentru tratamentul alcoolismului.

4. Concluzii

Îmbătrânirea este unul dintre cei mai mari factori de risc pentru aproape fiecare tip de mortalitate majorăboală în lumea de astăzi. Prin urmare, mecanisme tratabile pentru a controla acest lucruproces extrem de complex sunt necesare urgent ca țintă moleculară pentru intervenție. Theinterzicerea terapeutică a procesului de îmbătrânire este în prezent una dintre cele mai studiate terapeuticezone. Intervențiile în procesul de îmbătrânire se încadrează adesea în strategii de extindere a duratei de viață saustrategii de reducere a daunelor/bolilor. În timp ce prelungirea duratei de viață este un obiectiv interesant [198] intervenții care urmăresc reducerea ratelor de acumulare a daunelor [199,200] poate mai multprobabil să afecteze medicamentul mai imediat. În ceea ce privește prelungirea duratei de viață, unul dintrecele mai studiate moduri actuale de intervenţie este procesul de întinerire celulară. Înîn acest context, se propune adesea ca prin modularea genetică selectivă a reglarii longevitățiifactori se poate realiza o inversare a daunelor legate de îmbătrânire [198,201]. Mai multerapoarte proeminente au sugerat într-adevăr că poate avea loc inversarea daunelor îmbătrânite, de exemplu,in vivoexpresia ectopică a trei (Oct4, Sox2, Klf4) dintre cele patru reprogramare Yamanakafactori [202] a reușit să promoveze regenerarea axonilor după leziuni oculare anterioare [203] Si deasemeneadetermină multiple aspecte ale bolii legate de îmbătrânire, cum ar fi insuficiența renală, cardiomiopatiile șiafecțiuni diabetice [201]. Deși generează rezultate dramatice, aceste intervenții sunt încă în prezentfaza animală experimentală și este puțin probabil să treacă la stadiul uman în curând.

Stilul de viață (de exemplu, exercițiile fizice) și intervențiile alimentare (de exemplu, restricția calorică) au fostdovedit a fi eficient în încetinirea procesului de îmbătrânire moleculară [95,98,99,204,205] încondiţii experimentale controlate, totuşi, aderarea pacienţilor umani la acestea esteadesea slab și greu de întreținut pentru perioade lungi de timp [206]. Exerciții și caloriirestrictionarea sunt propuse pentru a exercita efecte benefice prin augmentari naturale ale cysistemelor de protecție prin introducerea unui stres ușor. O metodă alternativă lainduce acest stres prin expunerea controlată la alți factori de stres, cum ar fi căldura, frigul sau ușurairadiere [207–209]. În timp ce intervenții precum restricția calorică și exercițiul sunt încăproblematice pentru aderență, acești factori de stres ușor și mai drastici sunt mult mai puțin probabilisă fie acceptat de un public clinic.

În plus față de intervențiile genetice sau de stil de viață, utilizarea polifarmacologică naturalăcompuși, de exemplu, quercetină sau resveratrol [171,210], a câștigat un interes semnificativ în ultima perioadăani, dar a fost adesea blocat în urma tranziției de la condiții experimentale la mai multesetari clinice [211,212]. Este probabil ca acțiunile polifarmacologice complexe ale acestoraagenții naturali ar putea fi problema în ceea ce privește această tranziție, așa cum pot fi multe dintre aceste efectefi specific pentru grupuri mai mici de populații de pacienți și poate fi, de asemenea, puternic influențat dedieta și variația metabolismului compus. Conceptul de abordare a tulburărilor complexe, de exemplu,îmbătrânirea patologică, într-o manieră polifarmacologică, poate fi într-adevăr o strategie bună camulte sisteme pot avea nevoie de remediere. Compușii naturali pot avea într-adevăr un exercițiu sistemicefecte benefice, dar așa cum ar putea fi printr-o varietate de ținte moleculare un coerentProfilul de răspuns la pacienți poate fi greu de obținut. O abordare pragmatică poate fi identificareasisteme de semnalizare a receptorilor naturali care prezintă o capacitate de a interzice îmbătrânirea patologicăla un nivel sistemic, de exemplu, sistemul RXFP3/RLN3, în special atunci când este combinat cuParadigma de semnalizare GIT2. Cercetările noastre, precum și ale altora, au identificat RXFP3 ca fiind unfactor potențial crucial în controlul atât a caracteristicilor clasice ale îmbătrânirii moleculare cât șiprocesul etiologic al formelor multiple de boli asociate îmbătrânirii (Figura2). În plus,cercetarea noastră prezentată aici indică, de asemenea, că există mai multe puncte de intersecțieîntre paradigma de semnalizare RXFP3 și mecanismele de semnalizare moleculară asociate îmbătrâniriiboala. Am arătat anterior că RXFP3 posedă o funcționalitate puternicărelația cu cheia de boltă a îmbătrânirii, GIT2. Astfel, această relație sinergică se prezintă ca amod terapeutic complet nou pentru atenuarea patologiei îmbătrânirii într-un mod multidimensionalmanieră. În această cale de intervenție, există o puternică componentă sistemică anti-îmbătrânirecombinată cu capacitatea de a genera intervenții moleculare mai selective și mai specifice,comparativ cu compușii naturali. Prin urmare, această abordare este o formă de ingineriepolifarmacologie. Pentru a avansa în continuare această cercetare ar fi interesant de generatcompuși selectivi pentru semnal care vizează RXFP3 într-o manieră care stimulează în mod specificRXFP3 pentru a genera ieşiri de semnalizare dependente de GIT2-. Acest agent ar putea fi apoi introdusla ex vivo sauin vivoparadigme experimentale pentru a demonstra capacitatea unor astfel de agenţi de aameliorează daunele asociate îmbătrânirii și, de asemenea, fenotipurile bolii induse de îmbătrânire.

Figura 2. Receptorul uman RXFP3 este implicat în multiple tulburări asociate cu îmbătrânirea disfuncțională. Modificările în activitatea și expresia receptorului uman RXFP3 au demonstrat de mai multe echipe de cercetare că joacă un rol esențial în procesele bolii descrise. Participarea RXFP3 la aceste tulburări indică un rol pentru mecanismele de semnalizare a îmbătrânirii naturale perturbate în aceste condiții. Prin urmare, este probabil ca investigarea suplimentară a capacității diverse de semnalizare a RXFP3 să poată ajuta la generarea de noi terapii pentru aceste condiții care funcționează prin modificarea ratei de îmbătrânire a acestor tulburări.

Conflicte de interes:Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Stresul oxidativ, îmbătrânirea și bolile. Clin. Interv. Îmbătrânire. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; Capitolul, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 acționează ca o potențială proteină cheie în rețelele hipotalamice funcționale asociate cu modificările fenotipice legate de vârstă la șobolani. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Disfuncția metabolică în boala Alzheimer și tulburările neurodegenerative asociate. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. Rupele duble ale ADN-ului: un potențial factor cauzator pentru îmbătrânirea mamiferelor? Mech. Îmbătrânire Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Lemn, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 acționează ca un coordonator la nivel de sisteme al activității neurometabolice și al îmbătrânirii patofiziologice. Față. Endocrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Expunerea minimă la peroxid a celulelor neuronale induce răspunsuri adaptative cu mai multe fațete. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; et al. Nuclear GIT2 este un substrat ATM și promovează repararea ADN-ului. Mol. Celulă. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ Familia GIT a proteinelor de activare a GTPază a factorului de ribozilare ADP. Diversitatea funcțională a GIT2 prin splicing alternativ. J. Biol. Chim. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]