Rolul microbiotei intestinale în îmbătrânirea și tulburările neurodegenerative legate de îmbătrânire: Perspective din partea a 2-a a modelului de Drosophila

Mecanismul epigenetic contribuie, de asemenea, la rolul microbiotei în îmbătrânire [31]. Modificările epigenetice conțin metilarea ADN-ului, modificarea histonelor (acetilare și metilare) și ARN-uri necodante.

În ultimii ani, tot mai multe studii au arătat că există o relație strânsă între mecanismele epigenetice și memorie.

Mecanismele epigenetice se referă la mecanismul genetic prin care starea de expresie a genelor este transmisă celulelor descendenți prin markeri chimici, cum ar fi metilarea și modificarea histonelor, fără a modifica secvența ADN-ului în sine. Studiul mecanismelor epigenetice a pus bazele pentru înțelegerea multor boli umane și a diferitelor manifestări comportamentale, dintre care una este memoria.

Memoria este una dintre abilitățile indispensabile în viața noastră de zi cu zi, pe care o obținem prin învățare și acumulare de experiență. Memoria oamenilor și animalelor poate fi afectată de mecanisme epigenetice. De exemplu, învățarea, memoria, asocierea, răspunsul emoțional și alte procese cognitive implică multe tipuri diferite de procese de modificare chimică.

Mecanismele epigenetice pot modifica activitatea neuronală între regiunile creierului prin reglarea activității de transcripție a genelor, afectând astfel formarea și stocarea memoriei. Studiile au arătat că unele enzime de metilare și modificarea histonelor pot regla expresia memoriei și a genelor legate de învățare. Prin urmare, cercetările aprofundate asupra mecanismelor epigenetice ne vor ajuta să înțelegem mai bine formarea și păstrarea memoriei.

În plus, în timpul procesului de formare și conservare a memoriei, conexiunea sinaptică dintre neuroni este îmbunătățită semnificativ. Mecanismele epigenetice pot promova generarea și stabilizarea sinapselor de memorie prin reglarea funcției sinaptice. Starea locală de metilare a neuronilor poate avea, de asemenea, un impact profund asupra mediului intern, învățării și evoluției speciilor timpurii.

Pe scurt, mecanismele epigenetice joacă un rol vital în reglarea formării și conservării memoriei, ceea ce va ajuta la oferirea de noi oportunități pentru tratamentul bolilor de memorie și la promovarea mai bine a memoriei noastre pentru a atinge un potențial mai mare. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola ne poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Histona demetilaza KDM5 este responsabilă pentru demetilarea histonei H3K4me3 și reglează expresia genică a genelor active din punct de vedere transcripțional [32]. Întregul organism sau întreruperea specifică a intestinului a KDM5 dăunează barierei epiteliale intestinale și scade numărul de specii din microbiota intestinală.

Muștele mutante KDM5 demonstrează o durată de viață mult mai scurtă [33]. Mutația KDM5 la Drosophila crește nivelul de Proteobacterii și scade nivelul de Firmicutes.

La nivel de ordine, Sphingomonadales, Enterobacteriales și Xanthomonadales sunt dominante, în timp ce Lactobacillales, Bacteroidales și Bifidobacteriales sunt mai puțin abundente în muștele mutante KDM5.

Tratamentul cu antibiotice crește în timp ce tratamentul probiotic cu L. plantarum L168 salvează aceste fenotipuri. Secvențierea ARN-ului dezvăluie un rol critic al KDM5 în activarea căii IMD și producerea de factori în aval, inclusiv diptericina A (DptA), atacin-B (AttB) și izoforma RE a proteinei de recunoaștere a peptidoglicanului LC (PGRP-LC-RE). 32].

Aceste studii oferă dovezi că microbiota poate fi reglată și poate funcționa împreună cu mecanismele epigenetice în procesul de îmbătrânire.

2.4. Terapia antiaging care vizează microbiota la Drosophila

În paralel cu cercetarea asupra mecanismelor moleculare pentru microbiota în vârstă, oamenii de știință sunt dedicați identificării medicamentelor anti-îmbătrânire care vizează microbiota folosind modelul Drosophila (Tabelul 1).

Oligozaharida caragenanului (CAO), derivată din algele roșii marine, a îmbunătățit în mod eficient longevitatea, motilitatea și fecunditatea prin creșterea diversității microbiotei intestinale și a abundenței de Commensalibacter la masculii Drosophila [34].

Agar oligozaharida (AOS) este un prebiotic marin care promovează longevitatea și sănătatea. În Drosophilmodel, AOS nu numai că activează semnificativ căile IMD legate de imunitatea intestinală, dar mărește și durata de viață și rezistența la stresul oxidativ [35].

AOS scade semnificativ diversitatea microbiotei la Drosophila în vârstă. Printre microbii dominanti din intestin, abundența Gluconobacterului crește de la 28,99% la 69,18%, în timp ce Lactobacillus și Acetobacter sunt mult mai mici.

Extractele apoase (alge brune, Saccorhiza polyschides) pot crește, de asemenea, bogăția de specii a microbiotei și pot prelungi durata de viață, în special în dietele bogate în grăsimi și secetă [36].

Hidrolizații de glucomannan (GMH) sunt derivate din rădăcina plantei Amorphophallus konjac. Sa constatat că GMH prelungește durata de viață și crește abundența, mai degrabă decât diversitatea, a microbiotei intestinale Drosophila [37].

Inulina este fibre alimentare fermentabile conținute în fructe, legume și ierburi. Inulina prelungește durata de viață numai la muștele masculi prin impact asupra microbiotei intestinale. Lactobacilaceae este dominantă în muștele masculi din dieta standard, în timp ce Streptococcaceae este îmbogățită la masculii hrăniți cu inulină [38].

În plus față de zaharide, acidul ursolic (UA), un triterpenoid natural, este benefic pentru capacitatea de alpinism și durata de viață a masculilor din Drosophila [39]. UA a afectat compoziția bacteriană și distribuția populației a microbiotei. Actinobacteriile sunt phyla care demonstrează diferențe semnificative în abundență după suplimentarea cu UA.

Durata de viață îmbunătățită și locomoția sunt abolite atunci când Drosophila este crescută în condiții axenice, confirmând faptul că efectele antiîmbătrânire ale UA se bazează pe microbiota intestinală. Aceleași observații se regăsesc și pentru acidul litocolic (LCA), acidul biliar secundar generat de microbiota intestinală din acizii biliari primari. Antibioticele inhibă efectele sale benefice asupra prelungirii duratei de viață [40].

"Ce nu te ucide te face mai puternic." Doze mici de tratare cu oxidanți în stadiul larval, inclusiv hidroperoxid de terț-butil (tBH) și paraquat, cresc durata de viață a Drosophila [41]. Studiul mecanismului arată că acestea scad A.

acetic, Komagataeibacterhaptics și Acetobacteraceae, mai degrabă decât speciile de Lactobacillus în intestin. G418, un antibiotic care vizează A. aceti și îmbogățește L. plantarum, promovează, de asemenea, longevitatea.

Efectele benefice ar putea fi transferate în continuare generației următoare. Experimente ulterioare arată că A. acetic activează calea IMD și disfuncția intestinală în timpul îmbătrânirii, care este abolită prin tratamentul tBDH.

Pe lângă tratamentul chimic, influențează și factori fizici, cum ar fi lumina vizibilă. Tratament cu lumină de 12 ore și întuneric de 12 ore cu LED-uri specifice culorii la intensitatea de 600 lx și 100 lx, lumină verde (550 ± 68 nm) mai degrabă decât lumină albastră (457 ± 30 nm) sau lumină roșie (675 ± 75 nm) prelungește durata de viață a Drosophila [42].

Doxiciclina (DOX), o substanță chimică care inhibă încărcarea și diversitatea bacteriană, a abolit efectele anti-îmbătrânire ale luminii verzi. În viitor, terapia neinvazivă bazată pe stimularea fizică ar putea fi dezvoltată pentru tulburări legate de hrană și îmbătrânire.

Deși cercetările privind intervenția antiîmbătrânire au progresat rapid, trebuie remarcat faptul că mai multe studii demonstrează doar alterarea diversității și/sau abundenței microbiotei în paralel cu prelungirea duratei de viață după tratament [34-38].

Ar trebui efectuate experimente ulterioare folosind cultura axenică, tratamentul cu antibiotice și reintroducerea populațiilor microbiene pentru a clarifica dacă efectele antiîmbătrânire ale acestor metode terapeutice se bazează pe țintirea microbiotei.

3. Microbiota intestinală în modelul AD Drosophila

3.1. Microbiota la AD uman

Boala Alzheimer (AD) este motivul cel mai răspândit al demenței la populația în vârstă [43]. Caracteristicile patologice ale AD includ placa de amiloid, hiperfosforilarea proteinei tau și pierderea neuronală [44].

Tau este o proteină asociată cu microtubuli și ar putea fi hiperfosforilată la pacienții cu AD, ceea ce duce la agregarea sa în încurcături. Amiloidul (A) este derivat din procesarea secvenţială a APP de către BACE şi secretaze.

Supraproducția sau clearance-ul inadecvat de A duce la formarea plăcii senile. Mutațiile APP și PS1/2 se găsesc de obicei în boala Alzheimer familială cu debut precoce (FAD). Cu toate acestea, deoarece majoritatea cazurilor de AD sunt sporadice și cu debut tardiv, etiologia este încă evazivă.

Se raportează că 85% dintre pacienții cu demență prezintă modificări ale microbiotei intestinale [45]. Diversitatea microbiotei intestinale este scăzută semnificativ la pacienții cu AD [46].

Abundența de Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes și Bifidobacterium este scăzută în timp ce încărcătura de Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes crește semnificativ [46–49].

Printre acestea, Escherichia Shigella, Odoribacter splanchnicus și pneumonia Klebsiella s-au dovedit a fi asociate cu stări inflamatorii, în timp ce Butyrivibrio și Eubacterium exercită efecte antiinflamatorii. Prevalența crescută a Bacteroides este asociată cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) [pacienții internați fără dementă].

Au fost stabilite mai multe modele de Drosophila pentru a clarifica mecanismele subiacente pentru AD, inclusiv elav-Gal4; Model UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Modelul UASA 42 și modelul GMR-A 42, care facilitează cercetarea privind contribuția microbiotei la patogenia AD.

3.2. elav-Gal4;Model UAS-BACE/UAS-APP

Linia elav-Gal4 exprimă pan-neuronal proteina driver Gal4 sub promotorul genei elav. Când se încrucișează cu linia UAS-BACE/UAS-APP, F1 rezultat zboară cu genotipul leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP produc A în creier și demonstrează fenotipurile de neurodegenerare.

Kefirul este o băutură probiotică naturală constituită din Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0.{ {8}}04%) și Rickettsiales (0,001%) [51].

AD tratat cu chefir, cum ar fi Drosophila, demonstrează o durată de viață îmbunătățită și o capacitate de cățărare îmbunătățită în comparație cu grupul tratat cu apă sau lapte. Partiția lichid-lichid separă metaboliții chefirului în patru fracții cu polaritate crescândă: hexan (Hex), diclormetan (DCM), acetat de etil (EtOAc) și n-butanol (But-OH).

Toate fracțiile îmbunătățesc capacitatea de urcare și leziunile vacuolare asemănătoare AD, în timp ce fracțiile EtOAc (0,5 mg/mL) și ButOH (0,5 mg/mL) prelungesc durata de viață a Drosophilei asemănătoare AD.

Analiza GC-MS identifică 117 compuși împărtășiți de toate fracțiile, inclusiv acizii grași cu lanț scurt (SCFA) care sunt reglați în jos la șoarecii AD Drosophila și. Formularea sibiotică ar putea fi obținută printr-o combinație a unei formulări probiotice (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) și Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) și cu 0,5% de TFLA (extract de plantă polifenolică din tonic gastrointestinal Triphala) pulbere [52].

Tratamentul sinbiotic ameliorează neurodegenerarea măsurată prin capacitatea de supraviețuire, motilitate, acumularea de A și activitatea acetilcolinesterazei (ACh). Studiul de mecanism dezvăluie că tratamentul cu sinbiotic scade expresia peptidei asemănătoare insulinei Drosophila (dip)2, dilp3 și INR și reglează în aval factorul de transcripție dFOXO în semnalizarea insulinei a muștelor AD.

Reglarea în sus a factorului imunitar înnăscut oxidaza duală, IMD și factorii din aval IMD (mediatorul imunitar asemănător citokinei Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) este abolită în muștele AD prin hrănire simbiotică.

Tratamentul sibiotic reduce, de asemenea, nivelul de oxidanți totali și peroxidarea lipidelor (LPO) și salvează activitatea complexelor ETC. Efectele benefice ale hrănirii sinbiotice se bazează pe PPAR, așa cum a demonstrat de bisfenol A diglicidil eter (BADGE), un tratament antagonist PPAR.

3.3. Model GMR-A 42

Când fecioarele UAS-A 42 sunt încrucișate cu masculi reporter-Gal4 (GMR-Gal4) multimer de sticlă, descendenții vor demonstra un fenotip ocular aspru ca neurodegenerare. Este utilizat pe scară largă în testele de screening pentru mecanismele asociate AD.

Malformația oculară a muștelor GMR-A 42 ar putea fi inversată în mod predominant de Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 și Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), însoțite de o abundență redusă de Wolbachia și abundență crescută de Stenotrophomonas și Acemicrobacter [53,54].

Analiza PICRUSt, un instrument pentru a construi metagenomuri funcționale prezise, ​​arată că Wolbachia este corelată pozitiv cu neurodegenerarea, cum ar fi bolile Parkinson, Huntington și Alzheimer, în timp ce Stenotrophomonas și Acetobacter au efecte opuse.

For more information:1950477648nn@gmail.com