Rolul receptorului Farnesoid X în sănătatea și boala rinichilor: o țintă terapeutică potențială în bolile de rinichi Ⅱ

CONCLUZIE ȘI PERSPECTIVE DE VIITOR

Printre problemele globale de sănătate, morbiditatea și mortalitatea asociate cuboli de rinichicresc în fiecare an; prin urmare, ar trebui dezvoltate strategii eficiente pentru prevenirea și tratarea acestor boli. Studii asupraexpresie specifică rinichilora receptorilor nucleari din ultimele decenii ne-au ajutat să înțelegem modul în care acești factori contribuie lafiziologia rinichilorși fiziopatologie. În această revizuire, unul dintre acești factori, FXR, a fost discutat (Fig.1).

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

Activarea FXR de către agonişti areefecte de protecție a rinichilorîmpotriva fibrozei, inflamației, apoptozei, feroptozei și acumulării de ROS și joacă roluri în metabolismul lipidelor și glucozei. Cu toate acestea, studii suplimentare ar trebui să exploreze în detaliu funcțiile FXR specifice rinichilor. Cel mai important, modul în care FXR contribuie la reglementareahomeostazia rinichilorîn diferite tipuri de celule rămâne necaracterizat. Rinichiul are diferite tipuri de celule; deși studii recente de secvențiere a ARN-ului unicelular au definit expresia și localizarea precisă a receptorilor nucleari, inclusiv PPAR, MR, LXR, PXR, VDR, GR, ER și FXR, studiile care investighează rolurile funcționale ale acestor receptori nucleari prin supraexpresie și knockout în anumite regiuni ale rinichilor sunt limitate.

De asemenea, au fost efectuate multe studii asupra rolurilor fiziologice și fiziopatologice ale PTM-urilor FXR, inclusiv acetilare, fosforilare, SUMOilare, ubiquitinare, glicozilare și metilare81. Deoarece PTM-urile funcționează adesea în moduri specifice țesutului și contextului, ar trebui studiate PTM-urile FXR din rinichi, deși majoritatea studiilor s-au concentrat pe PTM-urile FXM din ficat. În studiile asupra PTM-urilor FXR, acțiunea FXR ar trebui să fie direcționată către un țesut specific. Deoarece există mai multe tipuri de celule în rinichi, studiile ar trebui să determine, de asemenea, cum să țintească o anumită zonă și celulă din rinichi. Prin urmare, studiile conexe ar trebui să se concentreze pe PTM-urile FXR în rinichi și pe rolurile fiecăruia dintre aceste PTM-uri în diferite afecțiuni.

Fig. 1 Rolurile FXR în fiziologia și fiziopatologia rinichiului. Schema rolurilor FXR în fiziologia și bolile rinichilor. FXR activat în rinichi reglează volumul urinei, osmolalitatea și metabolismul lipidic. Are efecte protectoare împotrivaleziuni renale acute, boală cronică de rinichi, nefropatie diabetica, șiboli vasculareprin efecte antiinflamatorii, antifibrotice, antilipogenice și antioxidante. De asemenea, joacă un rol reglator în metabolismul glucozei.

Multe tipuri de aplicații terapeutice pentru a modula expresia și activitatea FXR sunt în curs de dezvoltare, iar medicamentele aprobate de FDA care vizează FXR pentru tratamentul bolii sunt în curs de studii clinice. Studiile clinice și studiile în curs de desfășurare privind agoniştii şi antagoniştii FXR în diferite boli sunt rezumate în Tabelul 2. Cu toate acestea, agoniştii sau antagoniştii FXR pentrutratamentul bolilor de rinichisunt momentan indisponibile; ar trebui dezvoltate terapii sigure cu puține efecte secundare.

Instrumente de manipulare genetică și nanomateriale pentruțintită pe rinichiadministrarea de medicamente a fost studiată pe larg în ultimii ani și va fi utilizată pentru a modula expresia și activitatea NR, cum ar fi FXR, pentru a înțelege rolurile acestor receptori și potențialul lor ca strategii terapeutice fundamentale înboli de rinichi.

REFERINȚE

1. Hoste, EAJ et al. Epidemiologia globală și rezultatele leziunii renale acute.Nat. Rev. Nephrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Descifrarea paradigmei FXR a receptorului de acid biliar nuclear.Nucl. Recept. Semnal. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Integrarea transcripțională a metabolismului de către receptorii LXR și FXR activați de steroli nucleari.Nat. Pr. Mol. Celulă. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. et al. IdentiFification al unui receptor nuclear pentru acizii biliari.Știința 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Acizii biliari endogeni sunt liganzi pentru receptorul nuclear FXR/BAR.Mol. Celula 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM şi colab. Generarea de izoforme multiple de receptor Farnesoid-X prin utilizarea unor promotori alternativi.Gena 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA Variantele structurale naturale ale receptorului nuclear farnesoid X ale receptorului afectează activarea transcripțională.J. Biol. Chim. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. şi colab. Deficiența genei receptorului Farnesoid X (FXR) afectează concentrația urinei la șoareci.Proc. Natl Acad. Sci. SUA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL și Knepper, MA O hartă cuprinzătoare a ARNm-urilor și a izoformelor acestora în toate cele 14 segmente de tubul renal ale șoarecelui.J. Am. Soc. Nefrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. şi colab. Receptorul nuclear farnesoid X atenuează afectarea acută a rinichilor prin oxidarea acizilor grași.Rinichi Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ și colab. Acizi biliari: liganzi naturali pentru un receptor nuclear orfan.Știința 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. și colab. O analiză chimică, genetică și structurală a receptorului de acid biliar nuclear FXR.Mol. Celula 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AM și colab. Specific de țesut la nivelul întregului genomlegarea receptorului farnesoid X în ficatul și intestinul de șoarece.Hepatologie 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. şi colab. Analiza genomică a situsurilor de legare a receptorului farnesoid X hepatic dezvăluie legarea alterată în obezitate și represiunea directă a genei de către receptorul farnesoid X la șoareci.Hepatologie 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. şi colab. Legarea la nivelul genomului și analiza transcriptomului a receptorului X farnesoid uman în hepatocitele umane primare.PLoS UNU 9, e105930 (2014).

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop