Răspândirea SARS-CoV-2 Varianta Omicron cu un timp de dublare de 2,0–3,3 zile poate fi explicată prin evaziunea imună

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Omicron, romanul extrem de mutatSARS-CoV-2Varianta de îngrijorare (VOC, descendența Pango B.1.1.529) a fost colectată pentru prima dată la începutul zilei de 2021 noiembrie în Africa de Sud. Până la sfârșitul lunii noiembrie 2021, se răspândise și se apropiase de fixare în Africa de Sud și fusese detectată pe toate continentele. Am analizat creșterea exponențială a Omicron pe perioade de patru săptămâni în cele mai populate două provincii ale Africii de Sud, Gauteng și KwaZulu-Natal, ajungând la estimările de dublare a timpului de, respectiv, 3,3 zile (IC 95%: 3,2–3,4 zile) și 2,7 zile (IC 95%: 2,3–3,3 zile). Timpi de dublare similari sau chiar mai scurti au fost observați în alte locații: Australia (3,0 zile), statul New York (2,5 zile), Marea Britanie (2,4 zile) și Danemarca (2,0 zile). Regresia log-liniară sugerează că răspândirea a început în Gauteng în jurul datei de 11 octombrie 2021; cu toate acestea, din cauza stocasticității presupuse în răspândirea inițială, această estimare poate fi inexactă. Analiza bazată pe filogenetică indică faptul că Omicron

tulpina a început să diverge între 6 octombrie și 29 octombrie 2021. Am estimat că creșterea săptămânală a raportului dintre Omicron și Delta este în intervalul 7,2-10,2, considerabil mai mare decât creșterea raportului dintre Delta și Alfa (estimată a fi în intervalul 2,5–4,2) și Alpha până la tulpinile preexistente (estimate a fi în intervalul 1,8–2,7). Creșterea relativă ridicată nu implică neapărat o mai mare infecțiozitate Omicron. Un model SEIR cu două tulpini sugerează că avantajul de creștere al Omicron poate proveni din evaziunea imună, ceea ce permite acestui COV să infecteze atât persoanele recuperate, cât și cele complet vaccinate. După cum am demonstrat în cadrul modelului, evaziunea imună este mai îngrijorătoare decât transmisibilitatea crescută, deoarece poate facilita focare epidemice mai mari.

Cuvinte cheie:pandemie de COVID-19; SARS-CoV-uri-2; varianta Omicron; secvențierea genomului; mutaţie

Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk și Tomasz Lipniacki *

Institutul de Cercetare Tehnologică Fundamentală, Academia Poloneză de Științe, 02-106 Varșovia, Polonia;

1. Introducere

Omicron, romanulSARS-CoV-uri-2Varianta de preocupare (VOC, descendența Pango B.1.1.529, identificatorul cladei Nextstrain 21K) a fost colectată pentru prima dată în Africa de Sud la 2 noiembrie 2021, (ID de acces al secvenței GISAID [1]: EPI_ISL{{8} }). În comparație cu virusul SARS-CoV-2 original,Omicron poartă30 de substituții non-sinonime de aminoacizi, trei deleții mici și o inserție mică în proteina spike [2]. În total, celVarianta Omicronare 51 de mutații la nivel de aminoacizi, iar cel mai apropiat frate cunoscut are 15 mutații (ID de acces al secvenței GISAID: EPI_ISL{_622806) cu doar nouă mutații comune, ceea ce implică o distanță de 42 de mutații față de ultima strămoș comun (pe baza arborelui filogenetic generat de Nextstrain [3]). Data de colectare a genomului fratelui, 13 septembrie 2020, sugerează mai mult de un an de evoluție într-o nișă izolată, posibil într-o gazdă imunocompromită, dar sunt necesare mai multe date pentru a exclude sau confirma existența ramurilor ascunse (vezi [4] pentru discutie). Genealogia a început să se răspândească rapid în provincia Gauteng din Africa de Sud în noiembrie 2021, apropiindu-se de fixarea în toată Africa de Sud până la sfârșitul acelei luni și provocând focare epidemice abrupte în Africa de Sud, apoi în Europa și, în final, pe alte continente. În toate aceste locații, Omicron a depășit Delta VOC (linea B.1.617.2), care în octombrie 2021 reprezenta mai mult de 99% din genomurile secvențiate în \ Europa, America de Nord și Oceania, mai mult de 90% în Asia și America de Sud , și aproape 90 la sută în Africa.

cistamchepentruimun

Răspândirea rapidă a Omicron atât în ​​Africa de Sud, având o seroprevalență pe scară largă indusă de infecție [5], cât și în țările Europei de Vest, unde o proporție mare a populației este vaccinată [6], sugerează o evaziune imună care poate fi legată de numărul de mutații ale glicoproteinei virale spike, ținta majoră a anticorpilor neutralizanți [7]. Acest lucru este confirmat de un număr tot mai mare de (i) studii in vitro care arată rezistența Omicron la imunitatea umorală furnizată de anticorpi induși de infecție prin vaccin sau varianta preexistentă, precum și studii epidemiologice care indică (ii) în mod semnificativ, eficacitatea redusă a vaccinului împotriva infecție cu Omicron și (iii) șanse mai mari de reinfectare cu Omicron comparativ cu Delta.

(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >Scădere de 8.6-ori (Omicron față de D614G) în ID50 (doza infecțioasă), respectiv. Pentru două vaccinuri vector, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) și ChAdOx1 (AstraZeneca), toate probele obținute de la pacienți fără antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 au fost sub nivelul de detecție împotriva Omicron [8] ]. După trei vaccinări ARNm omoloage, scăderea medie a ID50 a fost de 6,5-ori [8]. Planas şi colab. a arătat că serurile de la primitorii vaccinului BNT162b2 sau ChAdOx1 (prelevate la 5 luni după vaccinarea completă) abia inhiba Omicron. Serurile de la pacienții convalescenți cu COVID-19 (colectate la 6 sau 12 luni după simptome) au prezentat activitate de neutralizare scăzută până la absentă împotriva Omicron, în timp ce administrarea unei doze de rapel de BNT162b2, precum și vaccinarea persoanelor infectate anterior, a generat o răspuns de neutralizare anti-Omicron, dar cu titruri de 5–31-ori mai mici decât față de Delta [9]. Omicron VOC s-a dovedit a fi de 5,3–7.4-ori mai puțin sensibil decât Beta VOC atunci când a fost testat cu probe de ser obținute de la indivizi inoculați cu 2 doze de mARN-1273 [10]. O meta-analiză a 24 de studii a arătat o scădere a titrului de neutralizare (nu este diferit semnificativ între diferitele vaccinuri) în comparație cu virusul ancestral pentru precedentele patru COV: Alpha (de 1,6-ori), Gamma (3,{). {41}}fold), Delta (3.9-fold) și Beta (8.8-fold) [11]. Această pierdere a activității de neutralizare nu este la fel de substanțială ca în cazul lui Omicron [8]. Aceste constatări sunt în concordanță cu un alt studiu care arată o activitate de neutralizare a serului abia detectabilă împotriva Omicron după două doze de vaccinare ARNm (și încă o activitate de neutralizare mult mai mică după doza de „rapel” în raport cu virusul de tip sălbatic, precum și cu COV Delta) [ 12].

cistanche si tongkat ali

(ii) Andrews și colab. a arătat o scădere a eficacității vaccinului împotriva infecției simptomatice cu Omicron față de Delta [13]. La jumătate de an după vaccinarea în două doze cu ChAdOx1, eficacitatea a fost de 42% împotriva Delta, fără niciun efect observat împotriva Omi cron începând cu 15 săptămâni după a doua vaccinare ChAdOx1. În cazul BNT162b2, protecția la 15 săptămâni după vaccinare a fost de 63% împotriva Delta și 34-37% împotriva Omicron. Booster-ul BNT162b2 mărește protecția la peste 93% împotriva Delta și 75% împotriva Omicron [13]. Un raport de la Agenția de Securitate a Sănătății din Marea Britanie confirmă aceste rezultate și indică, în plus, că efectul de „rapel” ARNm împotriva Omicron, dar nu și împotriva Delta, scade rapid în timp la aproximativ 40% la 10 săptămâni după doza de „rapel” [14]. Aceste constatări sunt în conformitate cu un raport al Centrului MRC pentru Analiza Globală a Bolilor Infecțioase care indică un risc semnificativ crescut de apariție a unui caz Omicron în comparație cu Delta pentru cei cu statut de vaccin AZ 2 plus săptămâni după Doza 2 (PD2), Pfizer 2 plus w PD2 , AZ 2 plus w după doza 3 (PD3) și PF 2 plus w PD3 stări de vaccin cu raporturi de risc de 1.86 (95% CI: 1,67–2,08), 2,68 (95% CI: 2,54–2,83) , 4,32 (IC 95 la sută: 3,84–4,85), respectiv 4,07 (IC 95 la sută: 3,66–4,51), respectiv [15].

(iii) Același raport indică faptul că Omicron este asociat cu un risc de reinfecție de 5,41 (95 procente CI: 4,87–6,00) de ori mai mare în comparație cu Delta [15].

Deși toate dovezile se bazează pe un număr limitat de cazuri și pot fi influențate de părtiniri la nivel de populație, ne putem aștepta ca raportul de risc al infecției cu Omicron versus Delta să fie în intervalul 2-5 și să depindă în principal de vaccinuri specifice, proporția a populației vaccinate cu doza de „rapel” și rezistență după recuperarea de la COVID-19.

cistanche de vanzare

În această lucrare, am estimat timpul de dublare a variantei Omicron în Africa de Sud pe baza numărului zilnic de cazuri noi de COVID-19 în cele două provincii cele mai populate din Africa de Sud, Gauteng și KwaZulu-Natal [16]. În plus, am repetat această estimare pentru Australia, Regatul Unit, Danemarca și statul New York, patru locații care diferă în ceea ce privește istoricul epidemiei COVID-19 și proporțiile producătorilor de vaccinuri COVID{-19. În toate aceste locații, se așteaptă ca noile cazuri de COVID-19 să fie raportate în mod relativ fiabil și să li se verifice genomurile virale prin secvențiere. Pe baza datelor pentru ultimele trei locații, am arătat că creșterea săptămânală a raportului dintre cazurile Omicron și Delta depășește în mod semnificativ creșterile săptămânale anterioare ale raportului dintre cazurile Delta și cazurile Alpha și raportul dintre cazurile Alpha și cazurile cauzate de cazuri preexistente. tulpini. Pentru a exclude răspândirea ascunsă a variantei Omicron, care ar putea influența estimările de mai sus, am folosit un arbore filogenetic Omicron de la Nextrain pentru a estima data divergenței tulpinii. În cele din urmă, am folosit un model matematic cu două tulpini pentru a demonstra că focarele rapide observate de tulpină Omicron pot fi explicate numai prin evaziunea imună, care extinde grupul de indivizi susceptibili la infecție.

2. Materiale și metode

2.1. Analiza bazată pe secvențe genomice

Toate datele utilizate în acest studiu au fost preluate începând cu 9 ianuarie 2022. Datele GISAID [1] includ genomuri cu date de depunere mai devreme de 6 ianuarie 2022. În Figura 1, cazurile săptămânale de Omicron, Delta și tulpinile preexistente au fost estimate pe baza privind datele GISAID și numărul cumulat de cazuri de COVID-19 în Gaut eng și KwaZulu-Natal (DSFSI la Universitatea din Pretoria, Pentru Gauteng, acest set de date a fost modificat prin modificarea numărului de cazuri de la 8099 la 605 pentru 23 noiembrie 2021 folosind informații de la Institutul Național pentru Boli Transmisibile din Africa de Sud (NIC accesat la 9 ianuarie 2022).

Potrivit NICD, diferența rezultă dintr-o adăugare retrospectivă a 7494 de rezultate ale testului antigen. Setul de date utilizat pentru Figura 1A, C este furnizat în tabelul suplimentar S1. Mobilitatea în Gauteng și KwaZulu-Natal (Figura 1B) a fost evaluată pe baza Rapoartelor de mobilitate a comunității COVID-19 de la Google. Mediile săptămânale au fost calculate pe baza zilelor lucrătoare. TheData divergenței tulpinii Omicronși rata de acumulare a mutațiilor (Figura 1D) au fost determinate prin regresie Poisson, presupunând că numărul mediu de mutații crește liniar în timp.

Arborele filogenetic Omicron (cu ultima actualizare pe 3 ianuarie 2022) a fost preluat din Nextstrain [4]; datele de colectare a probelor de secvențe de genom selectate de Nextstrain au fost preluate de la GISAID. Setul de date rezultat este furnizat ca tabel suplimentar S2. Două liste de ID-uri GISAID și recunoașterile corespunzătoare pentru toate genomurile colectate de la 19 aprilie 2021 până la 2 ianuarie 2022 în Gauteng și KwaZulu-Natal sunt furnizate ca tabele suplimentare S3 și S4.

Figura 1. Creșterea și divergența tulpinii Omicron. (A) Cazuri agregate săptămânal de Omicron, Delta și alte variante în două provincii sud-africane, Gauteng și KwaZulu-Natal. ( B ) Mobilitatea medie săptămânală a zilei de lucru în Gauteng (cercuri pline) și KwaZulu-Natal (triunghiuri pline) la locurile de muncă (albastru) și centrele de retail și recreere (roz). (C) Creșterea exponențială a tulpinii Omicron în săptămânile 45-48 în 2021 (8 noiembrie-5 decembrie) în Gauteng și în săptămânile 46-49 în KwaZulu Natal. (D) Acumularea mutațiilor de către tulpina Omicron la nivel mondial pe baza arborelui filogenetic Nextstrain. Linia verde arată tendința de acumulare a mutațiilor determinată de regresia liniară presupunând distribuția Poisson a numărului de mutații la un moment dat. Intervalul de timp credibil de 95% este marcat cu verde deschis. Setul de date pentru panouri (A, B) este furnizat ca tabel suplimentar S1; arborele filogenetic (cu date) este furnizat ca tabel suplimentar S2.

În figurile 2 și 3, cazurile săptămânale de Omicron, Delta și tulpinile preexistente au fost estimate pe baza datelor de secvență de la GISAID și a datelor de caz agregate prin împrumuturi Hopkins University [17]. Seturile de date utilizate pentru figurile 2 și 3 sunt furnizate în tabelul suplimentar S5.

Timpul de dublare Omicron (Figurile 1C, 2B, E și 3B, E) a fost estimat prin regresia log-liniară a numărului (estimat) de cazuri Omicron în faza exponențială a creșterii sale. Cazurile noi zilnice au fost agregate pe săptămână. A fost utilizată o perioadă adecvată de patru săptămâni în fiecare locație, cu excepția Australia, pentru care a fost utilizată o perioadă de șase săptămâni.

Figura 2. Succesiunea tulpinilor SARS-CoV-2 în Marea Britanie și în Danemarca. (A, D) A estimat numărul de cazuri săptămânale infectate cu o anumită tulpină în săptămânile 2020 și 2021. (B, E) Numărul estimat de cazuri săptămânale Omicron și estimarea timpului de dublare bazată pe regresia log-liniară în patru întregi perioade de săptămână (cercuri umplute). (CF)Raporturile dintre cazurile săptămânale ale unei tulpini emergente față de tulpina anterior dominantă și estimarea ratelor de creștere bazate pe regresia log-liniară în patru perioade de o săptămână întreagă (subpanourile corespund regiunilor umbrite din panourile respective (A., D) )). Un set de date pentru această figură este furnizat ca tabel suplimentar S5.

Figura 3. Succesiunea tulpinilor SARS-CoV-2 în statul New York și în Australia. (A, D) Numărul estimat de cazuri săptămânale infectate cu o anumită tulpină în săptămânile 2020 și 2021. (B, E) Numărul estimat de cazuri săptămânale Omicron și estimarea timpului de dublare bazată pe regresia log-liniară în patru (panoul ( B)) și șase (panoul (E)) perioade de o săptămână întreagă (cercuri umplute). (C, F) Raporturile dintre cazurile săptămânale ale unei tulpini emergente față de tulpina anterior dominantă și estimarea ratelor de creștere ale rapoartelor bazate pe regresia log-liniară în patru perioade de o săptămână întreagă (subpanourile corespund regiunilor umbrite din panourile respective (A) , D). Un set de date pentru această figură este furnizat ca tabel suplimentar S5.

Ratele de creștere săptămânale (multiplicative) ale raporturilor dintre o tulpină emergentă și cea preexistentă (Figurile 2C, F și 3C, F) au fost de asemenea estimate prin regresie log-liniară. Pentru a permite compararea între tulpinile emergente, selectăm perioade de patru săptămâni cu cea mai rapidă creștere, astfel încât în ​​cel puțin două dintre aceste săptămâni tulpina emergentă să aibă un număr mai mic decât cele preexistente. Acest criteriu suplimentar asigură că perioada analizată surprinde apariția noii tulpini. Folosim convenția de raportare în care rata de creștere săptămânală (multiplicativă) de două implică o dublare a raportului tulpină la tulpină în fiecare săptămână.

2.2. Modelare matematică

Modelul matematic a fost formulat ca un model extins susceptibil-expus-infecțios-recuperat (SEIR) modificat cu un compartiment vaccinat (V). Am presupus că perioada latentă a fost aceeași cu perioada de incubație și a fost distribuită Erlang cu parametrul de formă m=6 (care în structura modelului este reflectat prin includerea a șase subcompartimente expuse) și media de 1/ σ=3 zile. Perioada medie de infectare este de 1/=3 zile (o perioadă atât de scurtă reflectă presupunerea că indivizii cu infecție confirmată sunt izolați rapid și apoi nu pot infecta persoanele susceptibile). Indivizii recuperați devin sensibili la o rată de=1 USD/an.

Persoanele susceptibile sunt vaccinate cu o rată de ν=2/an, iar imunitatea lor indusă de vaccin scade la rata $ (la fel ca rata de tranziție de la un compartiment recuperat la unul susceptibil). Luăm în considerare două variante de model – vezi Figura 4A, B. În Modelul A, există un singur grup de indivizi sensibili atât la Delta, cât și la Omicron, în timp ce în Modelul B există două compartimente suplimentare de indivizi care sunt susceptibili fie numai la Delta, fie doar la Omicron. Omicron și care sunt hrăniți cu post-Omicron recuperat sau, respectiv, post-Delta recuperat, cu o rată de π=1.5/an. Din aceste două compartimente suplimentare susceptibile, există tranziții către compartimentul indivizilor susceptibili atât la Delta, cât și la Omicron (la rata $). În acest fel, luăm în considerare singura suprapunere parțială a protecției reciproce post-infectie. În modelul A, transmisibilitatea lui Omicron este de 4-ori mai mare decât cea a lui Delta, în timp ce în modelul B transmisibilitatea lui Omicron și Delta este aceeași, dar, datorită alegerii specifice a parametrilor de tranziție, grupul agregat de indivizi sensibil la Omicron este de patru ori mai mare decât cel al indivizilor sensibili la Delta în starea de echilibru înainte de apariția Omicron. Modelul B este simetric în raport cu ambele tulpini; cu toate acestea, prin includerea unei tranziții suplimentare de la compartimentul vaccinat la cel al indivizilor susceptibili numai la Omicron (la rata π), luăm în considerare scăderea mai rapidă a imunității post-vaccinare la Omicron.

Dinamica modelului este guvernată de un sistem de ecuații diferențiale obișnuite (18 ODE în Modelul A, 20 ODE în Modelul B). ODE-urile pot fi derivate fără ambiguitate, presupunând cinetica de acțiune în masă, pe baza schemelor de model din figurile 4A, B și parametrizate cu rate cinetice date în figura 4C. În prima zi prezentată în Figura 4D-G, când sistemul este în echilibru cu Delta, doar un individ (într-o populație de 106 indivizi) este expus la Omicron. După cum se subliniază în continuare în Rezultate, faza exponențială inițială a focarului Omicron este aproape identică în ambele modele.

Figura 4. Două modele SEIR cu două tulpini COVID-19 cu vaccinare. (A) Schema modelului A, în care transmisibilitatea lui Omicron (O) este de patru ori mai mare decât cea a Delta (∆) și ambele tulpini au un grup comun de indivizi sensibili (10 la sută din populația simulată în pre- stare de echilibru Omicron). (B) Schema modelului B, în care transmisibilitatea Omicron (O) și Delta (∆) este aceeași, dar grupul agregat de indivizi sensibili la Omicron este de patru ori mai mare decât la Delta (40% față de 10% din populația simulată în starea de echilibru pre-Omicron). Modificările esențiale cu privire la Modelul A sunt afișate cu albastru. (C) Valorile parametrilor ratei ambelor modele. Parametrii specifici variantei de model sunt albastri. (D) Dinamica inițială a dinamicii Omicron în ambele modele arată o creștere similară și un timp identic de dublare în fereastra de timp 4-săptămânală în faza exponențială inițială a focarului epidemiei, dar nu în momentele ulterioare. (E) Raportul dintre Omicron și Delta noi cazuri zilnice și rata de creștere a acestuia în ambele modele. (F) Dinamica focarului de infecții cu Omicron în modelul A (G).

3. Rezultate

3.1. Divergența și creșterea tulpinii Omicron în Africa de Sud

Delta VOC a devenit varianta dominantă în Gauteng și KwaZulu-Natal în iunie 2021, provocând un val epidemic care a atins vârful la începutul lunii iulie 2021 în Gauteng și la sfârșitul lunii august 2021 în KwaZulu-Natal, Figura 1A. Numărul de cazuri Omicron (sau altă variantă) a fost estimat prin înmulțirea numărului săptămânal de cazuri totale confirmate de COVID-19 cu proporția de genomuri Omicron (sau altă variantă) dintre toți genomurile colectate într-o anumită săptămână (vezi Tabelul suplimentar S1). În perioada iulie-octombrie 2021 în Gauteng și în septembrie și octombrie în KwaZulu-Natal, numărul săptămânal de cazuri de COVID-19 a scăzut, în pofida unei reduceri semnificative a mobilității populației la locurile de muncă și la centrele de vânzare cu amănuntul și de recreere (Figura 1B). Apariția variantei Omicron a provocat recent focare epidemice rapide în ambele provincii luate în considerare (Figura 1A). În Figura 1C, arătăm creșterea exponențială a cazurilor de variantă Omicron în săptămânile 45-48 în 2021 (8 noiembrie-5 decembrie) în Gauteng și în săptămânile 46-49 în Kwazulu-Natal. Această metodă, spre deosebire de analizarea doar a proporției de noi genomi de tulpini [18], ne-a permis să urmărim creșterea Omicron după fixarea sa în săptămânile 47-48 în 2021. Timpul de dublare a Omicron, estimat pe baza regresiei log-liniare a numărul de cazuri săptămânale în perioadele de patru săptămâni este egal cu 3,3 zile (IC 95 la sută: 3,2-3,4 zile) în Gauteng și 2,7 zile (IC 95 la sută: 2,7-3,3 zile) în KwaZulu-Natal.

Regresia log-liniară sugerează că creșterea exponențială a lui Omicron a început în Gauteng în jurul datei de 11 octombrie, 2021; cu toate acestea, creșterea epidemică inițială este foarte stocastică și poate fi puternic perturbată de supraîmprăștiatorii din cascada infecțiilor [19]. Profilul acumulării de mutații din Figura 1D indică faptul că tulpina Omicron a început să diverge între 6 octombrie și 29 octombrie 2021 (95% CrI), la o rată medie de acumulare a mutațiilor egală cu 0.33/ săptămână (95% CrI: 0,26–0,40 pe săptămână). Aceasta este mai mică decât rata medie (globală) de acumulare a mutațiilor SARS-CoV-2 egală cu aproximativ 0,45/săptămână (pe baza estimării Nextstrain [3] din 15 ianuarie 2021 [20]). O ipoteză a unei rate mai mari de mutații ar conduce la o dată ulterioară a divergenței.

3.2. Succesiunea variantelor SARS-CoV-2 de îngrijorare

În Figura 2, analizăm dinamica focarelor COVID-19 determinate de Omicron în Regatul Unit și Danemarca și le comparăm cu focarele cauzate de două COV anterioare, Alpha și Delta. În ambele țări, varianta Alpha a depășit tulpinile preexistente, apropiindu-se de fixare, iar apoi a fost depășită de varianta Delta, care s-a apropiat și de fixare; în 2021 decembrie, Omicron a devenit tulpina dominantă (Figura 2A, D). Estimăm că timpul de dublare al Omicron este de 2,4 și, respectiv, 2,0 zile în Regatul Unit și, respectiv, în Danemarca, pe baza creșterii aproape exponențiale în perioada de 4-săptămână de la 22 noiembrie până la 19 decembrie 2021. , Figura 2B, E. Timpul scurt de dublare al Omicron este la egalitate cu câștigul rapid al dominației asupra Delta VOC. În 4-perioada de săptămână luată în considerare, raportul Omicron: Delta crește exponențial, cu o rată de creștere săptămânală de 8,1 în Regatul Unit și 10,2 în Danemarca. Aceasta este mai rapidă decât creșterea anterioară a raportului Delta: Alpha, estimată la 3,2 în Regatul Unit și 4,2 în Danemarca, și mult mai rapidă decât creșterea Alpha în ceea ce privește tulpinile preexistente, care a fost de 2,7 în Regatul Unit și 2,0. în Danemarca. Toate datele utilizate în Figura 2 sunt furnizate în Tabelul suplimentar S5.

În Figura 3, analizăm în mod analog focarele provocate de Omicron în statul New York și Australia și le comparăm din nou cu focarele cauzate de două COV anterioare, Alpha și Delta. În statul New York, varianta Alpha a ajuns în faza finală a celui de-al doilea val și, în consecință, a provocat o creștere notabilă, dar relativ modestă a cazurilor. A fost apoi depășită de Delta, care, provocând al treilea val epidemic, a ajuns rapid la fixare. În Australia, din cauza blocajelor stricte și a regulilor stricte de frontieră, au existat relativ puține cazuri de COVID-19 înainte de varianta Delta. În ambele regiuni, Omicron a devenit varianta dominantă în termen de o lună de la prima detectare (Figura 2A, D). Estimăm că timpul de dublare al lui Omicron este de 2,5 și 3,0 zile în statul New York și, respectiv, în Australia (Figura 2B, E). În perioada 4-săptămânală luată în considerare, sa constatat că raportul Omicron/Delta a crescut exponențial, cu o rată săptămânală de 7,7 în statul New York și 7,2 în Australia. Aceasta este semnificativ mai mare decât ratele de creștere ale tulpinilor Delta/Alfa și Alpha/preexistente în statul New York, estimate la 2,5 și, respectiv, 1,8. Toate datele utilizate în Figura 3 sunt furnizate în Tabelul suplimentar S5.

3.3. Model matematic cu două tulpini

Pentru a confirma dacă creșterea rapidă observată a cazurilor de Omicron care înlocuiesc Delta poate fi atribuită evaziunii imune, așa cum sugerează pe scară largă referințele citate în Introducere, am analizat două variante ale unui model matematic al pandemiei COVID-19 (Figura 4). În modelul A (Figura 4A), transmisibilitatea lui Omicron este de patru ori mai mare decât cea a Delta și ambele tulpini au un grup comun de indivizi susceptibili. În modelul B (Figura 4B), transmisibilitatea lui Omicron și Delta este identică, dar, în starea de echilibru înainte de apariția lui Omicron, grupul agregat de indivizi sensibili la Omicron este de patru ori mai mare decât cel al indivizilor susceptibili la Delta. Modelele au fost structurate și parametrizate (Figura 4C), astfel încât timpul de dublare a cazurilor Omicron în ambele modele este egal cu 2,5 zile (Figura 4D), care se află aproximativ la mijlocul intervalului de timpi de dublare observați în șase locații geografice considerate anterior. . Mai mult, raportul dintre noi Omicron și noi Delta este corespunzător în ambele modele și egal cu 6,9 zile (Figura 4E), doar puțin mai mic decât în ​​cele patru locații pentru care a fost determinat acest raport.

În ciuda faptului că au faze exponențiale inițiale care nu se pot distinge, în momentele ulterioare, cele două modele prezintă traiectorii divergente care diferă semnificativ în ceea ce privește vârful numărului de cazuri zilnice noi Omicron. Conform modelului, cu transmisibilitatea crescută a Omicronului (Modelul A), numărul maxim de cazuri noi zilnice este sub 1% din populație (Figura 4F). În modelul cu grupul crescut de indivizi sensibili la Omicron (Modelul B), faza inițială de creștere exponențială durează mai mult, ceea ce contribuie la întârzierea și, cel mai important, la ridicarea acestui maxim la peste 3% din populație (Figura 4G).

de unde să cumpăr cistanche

4. Discutie

Am demonstrat creșterea exponențială a tulpinii Omicron în provinciile sud-africane Gauteng și KwaZulu-Natal în perioada de patru săptămâni începând, respectiv, pe 8 și, respectiv, 15 noiembrie 2021, cu timpii de dublare egali cu 3,3 zile (95 la sută). CI:3.2-3.4 zile) și 2,7 zile (95% C:2.3-3.3 zile). Pe baza profilului de acumulare a mutațiilor, am constatat că tulpina Omicron a început să diverge între 6 octombrie și 29 octombrie 2021, ceea ce este de acord cu data sugerată de regresia log-liniară a numărului de cazuri săptămânale în prima provincie afectată Gauteng,11. Octombrie 2021. În special, o răspândire neobservată înainte de octombrie 2021 ar implica că rata de creștere a tulpinii este mai mică decât cea estimată pe baza ratei de creștere exponențială în perioada analizată de patru săptămâni în Gauteng.

Înainte de izbucnirea Omicron, varianta Delta era tulpina dominantă în Gauteng și KwaZulu-Natal, iar în septembrie și octombrie, epidemia COVID-19 se retrage fără o reducere semnificativă a mobilității, ceea ce sugerează că populația acestor provincii ar fi putut ajunge o imunitate tranzitorie de turmă la varianta Deltă. Imunitatea la nivel de populație a fost aparent depășită de varianta Omicron. Potențialul Omicron de a crea focare rapide a fost confirmat prin analizarea răspândirii sale în Marea Britanie, Danemarca, statul New York și Australia. În aceste locații, timpul de dublare a lui Omicron a fost în intervalul 2,0–3,0 zile. În plus, pe baza numărului relativ mare de genomi secvențiali prelevați în aceste locații, am estimat creșterea săptămânală a raportului dintre Omicron și Delta a fi în intervalul 7,2-10,2, considerabil mai mare decât creșterea raportului dintre Delta și Alfa. (estimat a fi în intervalul 2,5-4,2) și Alpha la tulpinile preexistente (estimat a fi în intervalul 1,8-2,7). Aceste constatări sunt în concordanță cu capacitatea observată a Omicron de a infecta indivizii vaccinați și recuperați, ceea ce îi conferă un avantaj natural față de Delta [15].

În special, focarul Alpha a avut loc în iarna lui 2020/2021, când proporția de indivizi vaccinați a fost foarte scăzută. La rândul său, reducerea eficacității vaccinului pentru Delta în raport cu Alpha [11,21] a fost substanțial mai mică decât în ​​cazul Omicron în raport cu Delta [15]. Acest lucru sugerează că, spre deosebire de Omicron, variantele Alpha și Delta devin dominante tranzitoriu, în principal din cauza infecțiozității lor mai mari și nu datorită evaziunii imune semnificative. În cele șase locații luate în considerare, s-a constatat că timpul de dublare al Omicron se situează în intervalul 2,0–3,3 zile, ceea ce este comparabil cu timpul de dublare din timpul primului focar de pandemie de COVID-19 din primăvara anului 2020. Pentru acea perioadă, timpul de dublare a fost estimat a fi cuprins între 1,86 și 2,88 zile pentru China, Italia, Franța, Germania, Spania, Regatul Unit, Elveția și statul New York [19]. Aici, creșterea săptămânală a raportului dintre Omicron și Delta a fost găsită în intervalul 7,2-10,2, considerabil mai mare decât rapoartele anterioare ale Alpha și Delta în momentele în care câștigau dominație. Aceste descoperiri sugerează cu tărie că Omicron va depăși Delta și va deveni (tranzitoriu) tulpina dominantă.

Omicron a acumulat mai mult de 30 de mutații în proteina sa spike, cu 15 substituții doar în domeniul de legare la receptor (RBD, reziduuri 319-541) [2]. Se crede că multe dintre aceste mutații RBD scad potența anticorpilor neutralizanți [22], ceea ce este în acord cu dovezile tot mai mari că Omicron are o capacitate crescută de câteva ori de a infecta atât persoanele vaccinate, cât și persoanele recuperate, așa cum se discută în Introducere. Analiza noastră bazată pe modele matematice a dinamicii COVID-19 demonstrează în mod clar două puncte relevante pentru faza inițială a focarului. În primul rând, dacă sunt analizate doar date epidemiologice brute, în primele săptămâni de la focar evaziunea imună poate fi imposibil de distins de transmisibilitatea crescută. În al doilea rând, posibilitatea de a distinge între cele două scenarii pe baza dovezilor tangenţiale care susţin evaziunea imună este de o importanţă crucială pentru prezicerea impactului unei noi tulpini asupra dinamicii epidemiei pe termen lung. Evaziunea imună este mai îngrijorătoare decât transmisibilitatea crescută, deoarece evitarea protecției oferite de vaccinare sau infecție cu variante anterioare face ca o parte semnificativă a populației să fie susceptibilă la o variantă emergentă, promovând focare mai mari. Aceste focare pot fi greu de stopat prin blocare din cauza oboselii în creștere, dar în cazul Omicron, în mod plauzibil, nu vor avea ca rezultat un număr proporțional de decese, așa cum sugerează estimările timpurii ale mortalității asociate cu Omicron [5,23].

Referințe

1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Inițiativa globală privind partajarea tuturor datelor despre gripă - de la viziune la realitate. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]

2. Implicațiile apariției și răspândirii ulterioare a SARS-CoV-2 B.1.1.529 Varianta de îngrijorare (Omicron) pentru UE/SEE – Prima actualizare.

3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: Urmărirea în timp real a evoluției patogenului. Bioinformatica 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]

4. Kupferschmidt, K. De unde „ciudat” Omicron? Science 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]

5. Madhi, SA Imunitatea populației din Africa de Sud și Covid sever-19 cu varianta Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]

6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Pandemia de coronavirus (COVID-19). 2020.

7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD Cartografierea cuprinzătoare a mutațiilor în domeniul de legare la receptorul SARS-CoV-2 care afectează recunoașterea de către anticorpii policlonali din plasmă umană. Cell Host Microbe 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]

8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. Evaziunea uimitoare a anticorpilor manifestată de varianta Omicron a SARS-CoV-2. Natura 2021, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Papagal, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; et al. Scăpare considerabilă a variantei SARS-CoV-2 Omicron la neutralizarea anticorpilor. bioRxiv 2021. [CrossRef]

10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. Boosterul ARNm-1273 întărește neutralizarea SARS-CoV-2 Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]

11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, Alaska; Juno, JA; Kent, SJ; Trucuri, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Neutralizarea titrurilor de anticorpi ca predictori ai protecției împotriva variantelor SARS-CoV-2 și impactul stimulării: o meta-analiză. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [CrossRef]

12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. Rapelurile de vaccin COVID-19 pe bază de ARNm induc imunitatea neutralizantă împotriva variantei Omicron SARS-CoV-2. Celula 2022. [CrossRef] [PubMed]

13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. Eficacitatea vaccinurilor COVID-19 împotriva variantei de îngrijorare Omicron (B.1.1.529). medRxiv 2021. [CrossRef]

14. SARS-CoV-2 Variante de îngrijorare și variante aflate în investigație în Anglia Informații tehnice 33.

15. Raportul 49: Creșterea, distribuția populației și evadarea imună a lui Omicron în Anglia.

16. Marivate, V.; Combring, HM Utilizarea datelor disponibile pentru a informa focarul de COVID-19 din Africa de Sud: un studiu de caz. Data Sci. J. 2020, 19, 1–7. [CrossRef]

17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Un tablou de bord interactiv bazat pe web pentru a urmări COVID-19 în timp real. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [CrossRef]

18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. Varianta de îngrijorare SARS-CoV-2 202012/01 Are un avantaj de replicare dublu și dobândește mutații în ceea ce privește. Viruși 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]

19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Evenimentele de super-răspândire au inițiat faza de creștere exponențială a COVID-19 cu R0 mai mare decât estimarea inițial. R. Soc. Deschide Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]

20. Nextstrain Ceas. Disponibil online: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=clock (accesat pe 15 ianuarie 2021).

21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. Eficacitatea vaccinurilor Covid-19 împotriva variantei B.1.617.2 (Delta). N. Engl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]

22. Callaway, E.; Ledford, H. Cât de rău este Omicron? Ce știu oamenii de știință până acum. Natura 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]

23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Rezultate clinice în rândul pacienților infectați cu varianta Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 în sudul Californiei. medRxiv 2022. [CrossRef]