Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 3

Patologia musculară în SM

Maturarea motoneuronului și a mușchilor scheletici corespund strâns și depind de contactul celular unul cu celălalt.

Neuronii motori sunt neuroni din sistemul nervos uman responsabili de controlul mișcărilor musculare. Există o relație inseparabilă între neuronii motori și memorie. Cercetările arată că exercițiile adecvate pot îmbunătăți memoria, în timp ce lipsa exercițiilor fizice poate afecta dezvoltarea memoriei.

Exercițiile fizice pot ajuta creierul să formeze noi conexiuni neuronale, care pot face gândirea și memoria mai eficiente. De exemplu, un studiu a constatat că zonele creierului după exercițiu pot elibera o substanță chimică numită BDNF, care promovează creșterea neuronilor și conexiunile și joacă un rol important în îmbunătățirea memoriei.

În plus, exercițiile fizice pot crește, de asemenea, aportul de oxigen către creier, ceea ce promovează și mai mult funcționarea normală a creierului. Un studiu a arătat că oamenii care alergau pentru perioade lungi de timp au petrecut mai puțin timp învățând și au avut memorie și execuție mai bune.

Exercițiile fizice pot face corpul mai sănătos, iar sănătatea bună va ajuta, de asemenea, creierul să funcționeze corect. De exemplu, exercițiile fizice pot ajuta la scăderea tensiunii arteriale și a colesterolului, factori care pot afecta negativ creierul și memoria.

În concluzie, există o relație strânsă între neuronii motori și memorie. Exercițiile adecvate pot îmbunătăți memoria și ne pot ajuta să gândim și să învățăm mai bine. Prin urmare, ar trebui să facem exerciții fizice mai moderate în viața noastră de zi cu zi pentru a menține sănătatea fizică și mentală și pentru a ne face creierul să funcționeze mai flexibil și mai eficient. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Deși atrofia musculară în SMA este cauzată în primul rând de denervare, există tot mai multe dovezi că modificările autonome musculare apar și în SMA și ar putea contribui direct la patogenia bolii. Complexul Smn este localizat la discurile z sarcomerice în miofibrile striate [311].

Smn specific mușchilor knockout șoareci fără a reduce expresia Smn în motoneuroni are ca rezultat distrofie musculară masivă [47], implicând funcția acelulară a proteinei Smn și în mușchiul scheletic.

Observații similare au fost raportate recent de Kim și colab. [151], deoarece șoarecii de epuizare Smn specifici mușchilor induce modificări morfologice în myofbersand NMJs. Acest lucru se corelează cu forța ex vivo redusă și funcția motrică afectată până la vârsta de 6-7 luni și durata de viață redusă [151].

Alte studii privind restabilirea selectivă a expresiei proteinei Smn cu 50% în celulele satelite musculare au arătat o îmbunătățire semnificativă a fenotipului SMA la șoareci [219]. Ipoteza mecanismelor bolii specifice mușchilor a fost, de asemenea, discutată pe baza studiilor morfometrice ale mostrelor de mușchi scheletici cu deficit de SMN uman [22, 87, 187].

Studiile inițiale efectuate cu mai bine de 20 de ani în urmă, sugerau deja că miofibrele derivate de la pacienți SMA de tip 1 și 2 (dar nu și de tip 3) degenerează după una până la trei săptămâni în cocultură cu explante de măduva spinării de șobolan fetal de tip sălbatic [30]. Acest lucru indică faptul că mioblastele iar miofibrele de la pacienții cu SMA de tip 1 și tip 2 au o vulnerabilitate și o tendință mai mare de a suferi moartea celulară.

Expresia anormală a markerilor pentru dezvoltarea mușchilor scheletici, cum ar fi miozina lentă și rapidă [186] și fuziunea defectuoasă a mioblastelor au fost, de asemenea, raportate [12, 31, 114, 190, 271]. Prin urmare, aceste constatări indică faptul că miogeneza este întârziată în SMA. Luate împreună, aceste date indică faptul că expresia SMN în mușchii scheletici este importantă pentru dezvoltarea și întreținerea corespunzătoare și că nivelurile SMN nu ar trebui să scadă sub un prag care până acum nu este bine definit.

Datele de la Braun et al. [30] sugerează că nivelurile proteinelor SMN ar putea fi suficiente în SMA tip 3, dar nu și tip 1SMA, deși alte studii asupra SMN în mușchi au raportat efecte contradictorii [99, 137].

Supraexpresia specifică musculară a Smn în Smn-/- sever; Modelul de șoarece SMN2 nu a arătat niciun efect fenotipic benefic [99]. În al doilea rând, o distrugere a Smn specifică mușchilor - prin Myf5-Cre și sistemul de recombinare Cre-loxP - pe un fundal SMN2/SMNΔ7 nu a provocat niciun simptom SMA[137]. Mușchiul extensor digitorum longus a fost investigat pentru acest studiu [137], un mușchi care de obicei nu este prea denervat în modelul de șoarece SMNΔ7 [174].

Cu toate acestea, aceste constatări susțin ipoteza că pragurile SMN ar putea juca un rol crucial în diferite tipuri de mușchi, în funcție de severitatea bolii. Încă nu este clar modul în care nivelurile de expresie SMN își schimbă viața ulterioară.

S-ar putea ca și nivelul de expresie în mușchi să scadă sub un prag critic atunci când expresia SMN scade în timpul dezvoltării postnatale ulterioare. Acest lucru ar putea duce la o situație în care un mecanism de boală miopatică ar putea contribui la fenotipul bolii sau chiar atrofia musculară neurogenă pre-dominată la tipurile de SMA mai ușoare. Nivelurile proteinei SMN în mușchi, în general, sunt mult mai mici decât în ​​măduva spinării sau creier [50, 138], iar aceste niveluri sunt, de asemenea, de așteptat să scadă pe parcursul vieții.

Lipsesc date relevante de la pacienții cu SMA pentru a evalua gradul de modificare a expresiei proteinei SMN în timpul vieții.

Acest lucru ridică punctul că suprareglarea omniprezentă a SMN printr-o abordare terapeutică cu o moleculă mică, cum ar fi Risdiplam, ar putea contracara fenotipul miopatic mai bine la o vârstă mai mare decât o abordare terapeutică care livrează medicamentul prin administrare intratecală numai în măduva spinării și creier.

Patologia musculară în non‑5q‑SMA

Atrofia musculară spinală cu detresă respiratorie de tip 1 (SMARD1), denumită și DSMA1 (atrofie spinalmusculară distală tip 1), este o tulburare fatală a motoneuronilor care debutează de obicei în copilărie și copilărie timpurie[23, 109].

SMARD1 se caracterizează prin disfuncția și degenerarea progresivă a motoneuronilor în cornul ventral al măduvei spinării, ducând la atrofia neurogenă a fibrelor musculare striatale și scheletice [107]. În plus, diafragma și mușchiul inimii sunt afectate în primul rând pe modelul de șoarece. Acest lucru are ca rezultat un fenotip mixt care cuprinde atât degenerarea musculară primară, cât și cea neurogenă.

Slăbiciunea musculară la pacienții cu SMARD1 afectează predominant grupele musculare distale, începând de obicei de la membrele inferioare. Cel mai proeminent și definitoriu simptom al SMARD1 este detresa respiratorie care pune viața în pericol din cauza paraliziei severe a diafragmei [107, 108, 259]. Şoarecele cu degenerescenta neuromusculară (Nmd2J) este un sistem model pentru forma juvenilă a SMARD1 [51].

Caracteristicile patologice ale șoarecelui Nmd2J sunt comparabile cu oamenii. Cu toate acestea, degenerarea fibrelor musculare din diafragmă nu se corelează cu pierderea axonilor motori în nervul frenic [106, 158, 307]. Aceasta înseamnă că există o distincție clară între degenerarea motoneuronilor și miopatie în această formă de atrofie musculară spinală.

Terapii aprobate pentru SMA

Progrese semnificative în cercetarea de bază și studiile clinice au deschis calea pentru terapiile SMA aprobate de FDA- (Food and Drug Administration, SUA), precum și EMA- (Agenția Europeană pentru Medicamente, UE).

Toate aceste terapii aprobate se concentrează pe strategii care vizează creșterea expresiei proteinei SMN, fie prin modularea splicing-ului SMN2 pentru a crește incluziunea exonului 7 prin oligonucleotide antisens (ASO: Nusinersen/Spinraza™) sau molecule mici (Risdiplam/Evrysdi™), fie prin transfer de gene virale pentru introducerea unui ADNc SMN1 suplimentar intact (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Fig. 2).

Figura 2 rezumă toate studiile care sunt descrise și discutate mai detaliat în continuare. Mai multe informații pot fi obținute de la https://clinicaltrials.gov. Toate terapiile au fost dezvoltate pe modele de șoarece pentru SMA, iar eficiența lor a fost optimizată cu modele de cultură celulară consacrate.

Astfel, ele reprezintă o poveste de succes pentru cercetarea translațională de la modelele de bază de neuroștiință celulară și moleculară către noi terapii pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. În prezent, trei terapii diferite pentru SMA aprobate de FDA și EMA utilizează strategii diferite pentru a îmbunătăți SMN funcțional, complet. nivelurile proteice.

Oligonucleotidele antisens (ASO), cunoscute sub denumirea de Spinraza™, sunt injectate intratecal și sunt concepute pentru a inhiba sărirea exonului 7 în transcriptele SMN2. Moleculele mici, cum ar fi Evrysdi™, sunt aplicate oral și modulează incluziunea exonului 7 în mod similar cu ASO.

A treia opțiune de tratament este terapia genică prin aplicarea intravenoasă sistemică a unui virus adeno-asociat auto-complementar nereplicativ 9 (scAAV9) care introduce ADNc SMN1 (Zolgensma™) în celulele infectate.

For more information:1950477648nn@gmail.com