Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 2

Funcția celulară și moleculară a SMN

Proteina SMN este exprimată omniprezent și nu se găsește numai în sistemul nervos, în special în motoneuroni. SMN acționează într-un complex proteic care mediază ansamblul snRNP spliceosomal [91, 176, 194, 233].

Sistemul nervos este un sistem biologic complex care controlează diverse activități ale corpului uman, inclusiv gândirea, acțiunea și memoria. Pentru îmbunătățirea memoriei, sănătatea sistemului nervos este esențială.

Legătura dintre sistemul nervos și memorie este reprezentată de neuronii din creier, care sunt responsabili cu transmiterea informațiilor și realizarea de conexiuni în creier. Când învățăm sau experimentăm ceva, neuronii din creier formează noi conexiuni, ajutându-ne să ne amintim mai multe informații.

În același timp, și sistemul nervos poate juca un rol important în procesul nostru de memorie. Memoria din minte este alcătuită din conexiunile și activitățile sincronizate ale unui număr mare de neuroni. Sistemul nervos ne ajută să întărim și să consolidăm aceste amintiri, făcându-le mai robuste și mai durabile.

Cu toate acestea, unele tulburări neurologice ne pot afecta și memoria. De exemplu, stresul cronic sau lipsa somnului pot împiedica funcționarea normală a sistemului nervos și pot determina scăderea memoriei noastre. Prin urmare, trebuie să luăm câțiva pași proactivi pentru a ne menține sistemul nervos sănătos.

Unele obiceiuri de viață sănătoase, cum ar fi somnul adecvat, exercițiile fizice adecvate și o dietă echilibrată, sunt foarte benefice pentru sănătatea sistemului nervos. În plus, citirea mai mult, învățarea mai multor cunoștințe noi și provocarea mai mult pe noi înșine pot stimula, de asemenea, activitatea sistemului nervos și ne ajută să ne îmbunătățim memoria.

Pe scurt, legătura dintre sistemul nervos și memorie este foarte strânsă, iar menținerea sistemului nervos sănătos este foarte importantă pentru memoria noastră. Atâta timp cât luăm măsurile adecvate și menținem în mod activ o viață sănătoasă și împlinită, cu siguranță vom avea amintiri mai bune. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Knockout-ul clasic al genei Smn la șoareci provoacă o embrionectalitate precoce [264], care este în concordanță cu rolul fundamental al Smn în toate tipurile de celule ca proteină celulară esențială pentru procesarea pre-ARNm.

Șoarecii cu knockout homozigot al Smn endogen cu 2 copii transgenice suplimentare ale SMN2 uman dezvoltă SMA severă, imită astfel SMA de tip 1 la om [208].

Cu toate acestea, nivelurile de ARNm în majoritatea organelor acestor șoareci, inclusiv creierul, par normale, iar splicingul transcripției definite nu este afectată [140]. Acest lucru indică faptul că procesarea pre-mARN-urilor, inclusiv splicing-ul în general, nu este afectată în SMA.

Cu toate acestea, nu poate fi exclus faptul că puține transcrieri necesită niveluri ridicate de proteină SMN și complex SMN, astfel încât nivelurile de SMN care pot fi produse de la până la patru copii ale SMN2 nu sunt suficiente în astfel de celule.

Studiile în Drosophila au furnizat dovezi că transcrierile specifice care necesită complexul minor de îmbinare U11/12 par mai vulnerabile la epuizarea Smn [132, 177,181] decât majoritatea transcrierilor care sunt procesate prin U1, 2, 4, 5, 6- complex major de spliceozom dependent. Cu toate acestea, aceste constatări au fost contestate de observația că dezvoltarea cartofilor prăjiți cu deficit de Smn, în general, este întârziată și că splicingul pre-ARNm dependent de U11/12-în timpul dezvoltării normale are loc numai în stadiile larvare ulterioare [98].

Astfel, nivelurile inferioare ale modificărilor ARNm dependente de complexul de îmbinare minoră U11/12 ar putea reflecta o întârziere a dezvoltării larvelor în cazurile cu deficit de Smn. Deși U11/12, precum și retenția U2-dependentintronului, au fost observate în transcrierile muștelor și șoarecilor cu deficit de Smn, doar câțiva au fost confirmați reproductibil, cum ar fi TMEM41B/Stasimon și Mdm2/4[66, 181, 275. , 300].

În ciuda observației că restabilirea expresiei Mdm2/4 a îmbunătățit într-o oarecare măsură funcțiile motorii, această restabilire a Mdm2/4 nu a afectat în mod benefic supraviețuirea șoarecilor SMA [300].

Pe lângă componentele complexului SMN clasic, au fost identificați parteneri suplimentari de interacțiune SMN; printre ele hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] și HuD[82], care sunt implicate în multe funcții neuronale, inclusiv reglarea transcripției, preprocesarea nucleară a ARNm, exportul nuclear și transportul subcelular al multor ARNm. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

În special, translocarea axonală a ARNm-actinului este sever perturbată în neuronii cu deficit de Smn- [255], hnRNP R-[102] și TDP-43- [33]. HnRNP R ca partener de interacțiune al SMN se găsește în nucleu și citosol, inclusiv axonii motoneuronilor [68,256]. Este implicat în transportul subcelular al ARNm și al altor tipuri de ARN în axoni [32, 34, 261].

Reglarea expresiei SMN în timpul dezvoltării

Expresia de dezvoltare a SMN la șoareci și la oameni prezintă caracteristici dinamice unice. Nivelurile proteinelor SMN sunt ridicate în timpul dezvoltării prenatale și sunt în scădere în stadiile perinatale incipiente [20, 38, 97, 140, 144, 240,241].

În sânge, niveluri mai mari de expresie a SMN se găsesc la copiii mici comparativ cu adulții [309, 330]. Nivelul mediu al proteinei SMN a fost de 2,3-ori mai mare la persoanele sănătoase prenatale în comparație cu copiii postnatali timpurii mai mici de 3 luni.

Această diferență crește în timpul dezvoltării. Nivelurile proteinei SMN sunt de aproximativ 6.{1}}ori reduse în probele de țesut uman autopsie (măduva spinării lombară sau toracică) la indivizi cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 14 ani [240, 241] în comparație cu probele din stadiile fetale. Nivelurile SMN sunt de patru ori mai mici în probele de măduva spinării umane de la pacienții cu SMA în stadiile postnatale (până la vârsta de 3 luni) în comparație cu subiecții sănătoși.

Reglarea în jos a nivelurilor ridicate de proteine ​​​​SMN prenatale în stadiile postnatale timpurii a fost, de asemenea, observată în cortexul frontal, diafragmă și mușchii scheletici [240, 241]. Nivelurile proteinei SMN se corelează doar modest cu nivelurile totale de transcriere a mRNA SMN1 și SMN2 din probele de țesut prenatal.

Scăderea nivelurilor mediane de ARNm SMN2 de lungime completă a SMN1 în stadiile postnatale timpurii în țesuturi de la martori sănătoși este ușoară în comparație cu nivelul de proteine ​​[240, 241]. Acest lucru indică faptul că nivelurile proteinei SMN scad în stadiile postnatale timpurii, independent de activitatea promotorului SMN [71, 206, 207, 257] prin mecanisme posttranscripționale [53, 149]. La șoareci, nivelul proteinei Smn scade în măduva spinării între ziua embrionară (E)14 și 19.

Această perioadă este urmată de un declin suplimentar între zilele postnatale (P) 5 și 15 [140]. În prezent, mecanismele care reglează expresia SMN la niveluri posttranscripționale și posttranslaționale nu sunt pe deplin rezolvate. Atât controlul translațional, cât și reglarea degradării proteinei Smn ar putea juca un rol.

Instabilitatea proteinei SMNΔ7 este mediată de un degron numit semnal de degradare (SMNΔ7-DEG) care este creat de noul capăt C-terminal din proteina trunchiată din gena SMN2 [45]. Inactivarea SMNΔ7-DEG de către o mutație punctuală stabilizează SMNΔ7, care, la rândul său, poate compensa pierderea SMN în liniile celulare.

SMA: motoneuron și patologie neuromusculară

După cum sa menționat anterior, nivelurile relative de proteine ​​​​SMN sunt stadii prenatale ridicate la oameni și la șoareci (1 săptămână înainte de naștere) [140, 240, 241], implicând un rol crucial al diferențierii incelulare SMN. La motoneuroni, această perioadă de niveluri ridicate de proteine ​​SMN coincide cu stadiul de dezvoltare când acești neuroni cresc axonii și formează contacte sinaptice cu fibrele musculare scheletice/striate pentru a stabili plăcile terminale neuromusculare.

Aceste descoperiri sugerează că cantități mari de proteină SMN sunt necesare pentru dezvoltarea corectă a sistemului neuromuscular [38,140,141]. În timpul dezvoltării prenatale timpurii, aproximativ jumătate dintre motoneuronii postmitotici care au fost generați inițial în măduva spinării suferă moartea fiziologică a celulelor. Moartea celulelor de dezvoltare este controlată de factori neurotrofici [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

La oameni, precum și la șoareci, deficiența SMN nu amplifică pierderea motoneuronilor în această perioadă critică de dezvoltare. Această perioadă de dezvoltare a morții fiziologice a motoneuronilor este urmată de eliminarea sinapselor atunci când sinapsele supranumerare sunt eliminate [173] astfel încât o fibră musculară primește input sinaptic doar de la un motoneuron.

Această fereastră de timp a eliminării polisinaptice coincide cu deteriorarea funcției motorii și degenerarea motoneuronilor cel puțin la modelele de șoarece SMA de tip 1 și 2 [103, 126, 166]. În această etapă, aproximativ 17-29% dintre motoneuroni se pierd pe modelele de șoarece SMA de tip 1. în comparație cu tovarășii sănătoși [208]. Pierderea motoneuronilor continuă după aceste etape postnatale timpurii. La șoarecii Smn heterozigoți la care doar o alela Smn este ștearsă, rezultând o reducere a 50% din nivelurile proteinei Smn, aproximativ 50% din motoneuroni se pierd într-un stadiu de 12 luni [140, 274].

De asemenea, la copiii cu SMA de tip 1, a fost observată pierderea motoneuronilor severă în stadiul final al bolii. La vârsta de 5-22 de luni, pierderea motoneuronilor la pacienții cu SMA de tip 1 crește la mai mult de 70% [272]. Când motoneuronii sunt izolați din Smn embrionari-/-; Șoarecii SMN2 și cultivați pentru perioade de până la 7 zile, moartea celulară nu este îmbunătățită, dar extensia axonilor este modificată semnificativ.

Acest defect axonal [139, 156, 255] apare ca o caracteristică proeminentă și este observat și la alte modele animale cu deficit de Smn, cum ar fi peștele zebra[192, 317]. Creșterea defectuoasă a axonilor se corelează cu dinamica redusă a actinei [211, 255] și excitabilitatea alterată prin canalele Ca2+ dependente de tensiune [139].

Tratamentul șoarecilor SMA și control cu ​​modulatorul canalului de calciu R-Roscovitină are ca rezultat un număr crescut de joncțiuni neuromusculare (NMJ) conservate și chiar regenerabile [291]. Astfel, activitatea presinaptică defectuoasă și eliberarea redusă a transmițătorului contribuie la patologia și degenerarea joncțiunilor neuromusculare și a axonilor în SMA.

O trăsătură patologică comună și caracteristică a SMA este aceea că grupele musculare proximale par mai vulnerabile decât mușchii distali. De exemplu, grupurile musculare pentru mișcările degetelor par mai puțin afectate decât mușchii trapez, deltoid, cvadriceps sau gastrocnemiu [69]. Aceasta pare o primă vedere contraintuitivă, deoarece motoneuronii cu axoni lungi sunt în general considerați a fi mai vulnerabili decât cei cu axoni mai scurti. Cu toate acestea, motoneuronii care inervează grupurile musculare pentru controlul poziției generează de obicei unități motorii mari cu axoni motori foarte ramificati până la câteva mii de terminale.

În schimb, unitățile motorii pentru mișcările fine ale degetelor sau posturii sunt de obicei mici. De exemplu, unitatea motoră a mușchilor degetelor, cum ar fi primul mușchi lombric, este într-un interval de 100 [84, 115]. În schimb, mușchiul gastrocnemiu are un raport de inervație de 1000-2000 de fibre musculare per motoneuron [84]. Astfel, vulnerabilitatea motoneuronilor în SMA pare să se coreleze cu dimensiunea unităților motoare. Axonii motoneuronilor conțin niveluri relativ ridicate de ARNm care sunt transportate în aceste compartimente neuronale distale, unde sunt traduse local [34, 220, 261].

Transcrierile care codifică actina, proteinele mitocondriale sau componente ale zonelor active presinaptice sunt foarte îmbogățite în axonii motori. Transportul acestor transcrieri pare a fi foarte perturbat în motoneuronii deficienti [34, 211, 261].

Într-o oarecare măsură, translocarea defectuoasă a transcrierilor pentru aceste proteine ​​pare a fi compensată în motoneuroni cu un număr scăzut de ramuri axonale și un număr scăzut corespunzător de joncțiuni neuromusculare care sunt deservite de aceste ramuri.

Cu toate acestea, în motoneuronii unităților motorii mari, astfel de procese compensatorii ar putea fi limitate și apoi probabil să conducă la degenerarea compartimentelor presinaptice și la degenerarea retrogradă a axonilor.

For more information:1950477648nn@gmail.com