Studiul de randomizare transetnică mendeliană dezvăluie relații cauzale între factorii cardiometabolici și boala cronică de rinichi Ⅰ

Abstract

Context: Acest studiu a fost de a testa în mod sistematic dacă factorii de risc raportați anterior pentruboală cronică de rinichi(CKD) sunt legate cauzal de CKD în strămoșii europeni și din Asia de Est folosind randomizarea mendeliană. Metode: Un total de 45 de factori de risc cu date genetice din ascendența europeană și 17 factori de risc la participanții din Asia de Est au fost identificați ca expuneri de la PubMed. Noi am definitCKDprin diagnostic clinic sau prin rata de filtrare glomerulară estimată a<60ml/min/1.73 m2. În cele din urmă, 51 672 cazuri de CKD și 958 102 controale ale ascendenței europene de la CKDGen, UK Biobank și HUNT și 13 093 cazuri CKD și 238 118 controale ale ascendenților din Asia de Est de la Biobank Japan , China Kadoorie Biobank și Japan-Kidney-Biobank/ToMMo au fost incluse. Rezultate: Opt factori de risc au prezentat dovezi de încredereefecte cauzale asupra CKDla europeni, inclusiv masa corporală prezisă geneticindicele (IMC), hipertensiune,presiune sistolica a sangelui, lipoproteină de densitate mare colesterolul, apolipoproteină AI, lipoproteină (a), diabet de tip 2 (T2D) și nefrolitiază. În Asia de Est, IMC, T2D și nefrolitiaza au arătat dovezi de cauzalitate asupra BRC. În două analize independente de replicare, am observat că riscul crescut de hipertensiune arterială a arătat dovezi fiabile ale unui efect cauzal asupra creșterii riscului de IRC la europeni, dar, în contrast, a arătat un efect nul la asiaticii de est. Deși răspunderea față de T2D a arătatefecte consistente asupra CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/M2.

Concluzii: Opt factori de risc cardiometabolici au arătat efecte cauzale asupra CKD la europeni și trei dintre ei au arătat cauzalitate la est-asiații, oferind perspective asupra designului viitoarelor intervenții pentru a reduce povara CKD.

Cuvinte cheie:boală cronică de rinichi, factori de risc cardiometabolici, Randomizare mendeliană, cauzalitate, studiu trans-etnic

EXTRACT DE CISTANCHE CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU INFECȚIE RENICALE

Mesaje cheie

• Acest studiu genetic la scară largă a găsit dovezi solide pentru a susține rolurile cauzale a opt factori de risc cardiometabolici asupra bolii renale cronice (IRC) în rândul europenilor și trei dintre acești factori de risc au fost cauzali în rândul asiaticilor de est. • Comparația trans-etnică a sugerat că hipertensiunea arterială a arătat un rol cauzal puternic asupra CKD la europeni, dar nici un rol substanțial la asiaticii de est.

• Dovezile genetice au sugerat că diabetul de tip 2 poate avea mecanisme independente de glucoză pentru a influența CKD.

• Acest studiu a evidențiat importanța controlului multimorbidității bolilor cardiovasculare și a BRC ca strategie de intervenție pentru reducerea poverii ambelor boli.

Introducere

Boala cronică de rinichi(CKD) afectează 10-15% din populația lumii. Are un efect major asupra sănătății globale, atât ca cauză directă a morbidității și mortalității, cât și ca complicație importantă pentru bolile cardiometabolice.1–3 Din 1990 până în 2017, mortalitatea globală standardizată în funcție de vârstă pentru multe boli importante netransmisibile a scăzut . De exemplu, mortalitatea bolilor cardiovasculare a fost redusă cu 30,4%. Cu toate acestea, scăderea mortalității pentru CKD a fost de doar 2,8%.4 Majoritatea studiilor intervenționale s-au concentrat mai degrabă pe tratamentul bolii decât pe prevenția primară. În literatură, glucoza a jeun afectată, hipertensiunea arterială și indicele de masă corporală (IMC) ridicat sunt printre principalii factori de risc pentru IRC. Cu toate acestea, chiar și cu intervențiile existente pentru acești factori de risc, povara deBCRnu a scăzut conform așteptărilor.4 Mai mult, gradul de conștientizare a IRC este limitat în rândul publicului larg și al autorităților din domeniul sănătății. Astfel, o evaluare sistematică a determinanților cauzali ai IRC este necesară urgent pentru a promova o schimbare de la tratamentul bolii.BCRpacienţi la prevenirea bolii din grupurile cu risc crescut.

Studiile randomizate-controlate (RCT) bine concepute sunt de obicei cea mai bună abordare pentru estimarea unei relații cauzale dintre un factor de risc și o boală. În timp ce mai multe studii au identificat factori de risc pentru progresia CKD, există o lipsă de dovezi de încredere care să susțină rolurile lor cauzale asupra incidenței CKD. Randomizarea mendeliană (MR) este o metodă epidemiologică care poate fi utilizată pentru a obține dovezi despre efectele cauzale ale modificării țintelor de intervenție5. studii observaționale. Disponibilitatea tot mai mare a resurselor de asociere genetică oferă o oportunitate oportună de a testa efectele cauzale ale diferiților factori de risc asupra IRC.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 milion de participanți din consorțiul CKDGen,8 UK Biobank,9 Trøndelag Health (HUNT) Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 și consorțiul Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Metode

Datele, metodele analitice și materialele de studiu vor fi puse la dispoziția altor cercetători în scopul reproducerii rezultatelor. Pentru mai multe detalii, datele de asociere genetică ale factorilor de risc selectați sunt disponibile în Tabelele suplimentare (disponibile ca date suplimentare la IJE online). Statisticile rezumative GWAS pentru CKD și eGFR care au fost generate utilizând datele UK Biobank și CKDGen sunt disponibile din baza de date MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) și site-ul CKDGen (http://ckdgen). imbi.uni-freiburg.de/) respectiv. Rezultatele GWAS de la HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank și Japan-Kidney Biobank/ToMMo pot fi accesate la cererea deținătorilor de date. Scriptul analitic al analizei MR efectuată în acest studiu este disponibil prin intermediul depozitului GitHub al pachetului R „TwoSampleMR” (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Figura 1 Designul studiului studiului de randomizare trans-etnic mendelian al bolii renale cronice

Design de studiu

Studiul nostru a constat din patru componente (Figura 1). În primul rând, am identificat 45 de factori de risc pentru CKD prin minarea PubMed. În al doilea rând, am estimat separat efectele cauzale ale acestor factori de risc asupra CKD și eGFR în CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 și consorțiul Japan-Kidney-Biobank/ToMMo. În al treilea rând, am evaluat constatările pe baza puterii și coerenței dovezilor în cadrul metodelor MR și în cadrul studiilor individuale. În cele din urmă, am efectuat analize ample de urmărire pentru a confirma constatările privind fenotipurile tensiunii arteriale, glicemiei și lipidelor sanguine pe CKD. În cele din urmă, MR neliniară a fost efectuată pentru a estima IMC optim și nivelurile de glucoză a jeun pentru reducerea riscului de CKD în UK Biobank și Studiul HUNT.

Selectarea factorilor de risc Factorii de risc CKD au fost identificați dintr-o revizuire a literaturii de specialitate folosind MELODI-Presto13,14 pentru a căuta în baza de date PubMed (Notă suplimentară S1, disponibilă ca date suplimentare la IJE online). Am identificat 45 de factori de risc pentru CKD, inclusiv fenotipurile tensiunii arteriale, fenotipurile glicemice, fenotipurile lipidice, obezitatea, fumatul, consumul de alcool, tulburările de somn, nefrolitiaza, acidul uric seric, boala coronariană, densitatea minerală osoasă, homocisteina, proteina C reactivă. , fenotipuri de micronutrienți (metale serice și vitamine), deshidratare și fenotipuri tiroidiene. Căutând cele mai mari GWAS-uri disponibile (asigurând suprapunerea minimă a eșantionului cu eșantioanele de rezultat), am extras variante genetice asociate cu toți cei 45 de factori de risc din studiile de ascendență europeană și am extras 17 dintre cei 45 de factori de risc din studiile de ascendență din Asia de Est (Tabelul suplimentar S1 și Suplimentar). Nota S1, disponibilă ca date suplimentare la IJE online). Pentru a selecta variantele genetice independente, polimorfismul cu o singură nucleotidă (SNP) semnificativ la nivelul genomului a fost grupat în funcție de dezechilibru de legătură (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Asocierea variantelor genetice cu CKD și eGFR

În Marea Britanie Biobank,9 Studiul HUNT10 și China Kadoorie Biobank,12 CKD a fost definită în conformitate cu a 10-a revizuire a Clasificării Internaționale a Bolilor (ICD). Cazurile CKD au fost definite ca participanți cu codul ICD 10 N18. Participanții cu orice tip de afecțiune renală (N00 până la N29) au fost excluși din controale pentru a reduce posibilitatea includerii cazurilor de CKD în grupul de control. În consorțiul Japan-Kidney-Biobank/ToMMo, CKD a fost definită ca eGFR de<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

analize statistice

MR este o metodă variabilă instrumentală care utilizează variante genetice ca instrumente pentru a testa relațiile cauzale dintre o expunere (de exemplu IMC) și un rezultat (de exemplu CKD) și necesită îndeplinirea a trei ipoteze de bază (Figura suplimentară S1 și Nota suplimentară S3, disponibile ca Date suplimentare la IJE online). Pentru expunerile binare [de exemplu, diabet zaharat de tip 2 (T2D)], am convertit cotele de cote (OR) [înmulțirea log(OR) cu log (2) (egal cu 0.693) și apoi exponențiarea] pentru a reprezintă OR al rezultatului per dublarea șanselor de susceptibilitate la expunere.16,17.

Estimările MR pentru fiecare factor de risc au fost determinate utilizând analiza ponderată cu variația inversă (MR-IVW), care utilizează abordarea meta-analizei cu efecte aleatoare pentru a combina estimările raportului Wald18 ale efectului cauzal obținut din fiecare dintre SNP-urile testate. Un set de analize de sensibilitate, inclusiv MR–Egger19, mediana ponderată MR,20 estimatorul modului MR21 și un test de eterogenitate,22 au fost efectuate pentru a testa ipotezele MR subiacente. De asemenea, am examinat posibilitatea de cauzalitate inversă utilizând MR23 bidirecțional și am aplicat analize MR multivariabile ale fenotipurilor corelate (Notă suplimentară S4, disponibilă ca date suplimentare la IJE online). Un prag conservator corectat de Bonferroni (a ¼ 1,11 10–3, deoarece au fost evaluați 45 de factori de risc) a fost utilizat pentru a ține cont de teste multiple. Nota suplimentară S5 (disponibilă ca date suplimentare la IJE online) demonstrează estimarea puterii instrumentului20 și calculele puterii.24,25 Analizele MR și de sensibilitate au fost efectuate folosind pachetul TwoSampleMR.26

Urmare

Analize MR Pentru a valida diferitele modele cauzale ale tensiunii arteriale în rândul strămoșilor, am efectuat un set de analize ulterioare: (i) pentru a estima influența potențială a dimensiunii instrumentului și puterea rezultată a analizelor MR, am efectuat noi GWAS din Asia de Est hipertensiune arterială (N cazuri ¼ 40 318, N controale¼ 60 323),presiune sistolica a sangelui(SBP),tensiune arteriala diastolica(DBP) șipresiunea pulsului(PP) în 100 641 participanți la China Kadoorie Biobank. Prin extragerea instrumentelor genetice din GWAS-uri bine alimentate, am crescut și mai mult puterea instrumentului (statistici F) a hipertensiunii arteriale de la 275,19 la 330,85 (Tabelul suplimentar S3, disponibil ca date suplimentare la IJE online). Folosind aceste date ca instrumente, am efectuat o validare MR între fenotipurile tensiunii arteriale și CKD în cele trei studii din Asia de Est; (ii) pentru instrumentele europene SBP și DBP, am verificat dacă asociațiile lor genetice au fost replicate în GWAS din Asia de Est.27 Apoi am folosit SNP-urile replicate ale SBP și DBP (Tabelul suplimentar S5, disponibil ca date suplimentare la IJE online) pentru a efectuează o a doua validare MR (notat ca variantă europeană þ analiza efectului din Asia de Est); (iii) am comparat direcția efectului și eterogenitatea efectelor genetice ale hipertensiunii arteriale la europeni și est-asiatici folosind testul Z pe perechi și am efectuat analiza MR de sensibilitate pentru a elimina instrumentele cu eterogenitate.

Pentru a înțelege mai bine mecanismele cauzale care leagă T2D cu CKD, au fost efectuate patru analize MR suplimentare: (i) am validat efectele a opt fenotipuri glicemice asupra CKD utilizând filtrarea Steiger28 și MR radială;29 (ii) am luat în considerare influența răspunderii genetice. pentru diabetul de tip 1 (T1D)30 (Tabelul suplimentar S2, disponibil ca date suplimentare la IJE online) privind CKD; (iii) participanții cu măsurători eGFR au fost stratificați în populații diabetice (N ¼ 11 529) și non-diabetice (N ¼ 118 460)31 și am efectuat analize MR ale T2D și cinci fenotipuri glicemice pe eGFR la acestea. două subpopulații; (iv) retinopatia diabetică a fost inclusă ca rezultat pozitiv al controlului pentru a valida abordarea analitică. Instrumentele pentru T2D și fenotipurile glicemice au fost utilizate ca expuneri, în timp ce datele CKD de la CKDGen, UK Biobank și HUNT, precum și datele privind retinopatia diabetică din UK Biobank SAIGE32 au fost utilizate ca rezultate (Tabelul suplimentar S4, disponibil ca date suplimentare la IJE online).

Pentru a valida rezultatele MR ale lipidelor asupra CKD, au fost efectuate următoarele analize: (i) pentru a valida rezultatele MR ale colesterolului cu lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL-C) la estul asiatic, am efectuat aceeași variantă europeană și analiza efectului din Asia de Est. pentru a spori puterea constatărilor MR (date HDL-C de la Spracklen și colab.33) (Tabelul suplimentar S5, disponibil ca date suplimentare la IJE online); (ii) am testat efectul independent al HDL-C și al apolipoproteinei AI asupra CKD folosind un model MR multivariabil (Notă suplimentară S4, disponibilă ca date suplimentare la IJE online); (iii) am estimat efectul nivelurilor circulante de proteine ​​​​de transfer de ester de colesteril34 asupra CKD (Tabelul suplimentar S2, disponibil ca date suplimentare la IJE online); (iv) având în vedere că nivelurile de lipoproteină (a) pentru o dimensiune fixă ​​a izoformei apolipoproteinei (a) pot varia, am estimat efectul mărimii izoformei apolipoproteinei (a) asupra CKD [repetări ale lipoproteinei (a) KIV2 și izoformei proteinei apolipoproteinei (a) date de mărime de la Saleheen și colab.35] (Tabelul suplimentar S2, disponibil ca date suplimentare la IJE online).

În cele din urmă, pentru IMC și glicemia a jeun, a fost aplicată o abordare polinomială fracționată36–38 pentru a estima forma neliniară a asocierii dintre acești factori de risc șiCKDfolosind date de la UK Biobank și HUNT (Notă suplimentară S6, disponibilă ca date suplimentare la IJE online).

Evaluarea dovezilor MR

Studiile anterioare au sugerat că pragurile valorii P nu ar trebui să fie singurele criterii pentru definirea „semnificației”.39,40,41 Prin urmare, am evaluat dovezile RM utilizând trei criterii: (i) puterea dovezilor MR: dacă estimarea MR-IVW a fiecărui factor de risc a depășit pragul valorii P corectat de Bonferroni (P < 1,1 10–3) în cel puțin un studiu și a depășit pragul de replicare (P < 0,05) în cel puțin un alt studiu; (ii) potrivirea ipotezelor MR: dacă estimările MR pentru fiecare factor de risc au arătat aceeași direcție a efectului în analizele de sensibilitate MR și au arătat influența limitată a pleiotropiei orizontale utilizând termenul de interceptare MR-Egger și testul de eterogenitate; (iii) dacă direcția efectului MR al fiecărui factor de risc asupra IRC a fost consecventă în mai multe studii. Figura 1 demonstrează modul în care dovezile MR au fost evaluate separat la europeni și la est-asiatici: „Dovezile de încredere” se referă la factorii de risc care au îndeplinit toate cele trei criterii, în timp ce „Dovezile slabe” se referă la factorii de risc care nu îndeplinesc toate criteriile (de exemplu, MR estimări cu dovezi RM puternice dar cu direcționalitate inconsecventă).

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

OBȚINEȚI EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU INFECȚIA RINCHILOR