Dovezi translaționale pentru plasticitatea creierului indusă de litiu și neuroprotecția în tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 și Francesco Fornai

Creșterea dovezilor indică eficacitatea litiului (Lit) în neuropsihiatrie, indicând mecanisme suprapuse care apar în cadrul unor populații neuronale distincte. De fapt, aceeași cale, în funcție de circuitele care funcționează, poate cădea în domeniile psihiatric și/sau neurologic, Lirestaurează atât neurotransmisia, cât și structura creierului, dezvăluind că tulburările psihiatrice și neurologice au mecanisme moleculare și morfologice disfuncționale comune, care pot implica circuite cerebrale distincte. este oferită o privire de ansamblu asupra tratamentului/neuroprotectorefectele Lit în diferite tulburări neuropsihiatrice pentru a evidenția mecanismele moleculare comune prin care Li își produce efectele de stabilizare a dispoziției și în ce măsură acestea se suprapun cu plasticitatea în circuitele cerebrale distincte. Efectele de stabilizare a stării de spirit aprinse sunt evidente în tulburarea bipolară tipică (TB) caracterizată printr-un curs ciclic de manie sau hipomanie urmată de episoade depresive, în timp ce eficacitatea acesteia este mai slabă în modelul opus. Ne concentrăm aici pe adaptările neuronale care pot sta la baza dezvoltării psihotice induse de psihostimulant și a disecției, prin procesul de sensibilizare, care trăsături sunt împărtășite în BD și alte tulburări psihiatrice, inclusiv schizofrenia. Funcțiile multiple ale Li sunt evidențiate aici pentru a dovedi farmacologia sa excepțională, care poate ajuta la elucidarea mecanismelor sale de acțiune. Acestea pot servi drept ghid pentru o strategie multi-drog. Propunem că debutul sensibilizării într-un subtip specific BD poate prezice eficacitatea terapeutică a Li. Acest model poate ajuta la deducerea în BD care mecanisme moleculare sunt relevante pentru eficacitatea terapeutică a Lit.

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

INTRODUCERE

Litiul (Li plus ) rămâne agentul farmacologic „standardul de aur” pentru tratarea și prevenirea recăderilor atât în ​​tulburările bipolare (BD) de tip I, cât și de tip II. De asemenea, este eficient în prevenirea comportamentului suicidar în timpul depresiei majore. În ciuda eficacității sale puternice, în ultimii ani, Li plus a fost din ce în ce mai puțin administrat din cauza toxicității și a necesității monitorizării concentrațiilor serice pentru a menține strict dozele terapeutice sigure [1–5]. Cu toate acestea, au fost dezvoltate metode alternative de administrare a dozelor terapeutice scăzute, dar eficiente Li plus [6]. Pe lângă eficacitatea sa în tratarea și prevenirea simptomelor tulburărilor psihice, Li plus produceneuroprotectorefecte asupra unei game largi de populații neuronale care sunt implicate atât în ​​circuitele comportamentale, cât și în cele legate de motor.

De fapt, dovezile tot mai mari sunt în dezbatere, indicând Li plus eficacitatea înneurodegenerativetulburări, indicând mecanisme intracelulare comune, care apar în cadrul unor populații neuronale distincte. Acesta este cazul bolii Alzheimer (AD), al sclerozei laterale amiotrofice/demenței frontotemporale (ALS/FTD) și al bolii Parkinson (PD) [4, 7].

Cunoașterea acestor mecanisme poate arunca lumină asupra patogenezei și neuropatologiei diferitelor tulburări psihiatrice și neurologice. Mecanismele moleculare de acțiune ale Li plus implică ținte farmacologice clasice, cum ar fi receptorii de suprafață celulară sau modularea neurotransmițătorilor, sistemele de mesager secund, cascadele de enzime și factorii transcripționali [1, 8].

Aici este oferită o privire de ansamblu asupra tratamentului c/neuroprotectorefectele Li plus în diferite tulburări neuropsihiatrice pentru a evidenția mecanismele moleculare comune prin care Li plus își produce efectele de stabilizare a dispoziției și în ce măsură aceasta se suprapune cuneuroprotecțieîn diferite circuite ale creierului. De fapt, modificări celulare similare, în funcție de circuitele care au loc, pot cădea fie în domeniul psihiatric și/sau neurologic.

PREZENTARE GENERALĂ A MECANISMELOR MOLECULARE ALE LI plus

Unele efecte ale Li plus sunt legate de competiția reversibilă fizico-chimică cu ionul de magneziu (Mg2 plus) în domenii specifice proteinelor catalitice implicate în fosforilarea substratului. Dovezile arată capacitatea lui Li plus de a inhiba enzimele dependente de Mg2 plus prin deplasarea Mg2 plus de la locurile sale de legare, reducând astfel stabilitatea și activitatea enzimei [9]. Astfel, acțiunile farmacologice ale Li plus depind în mare parte de raportul reciproc Li plus /Mg2 plus [10]. Aceste mecanisme de acțiune se adaugă la farmacologia cu mai multe fațete a Li plus [11], precum și la multiplele sale ținte.

Competiția de legare dintre Li plus și Mg2 plus la situsurile enzimelor substrat modulează activitatea mai multor enzime în căile intracelulare implicate în efecte biochimice, care sunt relevante atât pentru neuropsihiatrie, cât și pentruneurodegenerativedis- ordine. Acestea includ inozitol monofosfataza (IMPază), Akt/-arrestin-2 și glicogen sinteta kinaza-3 (GSK-3). Sunt

Fig. 1 Desen detaliat al mecanismelor moleculare fine ale litiului pe ținte celulare specifice. Litiul inhibă ciclul PI, care este activat în urma stimulării receptorilor de neurotransmițători cuplați cu G (GPCR). PLC mediază hidroliza fosfatidilinozitolului 4,5-bisfosfatului (PIP2) către diacilglicerolul mesagerului secundar (DAG) și inozitol trifosfatul (IP3), care la rândul lor activează căile de semnalizare în aval, inclusiv protein kinaza C (PKC) și IP3. receptor (IP3R)/stres ER/răspuns proteic desfășurat (UPR). În detaliu, litiul inhibă (a) recaptarea inozitolului (I), precum și IMPază și IPPaza (b), ceea ce duce la epuizarea generală a IP3 (c). În acest fel, litiul previne afectarea autofagiei și apoptoza care sunt legate de stresul ER legat de IP3R, Ca2 masiv plus eliberarea din ER, UPR anormală, precum și acumularea de proteine ​​mal pliate/desfăcute și mitocondriile deteriorate (d). UPR anormală constă, de exemplu, în reglarea în sus a TRAF/JNK și XBP1, care favorizează evenimentele apoptotice în timp ce afectează autofagia. În același timp, prin inhibarea PKC și GSK3 (e), litiul inhibă efectele potențial dăunătoare declanșate în aval de aceste căi. Acestea includ (f) stresul oxidativ din cauza acumulării de specii reactive de oxigen (ROS) scurse din mitocondriile deteriorate și reglarea în jos a factorului nuclear eritroid 2 (NFE2) legat de factorul 2 (NRF2), care, pe lângă efectele sale antioxidante, este, de asemenea, legat. la mitofagie și geneza mitocondrială; (g) transcripție afectată de neurotrofice,neuroprotectorși gene antioxidante, cum ar fi BDNF, VEFG, Bcl-2 și NRF2, care este în schimb reinstalat de litiu atât prin inhibarea GSK3, cât și prin activarea factorului de transcripție CREB plasat în aval de GPCR; (h) producerea de citokine proinflamatorii care stau la baza activării căii STAT/interferon-gamma (INF)/factor nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-k); și (i) acumularea de tau hiperfosforilat, care este legat de alterările citoscheletice și afectarea autofagiei.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Au fost estimate 3000 de proteine ​​umane care pot fi afectate de Li plus [17]. Această capacitate de a acționa asupra unei multitudini de molecule, fiecare având o relevanță funcțională, face din Li plus un agent farmacologic puternic și un instrument valoros în cercetarea clinică și preclinică.

În ultimele decenii, sunt furnizate dovezi care arată că Li plus inhibă o serie de fosfataze acționând ca un inhibitor necompetitiv și necompetitiv. Deși mecanismele de inhibare a fosfatazei induse de Li plus nu sunt încă complet dezvăluite [18, 19], recent a fost propusă inhibarea necompetitivă a IMPază și inozitol polifosfat 1-fosfatazei (IPPaza) [19, 20]. Inhibarea IMPazei și IPPazei reduce semnificativ nivelurile de inozitol trifosfat (IP3), care, la rândul lor, modulează multe căi intracelulare cunoscute a fi relevante atât pentru tulburările neuropsihiatrice, cât și pentru tulburările degenerative, cum ar fi autofagia [1].

O serie de neurotransmițători, inclusiv dopamina (DA), norepinefrina și serotonina, acționează prin receptorii cuplați cu proteina G. Astfel, efectele Li plus asupra ciclului inozitolului se pot traduce printr-o activitate modificată a receptorului în urma stimulării monoaminei, care, la rândul său, poate diminua eficacitatea neurotransmițătorului, inducând astfel stabilizarea sinaptică [10].

În mod remarcabil, Li plus stimulează, de asemenea, expresia genelor, inclusiv factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și endoteliul vascular.

factor de creștere (VEGF). Nivelurile scăzute de BDNF în timpul fazelor depresive și maniacale la pacienții bipolari [21] au fost raportate a fi inversate prin tratamentul cu Li plus. În conformitate cu aceasta, nivelurile plasmatice de Li plus și BDNF sunt interdependente [22]. Li plus reglează, de asemenea, procesele inflamatorii, tocind răspunsul pro-inflamator. În detaliu, scade inflamația indusă de lipopolizaharide în celulele gliale [23] și reduce producția de interleukin-1 beta și factorul de necroză tumorală-alfa. Capacitatea Li plus de a modula inflamația este relevantă pentru efectele sale farmacologice, deoarece procesele inflamatorii joacă un rol crucial atât înneurodegenerareși tulburări de dispoziție [24, 25].

Li plus vizează evenimentele legate de răspunsul proteic desfășurat (UPR), cum ar fi stresul reticulului endoplasmatic (ER), excitotoxicitatea și disfuncția autofagiei fie la sinapse, fie în corpurile celulare. Se așteaptă ca aceasta să inducă neuroplasticitatea, care afectează comportamentul și activitatea motorie, prin mecanisme care se suprapun în diferite zone ale creierului (Fig. 1).

Activarea UPR induce autofagia [26, 27], care contracarează stresul ER prin degradarea agregatelor proteice și a organelelor, inclusiv mitocondriile deteriorate, membrana nucleară și ER. Mai mult, Li plus salvează eșecul autofagiei, care este adesea raportat înneurodegenerativetulburări, inclusiv PD, AD, tauopatii, SLA și boala Huntington [7, 12, 25, 28–42]. În mod similar, autofagia este adesea raportată a fi dereglată într-o serie de tulburări psihiatrice.

Autofagia este un sistem de curățare a celulelor eucariote conservat filogenetic care joacă un rol seminal în homeostazia celulară [36]. Se distinge în macro-autofagie, micro-autofagie și autofagie mediată de însoțitori, toate care promovează degradarea substratului dependentă de lizozom [37]. Autofagia poate fi indusă de o serie de cascade, printre care cea controlată de ținta mamiferelor a complexului rapamicinei 1 (mTORC1) joacă un rol relevant. Complexul mTOR reprezintă un substrat în aval al căii fosfoinozitid-3 kinazei/fosfatazei și omologului tensinei/Akt.

Activarea proteinei kinazei activate de 5′ AMP și inhibarea GSK3- [8, 41] sunt alte căi binecunoscute care controlează inițierea autofagiei.

Pe lângă degradarea proteinelor oxidate/pliate greșit și a organelelor deteriorate, autofagia modulează funcțiile cheie ale celulelor, de la dezvoltarea tubului neural și a sinapselor până la eliberarea neurotransmițătorilor și plasticitatea sinaptică, precum și neuroinflamația și imunitatea [4, 43].

Deși Li plus inhibă GSK-3, care reduce autofagia prin activarea mTOR, efectul predominant al Li plus constă în activarea autofagiei independente de mTOR, deoarece Li plus inhibă puternic IMPaza [7, 44]. În conformitate cu aceasta, epuizarea inozitolului are efecte de stabilizare a dispoziției [1, 42], în timp ce în tauopatii Li plus poate juca un rol de protecție dublu prin inhibarea GSK-3 [45], producând un puternic independent de autofagie.neuroprotectorefecte și contracararea acumulării de tau prin activarea autofagiei ([46], Fig. 1).

Activarea autofagiei este de așteptat să curețe mitocondriile deteriorate (mitofagie), iar printr-o creștere concomitentă a genezei mitocondriale, aceasta accelerează turnover-ul mitocondrial, ceea ce îmbunătățește funcția mitocondrială. Mitocondria și mitofagia induse de Li plus apar atât în ​​celulele endoteliale [47], cât și în mod specific în diferite tipuri de neuroni [27, 34].

Un astfel de efect, care este în mod evident crucial înneurodegenerare, se aplică și tulburărilor de dispoziție, deoarece disfuncția mitocondrială este raportată la pacienții bipolari [48, 49].

Astfel, chiar și având în vedere efectele terapeutice puternice asupra tulburărilor de dispoziție, este probabil ca autofagia să ocupe un loc central în acțiunea sa antimaniacă și antidepresivă. Acest lucru nu este surprinzător când se consideră că o serie de medicamente inductoare de autofagie, care sunt pe etichetă cu alte indicații terapeutice, posedă efecte de stabilizare a dispoziției (de exemplu, valproat, rapamicina, [46]). În mod similar, eficacitatea specifică asupra tulburărilor de dispoziție a unei varietăți de medicamente psihotrope poate avea legătură parțial cu efectele inductoare de autofagie [50-52].

LITIU INNEURODEGENERATIVSI PSIHIATRIC

beneficii cistanche tubolosa: protejează neuronii

TULBURĂRI

Neurodegenerativetulburări: AD și PD și ALS/FTD

Un număr tot mai mare de dovezi indicăneuroprotectorefectele Li plus . Subiecții cu BD administrat cu Li plus pe termen lung au un risc mai scăzut de a dezvolta demență, inclusiv AD [53, 54]. Un studiu de meta-analiză [55] arată că tratamentul cu Li plus scade semnificativ declinul cognitiv în comparație cu placebo, indicând astfel că Li plus poate fi benefic în promovarea cognitivă.

performanța la subiecții cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) și AD.

Li plus poate acționa în mai multe etape în cascadele biochimice implicate în debutul și progresia AD (Fig. 1). De exemplu, inhibarea GSK-3 poate contracara activitatea patologică crescută a enzimei care apare la pacienții afectați de MCI și AD [56]. GSK-3 este implicată în amiloidogeneză și fosforilarea tau, care la nivel preclinic sunt inhibate prin administrarea de Li plus [57]. Din nou, autofagia indusă de Li plus poate contracara suprimarea autofagiei, care este de așteptat la pacienții cu AD datorită creșterii progresive a activității mTOR în cursul bolii [35, 58]. Mai mult, Li plus promovează sinteza și eliberarea factorilor neurotrofici, în special BDNF și VEGF a căror disponibilitate crescută protejează neuronii împotriva insultelor neurotoxice, stimulează neurogeneza hipocampului și crește plasticitatea sinaptică [2]. Într-adevăr, polimorfismele BDNF au fost raportate la un declin cognitiv moderat legat de A în AD preclinic [59], iar BDNF reduce A în creier [60]. Cu toate acestea, un timp scurt de înjumătățire și incapacitatea de a traversa bariera hemato-encefalică afectează potențialul terapeutic al BDNF [61].

O astfel de limitare este depășită de molecule mici, cum ar fi compușii mimetici BDNF, care sunt capabili să protejeze neuronii primari de toxicitatea indusă de A și să promoveze sinaptogeneza [62]. Mai mult, Li plus este capabil să activeze eficient calea moleculară crescând sinteza BDNF [10] Este demn de remarcat faptul că modelele animale joacă un rol cheie în cercetarea AD, încurajând, de asemenea, studii clinice la pacienți pentru a evalua eficacitatea Li plus în contrastarea patologiei A și tau. 63].

ALS este o boală a neuronului motor, aparținând unui grup de tulburări neurologice care afectează selectiv neuronii motori care controlează mușchii voluntari ai corpului. ALS poate fi clasificată ca familială sau sporadă, în funcție de faptul că există sau nu un istoric familial al bolii. Deși nu există un consens cu privire la definiția familială, se consideră că o serie de gene cauzează boala.

Îmbunătățirea simptomelor motorii prin Li plus a fost raportată în ultimele două decenii. Astfel, într-un studiu clinic, tratamentul cu Li plus timp de 15 luni s-a dovedit a fi sigur și asociat în mod semnificativ cu o rată mai lentă a progresiei bolii și a decesului [28]. Neuroprotecția substanțială însoțită de debutul întârziat al bolii și durata de viață crescută a fost demonstrată în modelul murin G93A [28]. Trebuie subliniat că au fost dezvoltate mai multe modele murine genetice ALS [64]. Deși de mare utilitate în cercetările preclinice, ele sunt parțial reprezentative pentru patologie și eficacitatea litiului în aceste modele merită investigată în continuare [65].

Dozele zilnice de Li plus, care conduc la niveluri plasmatice cuprinse între {{0}},4 și 0,8 mM, întârzie progresia bolii la un grup mic de pacienți cu SLA [28]. Acest lucru a fost validat în continuare într-un studiu stratificat pe pacienții cu SLA purtând varianta UNC13A în care Li plus dublează timpul de supraviețuire [29], în timp ce într-o populație eterogenă SLA aceste efecte protectoare ale Li plus sunt discutabile. Astfel, este clar modul în care Li plus afectează mai multe ținte, toate fiind probabil să contribuie la îmbunătățirea SLA, cum ar fi autofagia care implică acțiunea inhibitorie a Li plus asupra GSK- 3 și rotația IP3 sau suprimarea activării celulelor gliale. în măduva spinării [4].

Li plus induce autofagia pentru a contracara stresul ER și UPR alterat și salvează eșecul autofagiei care apare atât în ​​ALS/FTD, cât și în BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. De remarcat, s-a dovedit că markerii UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 și CHOP) prezic Li plus receptivitatea la pacienții bipolari [70].

Tulburările psihice sensibile la Li plus, cum ar fi BD, depresia și anxietatea, pot preceda adesea SLA/FTD, iar pacienții cu tulburări psihice care primesc tratament regulat Li plus au o prevalență redusă a SLA și a demenței [73].

Această dovadă arată încă o dată căneurodegenerativebolile și tulburările afective pot împărtăși mecanisme neuronale comune în care Li plus acționează ca terapeutic, sugerând cu tărie că aceste mecanisme sunt cruciale în etiologie.

Eficacitatea Li plus în PD a fost slab studiată și rezultatele indică faptul că merită studii clinice substanțiale pentru a determina neuroprotecția promițătoare, așa cum sugerează modelele experimentale.

La un șoarece transgenic mutant parkin, dozele scăzute de Li plus previn afectarea motorie, precum și degenerarea striatală dopaminergică, astroglioza striatală indusă de parkin și activarea microglială. Aceste rezultate validează în continuare Li plus ca o terapie potențială pentru PD [74]. La prima vedere, acest lucru poate suna ciudat, deoarece Li plus prin împiedicarea sensibilizării produse de DA [75] este de așteptat să atenueze eficacitatea răspunsului L-DOPA pe termen lung, care reprezintă o parte importantă a efectului simptomatic L-DOPA. Astfel, interferența asimptomatică a Li plus cu PD poate ascunde efectul de modificare a bolii produs de Li plus care acționează asupra etapelor degenerative în desfășurare dependente de autofagie [7, 69].

Alfa-sinucleina, un substrat major al autofagiei, se acumulează în corpii Lewy, care se găsesc în principal în neuronii dopaminergici economisiți ai substanței negre pars compacta [76], precum și în cadrul populațiilor neuronale extra-nigrale [77].

Mai mult, ablația genetică a Atg7 în mod specific în neuronii DA reproduce pe deplin patologia PD, inclusiv formarea corpilor Lewy colorați cu alfa-sinucleină. Au fost furnizate dovezi care indică un rol cheie al autofagiei în tulburările legate de DA [78] și Li plus ca terapie potențială pentru PD [4].

Tulburări psihice: BD, tulburare depresivă majoră (MDD) și schizofrenie

Li plus a fost raportat în mod constant a fi eficient în reducerea riscului de sinucidere atât la pacienții unipolari, cât și la pacienții bipolari [83], acționând posibil asupra GABA [67] pentru a modula agresivitatea și impulsivitatea [84–86] prin autofagie [87] .

Li plus nu este eficient în schizofrenie, așa cum este documentat de literatura din ultimele decenii (a se vedea [86] pentru o revizuire). Deși Li plus este administrat concomitent cu antipsihotice specifice pentru a ameliora unele efecte secundare, acest lucru nu implică nicio eficacitate a Li plus în tratarea schizofreniei [88, 89]. Acest lucru poate suna neașteptat, deoarece schizofrenia și BD au unele caracteristici funcționale și simptomatice. Într-adevăr, această discrepanță în terapie confirmă ceea ce a fost indicat inițial de Emil Kraepelin, care în 1899 a distins „dementa praecox” (numită în continuare schizofrenie) de „maniaco-depresivă”, „nebunie maniaco-depresivă” și tulburare maniaco-depresivă, numită astăzi BD. . O astfel de distincție este menținută în prezent în ciuda unor ipoteze contradictorii [90].

Nu dorim să ne ocupăm de o astfel de problemă nosografică; dorim mai degrabă să subliniem modul în care efectele discrepante ale Li plus în aceste tulburări se pot baza pe mecanisme moleculare distincte care operează în schizofrenie în comparație cu BD, datorită țintelor moleculare distincte.

Acesta este un punct crucial, deoarece schizofrenia și BD au unele modificări comportamentale și modificări ale neurotransmițătorilor (de exemplu, DA și glutamat). Mai mult, au fost demonstrate corelații genetice și gene comune între aceste tulburări [91–93].

Aceste asemănări sugerează că aceste tulburări posedă niște etape suprapuse în mecanismele lor moleculare. Cu toate acestea, simplul fapt că Li plus este slab sau ineficient în schizofrenie îndeamnă să investighem care căi moleculare dependente de Li plus sau independente de Li plus există în BD comparativ cu schizofrenie [94, 95].

De ce atunci Li plus este eficient în BD și are o eficacitate slabă, dacă există, în schizofrenie? Vom discuta o astfel de diferență subliniind natura ciclică a BD în contrast cu evoluția progresivă a schizofreniei.

Este important de menționat că căile moleculare care sunt implicate în fenomenul de sensibilizare sunt cruciale în schizofrenie, BD, precum și în efectele psihotogene ale psihostimulanților abuzați. De fapt, natura ciclică a BD poate fi cheia în modelul specific de sensibilizare, care se dezvoltă într-o astfel de tulburare, în contrast cu un curs progresiv, care altfel are loc în schizofrenie.

Li plus este eficient în suprimarea sau întârzierea sensibilizării induse de psihostimulant [96] prin acționarea asupra unor mecanisme comune, de asemenea, împărtășite de schizofrenie și BD.

Deși ambele tulburări împărtășesc mecanisme de sensibilizare, numai BD este sensibilă la Li plus, care rămâne în căutarea unei explicații.

Sugerăm că există un proces de sensibilizare în ambele tulburări, deși cursul de timp al unei astfel de sensibilizări diverge, ceea ce explică rezultatele diferite ale unei manipulări farmacologice similare.

Sensibilizarea este un proces prin care expunerea intermitentă repetată la un anumit stimul, cum ar fi stresul, traumele sau psihostimulanții, duce la răspunsuri comportamentale îmbunătățite la expunerea ulterioară [97–99].

Prezența sensibilizării comportamentale la pacienții cu BD a fost propusă pentru a explica recăderile și progresia disfuncției comportamentale [97, 100].

Efectele psihostimulantelor sunt relevante pentru studierea mecanismelor moleculare care operează în procesul de sensibilizare, care are loc în tulburările psihice și este împărtășit de schizofrenie și BD. De fapt, atunci când psihostimulanții sunt abuzați în mod cronic, pot apărea simptome psihotice sau maniacale, ceea ce oferă în continuare mărturia unei suprapuneri promiscue între mecanismele moleculare care funcționează în aceste tulburări.

Prin urmare, ne concentrăm aici asupra efectelor psihostimulanților asupra adaptărilor neuronale care stau la baza abuzului de droguri și dezvoltării psihotice, pentru a evidenția, prin procesul de sensibilizare, care trăsături sunt împărtășite sau nu între schizofrenie și BD.

Li plus, sensibilizare legată de dopamină și sisteme de curățare celulară

Administrarea repetată a amfetaminei (AMPH) induce sensibilizarea comportamentală, dezvăluind un model preclinic maniacal adecvat [101-103]. Validitatea translațională a sensibilizării la stresul psihologic psihostimulant [97, 104–106] este susținută și de suprapunerea efectelor neuronale ale acestora, în special asupra transmiterii dopaminergice. Acest lucru poate explica, de asemenea, de ce AMPH induce simptome maniacale atât la voluntari sănătoși, cât și la subiecții BD [107].

Cocaina cronică în modelul preclinic produce sensibilizare comportamentală și scade nivelurile -cateninei în cortexul prefrontal, amigdala și striatul dorsal. În consecință, nivelurile de activitate GSK-3 în aceste zone sunt crescute [108]. Tratamentul cu Li plus salvează nivelurile -cateninei și blochează sensibilizarea indusă de cocaină [108]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu inhibarea GSK-3 indusă de Li plus și cu următoarea creștere a nivelurilor -cateninei. Cu toate acestea, rezultate contrastante arată niveluri crescute de -catenină în nucleul accumbens care este paralelă cu expresia sensibilizării la cocaină, ambele fenomene fiind salvate prin administrarea Li plus [109, 110], prezentând astfel un scenariu în care efectele Li plus par contradictorii.

Posibila implicare a neurotransmițătorilor a fost susținută pentru a explica aceste diferențe și rolul rețelelor neuronale, în care influențele reciproce între zonele creierului le pot afecta diferit [109].

Metamfetamina (METH), precum și alți psihostimulanți, produc de obicei psihoze cu simptome pozitive similare cu cele ale schizofreniei. Un astfel de efect face ca utilizarea/abuzul de METH să fie considerat în mod obișnuit un model experimental de schizofrenie. Sinteza și eliberarea pre-sinaptică ridicată de DA sunt specifice schizofreniei [111–113]; de asemenea, efectele psihostimulante ale METH se bazează pe sinteza crescută de DA și eliberarea masivă de DA în zonele limbice și striatale dorsale, precum și pe stimularea anormală a receptorilor DA postsinaptici (DAR), în principal subtipul D1 (D1Rs) [114, 115]. Pe de altă parte, pacienții schizofrenici sunt suprasensibili și suprasensibili la AMPH [98, 111]. METH dereglează o serie de gene de susceptibilitate pentru schizofrenie, cum ar fi DISC1, NRG1/ErbB4 și CRMP2, despre care se știe că sunt implicate în reglarea eliberării presinaptice DA sau a cascadelor postsinaptice legate de D1R. De remarcat, toate converg spre semnalizarea mTOR, astfel încât stimularea anormală a D1R activează semnificativ mTOR, care inhibă mașina de autofagie [116]. Acest lucru sugerează că mTOR alterat și căile autofagie afectate reprezintă un hub comun între

neuroplasticitatea indusă de psihostimulant și schizofrenia. METH afectează activitatea sistemului ubiquitină-proteazom (UPS),

care depinde în mare măsură de DA [117–122]. Proteazom

Fig. 2 Litiu, sensibilizare legată de amfetamine și sisteme de curățare a celulelor. Litiul inhibă IMPaza și IPPaza, precum și PKC și GSK3, care sunt declanșate în aval de dopamină GPCR. Acest lucru are ca rezultat o producție redusă și proteine ​​fosfo-tau/pliate greșit și salvarea sistemelor de curățare a celulelor, care sunt afectate de hiperactivarea mTOR plasată în aval de receptorii D1 DA și/sau de cantități anormale de fosfo-tau. În același timp, litiul dezasambla proteinele activatoare GSK3- --ARR și PP2A din complexul pe care îl formează cu GPCR/AKT, țintindu-le între timp pentru degradare de către sistemele de curățare a celulelor. În acest fel, litiul ajustează dezechilibrele de dopamină care apar în urma aportului/administrării de psihostimulant, iar activarea anormală a GPCR și a căilor de semnalizare în aval aferente reglează eliberarea presinaptică și receptorii DA și DAR postsinaptice. Activarea subtipului receptorului DAD2 (D2Rs) contribuie la exprimarea modificărilor comportamentale induse de METH dependente de DA și printr-un complex de semnalizare compus din -arrestin 2 (-arr2), AKT și proteina fosfatază-2A (PP2A) , care Li plus este un inhibitor direct al GSK-3 și, de asemenea, inhibă activitatea GSK-3 în celulă printr-un mecanism indirect care implică activarea Akt. Capacitatea lui Li plus de a perturba semnalizarea Akt/GSK- 3 mediată de -arr2- contribuie la suprimarea efectelor comportamentale ale transmisiei DA îmbunătățite (Fig. 2, [123–127]).

D2R activează un complex de semnalizare compus din -arr2, Akt și PP2A, care activează GSK-3 [123–126, 128, 129] și stimulează schimbările comportamentale dependente de DA induse de METH. Li plus antagonizează sensibilizarea comportamentală legată de DA prin inhibarea GSK-3 (Fig. 2, [123–127]). Toate componentele complexului care activează GSK3, inclusiv -arr2, AKT și PP2A, sunt substraturi UPS, a căror inhibare, în mod similar cu METH și DA, activează GSK-3, în timp ce, pe baza acestui corp de dovezi sugerăm că apariția sensibilizării într-un subtip de BD poate fi relevantă pentru rezultatul terapeutic al Li plus în același fenotip BD. Acest lucru poate permite deducerea mecanismelor moleculare relevante pentru efectele terapeutice ale litiului în BD.

Li plus este notoriu foarte eficient în BD1 în comparație cu faza hipomaniacă care caracterizează tulburarea de tip 2 (BD2). Deși utilitatea unei astfel de distincții între BD1 și BD2 nu este unanim împărtășită [132], ea reprezintă un element important pentru înțelegerea acțiunii Li plus, împreună cu eficacitatea Li plus tocită asupra depresiei BD în comparație cu manie.

Dovezile pentru Li plus eficacitatea terapeutică în BD1 indică în mod clar că acțiunea sa este strâns legată de caracteristica particulară a tulburării, și anume ciclicitatea. De fapt, este legitim să deducem că, în timpul fazei în care mania crește progresiv („manie în creștere”), așa cum este exprimat prin fenotipul comportamental, Li plus are un fel de „afinitate” mai mare [133] pentru evenimentele neuronale care stimulează „maniacalele”. creştere."

Factorii implicați în această afinitate ar trebui căutați în starea „dinamică” a sistemelor în care un număr de mașini moleculare ar fi „în flăcări” până la vârf. De fapt, sindromul „evoluează” progresiv spre expresia deplină a fazei maniacale (Fig. 3). Factorii moleculari ai acestei afecțiuni „dinamice” sunt un candidat serios pentru a dezvălui care mecanisme permit litiului să fie cel mai eficient în această fază a BD1.

După cum sa raportat mai sus, sensibilizarea este condusă de căi moleculare legate de transmiterea DA, care deține un rol crucial în BD [134]. DA cerebrală în timpul fazei de „creștere a maniei” este dramatică și produce sensibilizare, așa cum este indicat în mod clar de dovezile comportamentale, neuronale și farmacologice ([134], pentru revizuire).

Important este că sensibilizarea progresează diferit în diferite tulburări. Astfel, așa cum este evident și din modificările comportamentale, în BD1 vârful maniei este atins în ordinea temporală a săptămânilor. Sensibilizarea indusă de psihostimulant se încadrează într-o fereastră temporală similară (și mai scurtă). În schizofrenie, procesul, denumit și sensibilizare endogenă [135], se dezvoltă pe o perioadă mai lungă.

cistanche phelypaes

În fiecare boală, se pot distinge două etape în timpul progresiei: una duce la o schimbare a activității neuronale până la „vârf”, în timp ce cealaltă stabilizează o stare de echilibru a activității modificate odată ce vârful este depășit. De fapt, în BD, faza de manie revine spre o ajustare care duce la o fază ulterioară (eutimie sau depresie). Mecanismele moleculare se suprapun în mare parte în aceste trei stări de boală; cu toate acestea, deoarece acestea apar în funcție de un curs de timp diferit, este posibil să se angajeze în căi moleculare diverse și specifice. O astfel de progresie diferită poate explica eficacitatea contingentă a Li plus pe baza ferestrei de timp în care este administrat.

Pe margine, să luăm în considerare pe scurt faptul că, odată ce faza maniacă a trecut, unele dintre căile moleculare implicate în „creșterea maniei” sunt implicate și în faza depresiei [126], posibil pentru a contrabalansa ajustările de sensibilizare prin mecanisme inverse. Aceasta poate depăși ajustarea necesară, producând astfel un rezultat, care este „opusul” maniei. Se poate presupune că acțiunea lui Li plus asupra acestor căi antagonizează starea depresivă; cu toate acestea, substratul biologic de care se leagă Li plus nu este suficient de abundent pentru a permite legarea stocastică Li plus să fie adecvată într-un interval scurt de timp. Acest lucru nu ar permite lui Li plus să-și exprime pe deplin activitatea farmacologică. Acest punct de vedere este susținut de dovezi preclinice care arată că retragerea AMPH după o administrare repetată induce comportamente asemănătoare depresive [99, 136]. Cu toate acestea, Li plus ar putea menține o stare depresivă tocită prin echilibrarea mecanismelor neuronale care stau la baza sistemelor motivaționale, care sunt reglementate de transmisia DA [106, 134, 137].

Această progresie aduce în minte o propoziție a unui stimabil savant al BD, Athanasios Koukopoulos, „Mania este focul și deprimarea cenușa ei” [138, 139]. Acest lucru duce la luarea în considerare a unui efect crucial al acțiunii Li plus, și anume capacitatea, odată terminată (corectată) faza de manie, de a menține un echilibru funcțional care duce la „stabilizare”.

Este important de considerat că eficacitatea terapeutică (deși într-un procent semnificativ de pacienți) este relevantă în BD1, în multe cazuri de sensibilizare psihostimulantă, deși practic lipsește în cazul schizofreniei când eficacitatea ei este minimă în ciclul rapid și în BD2.

Diferențele majore de sensibilizare între aceste tulburări se bazează pe cursul în timp și intensitatea (severitatea) biochimiei modificate, sensibilitatea la medicamente și comportamentul perturbator. Cele mai clare diferențe în cursul timpului apar între BD1 și

schizofrenie, precum și între BD1 cu ciclu lent și rapid, în timp ce cea mai relevantă diferență în intensitatea simptomelor fenotipului maniacal este între BD1 și BD2 sau stările „mixte” [140].

Foarte important, o creștere substanțială a transmiterii DA în urma provocării AMPH acută a fost observată la pacienții cu schizofrenie în comparație cu subiecții de control sănătoși. Aceste efecte au fost evidente la pacienții aflați la debutul bolii și care nu au fost niciodată expuși anterior la neuroleptice sau la pacienții care au prezentat un episod de exacerbare a bolii, dar nu în timpul unei faze de remisiune [111]. Aceste dovezi indică faptul că hiperactivitatea DA este prezentă la pacientul schizofrenic la debutul simptomelor, în fazele de recădere și, eventual, în perioada prodromală.

Acest lucru sugerează că eficacitatea marcată Li plus în BD1 se datorează activării masive a DA, sensibilizării ulterioare și mecanismelor moleculare care sunt activate cu mult în exces în comparație cu alte tulburări. Substraturile moleculare activate de supraîncărcarea DA ar putea oferi Li plus o „agățare” privilegiată care ar avea ca rezultat o acțiune de reglementare eficientă și, la rândul său, o terapie eficientă.

DISCUȚII, LIMITĂRI ȘI CONCLUZII

În manuscrisul de față, ne-am concentrat asupra efectelor terapeutice ale Li plus pentru a evidenția mecanismele comune de acțiune în diferite tulburări neuropsihiatrice. Aceste mecanisme oferă informații valoroase pentru a ajuta la înțelegerea etiologiei tulburărilor în care sunt implicate și indică posibile dezvoltări terapeutice. Li plus modulează o serie de căi biochimice din creier implicate în neuroplasticitate și neuroprotecție.

Li plusneuroprotectoracțiunea se bazează pe modularea mai multor căi intracelulare implicate în stresul ER, funcția mitocondrială, Ca2 plus toxicitate, UPR și autofagie. Efectele asupra mașinilor de autofagie rămân mecanismele moleculare cheie pentru a explica efectele protectoare ale Li plus pentruneurodegenerativeboli, ceea ce indică modul în care Li plus exploatează mașini moleculare similare pentru a modifica cursul diferitelor tulburări aparținând unor domenii diferite.

Astfel de mașini moleculare pot avea aneuroprotectorși acțiune neurotrofică asupra AD și a altor demențe degenerative. De fapt, reglarea în sus a activității GSK-3, care este inhibată de Li plus ,

apare în AD.

Un eșec al manipulării dependente de autofagie a proteinelor pliate greșit împiedică eliminarea acestor substraturi care se acumulează în interiorul celulei. Prin urmare, o patogeneză comună subiacentăneurodegenerativetulburările au fost legate de inhibarea autofagiei datorită activării mTOR. Mecanismele comune sunt implicate în Li plus efecte protectoare înneurodegenerativeBoala ALS/FTD, așa cum a fost demonstrată de îmbunătățirea semnificativă a funcției motorii prin tratamentul cu Li plus în ultimele două decenii în studii clinice și preclinice.

Proprietatea Li plus de a modula autofagia oferă potențiale strategii terapeutice pentru tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice și subliniază o intersecție care leagă autofagia,neurodegenerativetulburări și stabilizarea dispoziției (activitate antimaniacă). În mod remarcabil, evenimentele moleculare din progresia maniei se referă la mecanismele neuroplastice implicate în neurotransmisie, precum și mecanismele deneurodegenerare.

Sensibilizarea este un proces neuroplastic care este crucial în patogeneza principalelor tulburări afective, chiar și mici diferențe în procesul de sensibilizare între aceste tulburări pot ajuta la identificarea motivului pentru care unele dintre ele sunt sensibile la Li plus, ceea ce este cazul BD1. Sensibilizarea de către psihostimulanți este condusă de căi moleculare legate de transmiterea DA și indică o serie de mecanisme implicate în psihopatologie, cele mai importante, de asemenea, înneurodegenerativetulburări.

Li plus, așa cum este recunoscut în mod obișnuit, are putere multifuncțională, în sensul că afectează diferite căi moleculare. În cazul fazei maniacale a BD1, numeroasele căi și diferitele mecanisme asupra cărora Li plus acționează pot constitui un complex multifuncțional care stimulează activitatea acestuia (Fig. 1).

În timpul „creșterii maniei”, sensibilizarea la nivel intracelular recrutează un număr de căi moleculare care sunt corelate cu același număr de substraturi care leagă Li plus.

beneficiu cistanche pentru sănătate: bolile anti-Parkinson

Procesul de sensibilizare se dezvoltă prin dereglarea diferitelor subtipuri DAR, în principal D1, D2 și D3, la nivel presinaptic și/sau postsinaptic [126], inclusiv implicarea transportorului DA. Trebuie avut în vedere faptul că, deși mezoacumbens și căile striatale sunt afectate semnificativ, structurile corticale care reglează zonele subcorticale în sistemele integrate au un rol fundamental. Astfel, datorită sensibilizării, sistemele monoaminergice din cortexul prefrontal medial suferă adaptări ale receptorilor sau metabolice care nu sunt paralele cu cele care au loc în zonele subcorticale [105, 106, 132, 141–143]. Prin urmare, căile moleculare implicate modificări în rețea sunt probabil să ofere alte substraturi pentru Li plus eficacitate.

De remarcat, unele acțiuni aparent contradictorii ale Li plus la niveluri moleculare și/sau de sistem pot fi martorii unei activități simultane pe acele sisteme sau subsisteme diferite [14, 144].

Eficacitatea terapeutică unică a Li plus în manie poate fi, de asemenea, bazată pe capacitatea ionului de a acționa asupra unui număr mare de căi moleculare și factori care reglează neurotransmisia [145], neuroplasticitatea și neuroprotecția. Se poate presupune că modificările funcționale în „creșterea maniei” pun în joc evenimente moleculare în care Li plus se angajează pentru a contracara îndepărtarea de la starea de echilibru (homeostază). De remarcat, s-a dovedit că Li plus este „atras” de neuronii creierului pacienților cu BD și nu de cei ai subiecților sănătoși [133], demonstrând o „afinitate” a ionului pentru substraturile moleculare neuronale disfuncționale. Această afinitate poate fi, de asemenea, modulată de factori genetici care sunt în mod evident implicați în diferențele individuale în eficacitatea terapeutică. În tulburările de ciclism rapid, simptomele celor două stări în timp scurt exclud o ciclicitate care caracterizează progresul BD1. Este tentant să presupunem că o eficacitate mai scăzută a Li plus în aceste tulburări se datorează lipsei de ciclicitate și unui curs mai lung în timp și alterărilor biochimice mai intense. Acest lucru contrastează puternic cu ceea ce se întâmplă în BD1 și se presupune că împiedică un substrat substanțial să fie agățat de Li plus pentru acțiunea sa terapeutică eficientă. Funcțiile multiple ale Li plus dovedesc farmacologia sa excepțională, care poate ajuta la elucidarea mecanismelor sale de acțiune. Acțiunile Li plus pot servi ca ghid către o strategie multi-medicamente și o dezvoltare îmbunătățită a unei abordări terapeutice mai eficiente.

Viziunea noastră nu este lipsită de limitări. Am considerat mecanisme moleculare comune unui număr de tulburări, subliniind rolul lor înneurodegenerareși neuroprotecția, abordând mașinile autofagiei ca un mecanism relevant pentru reglarea și dereglarea neuronală în ambeleneurodegenerativeși tulburări psihice. O posibilă limitare constă în lipsa unei analize profunde asupra modului în care duc toate aceste mecanismeneurodegenerare, în diferite populații neuronale din diferite zone ale creierului. De fapt, o alterare ascuțită a țesutului cerebral are loc în tulburările neurodegenerative, precum și în schizofrenie și BD [146].

beneficii cistanche tubolosa: neuroprotecție

O altă limitare, analizată în mod inerent în textul anterior, este lipsa unei analize extinse a diverselor populații de celule, inclusiv diverse interacțiuni între rețelele neuronale, precum și neuroni și glia [147, 148] Acestea includ o analiză specifică a neuronilor găzduiți în anumite zone ale creierului. făcând parte din rețele complexe ale căror conexiuni pot favoriza sau atenuaneurodegenerativeprocese [131] O astfel de lipsă de analiză diversificată poate fi crucială atunci când ne referim la procesul de sensibilizare care ocupă un loc central în scenariul prezentat aici. De fapt, intenționat și poate într-un mod părtinitor, ne-am concentrat pe dereglarea transmisiei DA, ceea ce a condus la evidențierea diferitelor tipuri de DAR a căror modificare poate produce efecte diferite în funcție de faptul că sunt presinaptice sau postsinaptice. Mai mult, neuronii dopaminergici primesc conexiuni de la un număr de neuroni în rețele reciproce DA corticale-subcorticale, cu diferiți neurotransmițători și neuromodulatori, care la rândul lor pot modula procesele neurodegenerative. Acestea sunt doar exemple care arată cum să înțelegeți procesele abordate aici; este necesară o perspectivă mai largă a sistemului la oameni și la modelele preclinice pentru a obține rezultate relevante de translație.

Într-adevăr, metodele imagistice și de analiză moleculară pot facilita descoperirea biomarkerilor moleculari și neurocomportamentali. Din această perspectivă, Li plus se dovedește un instrument extraordinar pentru înțelegerea mecanismelor patogene și pentru dezvoltarea de terapii eficiente.

Cu riscul de a părea prea „conservatori”, reafirmăm unicitatea Li plus atât ca agent terapeutic, cât și ca instrument extraordinar în cercetarea în neuroștiință. Acest lucru se bazează chiar pe capacitatea sa de a stimula, în același timp, neurotransmisia și neuroprotecția. Aceste proprietăți dezvăluie, de asemenea, că tulburările psihiatrice și neurologice au în comun mecanisme moleculare disfuncționale care pot fi în egală măsură atenuate atât în ​​ceea ce privește vindecarea simptomatică, cât și evenimentele care modifică boala.