Partea 1: Un studiu de strategii terapeutice neuroprotectoare și neuroregenerative în scleroza multiplă

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Acceptat: 15 aprilie 2021 / Publicat online: 4 iunie 2021

© Autor(i) 2021

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

Abstract

În trecutul recent, o multitudine de medicamente au fost aprobate pentru tratamentul sclerozei multiple (SM). Aceste terapii se limitează în principal la strategii imunomodulatoare sau imunosupresoare, dar nu abordează suficient remielinizarea șineuroprotecție. Cu toate acestea, mai multeneurodegenerativeagenții au demonstrat potențial în cercetarea preclinice și au intrat în studiile clinice de faza I până la III. Deși niciunul dintre acești compuși nu a fost încă aprobat, înțelegerea cauzelor defecțiunii ne poate extinde cunoștințele despreneuroprotecțieșineuroregenerareîn MS. Mai mult, majoritatea abordărilor investigate sunt caracterizate prin mecanisme consistente de acțiune și s-au dovedit cu eficacitate convingătoare în studiile pe animale. Prin urmare, învățarea din eșecul lor ne va ajuta să impunem traducerea constatărilor obținute în studiile preclinice în aplicații clinice. Aici, rezumăm studiile privind tratamentul SM publicate începând cu 2015, care fie au eșuat, fie au fost întrerupte din cauza lipsei de eficacitate, a evenimentelor adverse sau din alte motive. Subliniem în continuare rațiunea care stă la baza acestor medicamente și analizăm fundalul eșecului de a culege noi perspective asupra patofiziologiei SM și de a optimiza proiectele de studii viitoare. Pentru concizie, această revizuire se concentrează pe agenții care promovează remielinizarea și medicamentele cuneuroprotectorproprietăți sau abordări neconvenționale. Studiile clinice nereușite care urmăresc imunomodularea sunt prezentate într-un articol separat.

K

Puncte cheie

Sunt necesare modele de studiu inovatoare cu scoruri clinice integrate și perioade mai lungi de observare pentru a descrieneuroregenerativeșineuroprotectorefecte.

În special, încercări suplimentare care combină promițătoareneuro-generativecompușii cu terapii cu anticorpi monoclonali foarte eficiente ar putea fi abordări favorabile.

Efectele dependente de vârstă, precum și influența duratei bolii, trebuie să fie luate mai mult în considerare în proiectarea studiilor de evaluare.neuroprotectorșineuron-generativeagenţi.

1. Introducere

Terapia sclerozei multiple (SM) a cunoscut progrese în ultimii 25 de ani, mulți agenți noi fiind aprobați și multiplicând opțiunile terapeutice pentru îngrijirea pacientului [1]. Marea majoritate a acestor medicamente au fost concepute pentru a modula funcțiile celulelor imune, beneficiind predominant pacienții cu SM recurent-remisiva (RRMS). Cu toate acestea, aproximativ 10-15% dintre pacienți prezintă o evoluție a bolii cronice-progresive primare (PPMS) și, de asemenea, în RRMS, apare frecvent o tranziție la SM secundar progresivă (SPMS) [2]. Conversia la MS progresivă este însoțită de o trecere de laneuroinflamație-patogeneza bolii condusă către neurodegenerare [3]. În consecință, eficacitatea tratamentului imunomodulator este atenuată la pacienții cu evoluție progresivă a bolii [4, 5]. Astfel, susținerea terapeuticăneuroregeneraresunt solicitate urgent. Aceste abordări includ probabil strategii care promovează remielinizarea prin inducerea proliferării și inițierea diferită a celulelor precursoare de oligodendrocite (OPC), precum și supraviețuirea oligodendrocitelor mature [6]. Dincolo de remielinizare, neuroregenerarea poate fi realizată și prin agenți care asigură neuroprotecție. Acești agenți vizează un spectru larg de procese dăunătoare, cum ar fi excitotoxicitatea, disfuncția mitocondrială sau stresul oxidativ [7]. Din păcate, în prezent, niciunul dintre acești compuși neurodegenerativi nu și-a făcut loc în uz clinic[8].

Cu toate acestea, medicamentele care sunt testate în studiile clinice se bazează în general pe o rațiune concludentă și au fost evaluate excesiv în experimente pe animale. Motivele care stau la baza eșecului lor sunt diverse.

În unele studii, cunoștințele obținute din modelele animale pur și simplu nu au fost translabile în studiile clinice, chiar dacă nu le lipsește o rațiune fiziopatologică atentă. În alte cazuri, au avut loc evenimente adverse neașteptate (EA) sau insuficiențe metodologice au ascuns potențialele efecte benefice ale compușilor investigați. Aceste limitări în designul studiului implică obiective inadecvate ale studiului, durate insuficiente de urmărire și distorsiuni ale eșantioanelor. Prin urmare, analiza acestor studii este crucială pentru progresele atât în ​​cercetarea preclinică, cât și în cea clinică.

Această revizuire evalueazăneuroregenerativeși strategii alternative de tratament în SM din 2015 care au intrat în studiile clinice de fază I–III și au eșuat sau au fost întrerupte. În primul rând, descriem mecanismele de acțiune pe baza datelor (pre-)clinice care stau la baza fiecărei abordări. După delimitarea studiului respectiv, identificăm motivele cheie ale eșecului și schițăm consecințele pentru cercetările viitoare asupra autoimunei.neuroinflamațieși MS.

ierburi de dragon cistanchepentruBoala Alzheimer

2 Metode

Pentru a identifica studiile relevante, am efectuat o căutare MEDLINE pentru articole eligibile, așa cum a fost descris anterior [9]. Am inclus articole care au fost publicate între 01 ianuarie 2015 și 31 decembrie 2020. Termenii utilizați în titlurile de subiecte medicale au fost „scleroză în plăci”, „proces” și „terapie” sau „tratament”. Deoarece studiile cu rezultate negative sunt publicate doar sub formă de rezumate sau deloc, am căutat în plus studii relevante provenite din conferințe internaționale (Reuniunea anuală a Academiei Americane de Neurologie [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Scleros). ECTRIMS/ACTRIMS]), consultarea registrelor naționale și internaționale pentru studiile clinice (Biblioteca Națională de Medicină din Statele Unite ale Americii; clinicaltrials.gov; Baza de date pentru studii clinice a autorităților de reglementare a medicamentelor din Uniunea Europeană [EudraCT]) și comunicări personale cu autorii. După eliminarea duplicatelor, am efectuat screening abstract sau full-text pentru a exclude în continuare studiile pe compuși care fie:

i. a atins obiectivul primar al studiului (PSE)

ii. au fost destinate să trateze complicațiile secundare ale SM (de exemplu, spasticitate, oboseală)

iii. care au fost investigate în combinație cu alte medicamente dacă celălalt medicament nu a fost aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA)/Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul SM.

Dacă studiile au fost efectuate în cohorte cu SM recidivantă sau cu nevrită optică acută (AON) și pacienți cu SM progresivă, compusul a fost repartizat oricărui grup a predominat ca număr.

Căutarea subliniată a returnat 6656 de înregistrări, dintre care 21, cu un total de 15 agenți diferiți, au îndeplinit criteriile noastre de includere (pentru detalii despre strategia de căutare vezi Fig. 1; pentru detalii despre compuși individuali vezi Tabelul 1).

3 Studii clinice eșuate în nevrita optică acută și scleroza multiplă recidivă

3.1 Abordări neuroprotective

Într-o anumită măsură, SM poate fi înțeleasă ca o interacțiune aneuroinflamațieșineurodegenerare[10]. Astfel, dincolo de tratamente imunomodulatoare, este nevoie urgentă deneuroprotectorterapeutice pentru ameliorareneurodegenerativeproceselor și să întârzie progresia dizabilității în SM.Neuroprotecțieimplică o multitudine de mecanisme, de la susținerea factorilor trofici și protecția împotriva excitotoxicității, precum și a stresului oxidativ până la restabilirea funcției mitocondriale [7, 8]. Datorită acestei varietăți de ținte, un spectru larg deneuroprotectoragenți a fost testat în studii clinice.

3.1.1 Atorvastatina

3.1.1.1 Context Inhibitorii hidroximetilglutaril-CoA reductazei (numiți aici statine) sunt utilizați pe scară largă

agenți care vizează dislipidemia. Pe lângă inhibarea căii mevalonatului, s-a demonstrat că statinele previn excitotoxicitatea [11], induc secreția de factori neurotrofici [12] și reduc eliberarea de radicali liberi datorită suprimării sintetazei de oxid nitric inductibil [13]. Dincoloneuroprotecție, statinele prezintă proprietăți imunomodulatoare. Printre acestea se numără restricția prezentării antigenului [14], inhibarea migrării leucocitelor prin bariera hemato-encefalică (BBB) ​​[15] și inducerea unei deplasări a răspunsului inflamator către celulele T helper 2 (TH2) [16]. Având în vedere acesteaneuroprotectorși efecte imunomodulatoare, tratamentul cu statine s-a dovedit, în mod nesurprinzător, o eficacitate convingătoare în encefalomielita autoimună experimentală (EAE) [15, 16]. Mai mult, mai multe studii mici au indicat un beneficiu al statinelor în RRMS, fie singure, fie în combinație cu interferon-[17–21].

3.1.1.2 Studii În anul 2016, au fost publicate rezultatele studiului ARIANNA [22].

Înrolând 154 de pacienți cu RRMS, atorvastatina a fost evaluată la o doză de 40 mg/zi ca terapie suplimentară la interferon- 1b timp de 24 de luni într-un mod dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Atorvastatina nu a reușit să îmbunătățească pSE, adică modificarea volumului fracționar al creierului. De asemenea, obiectivele secundare, inclusiv criteriile clinice (de exemplu, Scala extinsă a stării de dizabilitate [EDSS] [23], rata anualizată de recidivă [ARR]), cognitive (testul bateriei Rao [24]) și criteriile imagistice prin rezonanță magnetică (IRM) (de exemplu, leziuni intensificate cu gadoliniu [GEL]) nu au fost îndeplinite.

3.1.1.3 Comentariu Rezultatul dezamăgitor al studiului ARI-ANNA este în concordanță cu eșecul diferitelor alte studii care investighează rolul statinelor în RRMS [25–28, 33].

În primul rând, rezultatele celui mai mare studiu în acest context, studiul SIMCOMBIN, sunt remarcabile [29]. În acest studiu de fază IV, tratamentul cu simvastatină ca terapie suplimentară la interferon- 1a nu a demonstrat niciun beneficiu. În plus, două meta-analize au confirmat că tratamentul cu statine nu îmbunătățește parametrii clinici sau RMN în RRMS [30, 31]. Unele studii au indicat chiar o rată crescută a leziunilor T2 sau o activitate clinică crescută a bolii la pacienții cărora li s-a administrat statine [18, 28–30, 32, 33]. Aceste observații ar putea depinde de procesele dăunătoare induse de statine. Aceste procese ar putea chiar să agraveze mișcarea neuronală și degenerarea. Mecanismele de bază implică secreția sporită de citokine proinflamatorii [34], precum și epuizarea OPC-urilor și oligodendrocitelor, afectând astfel remielinizarea [35].

Mai mult, statinele mediază, de asemenea, efectele care împiedică combinarea lor cu interferonul. Printre acestea se numără inhibarea fosforilării induse de interferon a traductorului de semnal și activator al transcripției (STAT) 1 [36] și contracararea suprimării mediate de interferon a metaloproteinazelor matriceale (MMP) [37]. Având în vedere aceste acțiuni antagoniste, statinele ar putea fi combinate mai bine cu alte terapii de modificare a bolii (DMT) pentru a crea efecte sinergice. Deoarece mecanismul de acțiune al interferonului, tratamentul este multifactorial și încă nu este complet înțeles

[38], investigarea compușilor promițători ca medicamente adiționale la interferon- trebuie pusă sub semnul întrebării în general. În loc de interferon-, combinația cu un agent imunomodulator foarte eficient, caracterizat printr-un mecanism clar de acțiune pare a fi mai potrivită pentru a evalua efecteleneuroprotecțieșineuroregenerare.

În special, simvastatina a demonstrat că reduce atrofia creierului cu 43% într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 140 de pacienți cu SPMS (MS-STAT) [39]. Acest rezultat promițător a inițiat un studiu de fază III în curs de desfășurare [40]. Rezultatele convingătoare ale simvastatinei în SPMS ridică întrebarea dacăneuroprotectorproprietățile statinelor ar putea depăși capacitățile lor antiinflamatorii. De remarcat este un studiu recent care a inclus pacienți din studiul ARIANNA și un alt studiu care a evaluat impactul atorvastatinei asupra RRMS ca medicament suplimentar la interferon- 1a [41]. Patruzeci și doi de pacienți care au fost alocați la placebo și 27 de participanți care au primit atorvastatină în studiile inițiale au fost urmăriți timp de aproximativ 8 ani. În mod remarcabil, grupul cu atorvastatină a prezentat un risc redus de progresie a EDSS; cu toate acestea, fără ameliorarea semnificativă a ratei de recidivă.

În concluzie, statinele nu au reușit să ofere beneficii pacienților cu SMRR pe termen scurt. Cu toate acestea, efectele pe termen lung și utilizarea în SPMS trebuie evaluate în continuare pentru a confirma rezultatele pozitive inițiale.

3.1.2 Acid lipoic

3.1.2.1 Context

Acidul lipoic (LA) este un antioxidant produs endogen, care este utilizat, de exemplu, pentru tratamentul neuropatiei periferice diabetice [42]. Funcțiile antioxidante depind de o varietate de procese. Cu forma sa redusă, acidul dihidrolipoic, LA formează un cuplu redox puternic [43]. Împreună, ei regenerează alți agenți antioxidanti [44], servesc ca chelatori ai ionilor metalici [45] și îmbunătățesc activitatea mitocondrială [43]. Prin eliminarea radicalilor liberi [44], LA previne disfuncția BBB mediată de speciile reactive de oxigen și migrarea monocitară transendotelială [46]. În plus, LA reduce secreția de citokine, proliferarea și sistemul nervos central (SNC) în tracțiunea celulelor T [47, 48]. Impactul asupra celulelor T pare a fi mediat de o creștere intracelulară a adenozin monofosfatului ciclic (cAMP) [49]. Câteva dintre efectele menționate au fost deja observate la pacienții cu SM care au primit LA [50–52]. Având în vedere impactul asupra proceselor inflamatorii și oxidative, nu este surprinzător că experimentele EAE au demonstrat eficacitatea LA înneuroinflamațieșineurodegenerare[47, 48].

cistanche tubulosapentru AD

3.1.2.2 Studii

Finalizat în 2016, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de fază I a analizat efectele LA la 31 de pacienți diagnosticați cu AON experimental [53]. Tratamentul cu 1200 mg/zi LA sau placebo a fost inițiat în decurs de 14 zile de la diagnostic și a durat 6 săptămâni, urmate de o perioadă de observație de 18-săptămână. PSE a evaluat influența LA asupra grosimii stratului de fibre nervoase retiniene (RNFL) după 24 de săptămâni, comparativ cu valoarea inițială. LA nu a reușit să îmbunătățească regenerarea RNFL. În mod surprinzător, grupul LA a afișat chiar o tendință de pierdere sporită a RNFL în comparație cu placebo. În plus, criteriile de rezultat secundar (de exemplu, grosimea RNFL după 12 săptămâni, modificări ale acuității vizuale cu contrast scăzut și ridicat [VA]) nu au fost îndeplinite.

3.1.2.3 Comentariu Rezultatele studiului revizuit trebuie interpretate cu prudență din cauza numărului mic de participanți și a perioadei scurte de urmărire [53]. Cu toate acestea, rezultatul dezamăgitor al acestui studiu este contrar rezultatelor preclinice promițătoare. Dintre multele studii EAE efectuate, totuși, doar două au investigat efectele asupra AON. În primul rând, Chaudhary și colab. au demonstrat ameliorarea leziunii axonale atât după tratament profilactic, cât și terapeutic cu LA [54]. Protecția celulelor ganglionare retiniene (RGC) a fost, de asemenea, observată de Dietrich și colab. [55]. Cu toate acestea, ultimul studiu a raportat că această protecție a îmbunătățit doar funcțiile vizuale atunci când LA a fost administrată înainte de manifestarea clinică, dar nu a reușit să facă acest lucru atunci când a fost aplicată după debutul bolii. Mai mult, spre deosebire de tratamentul profilactic, administrarea terapeutică nu a reușit să protejeze straturile interioare ale retinei de degenerare și să amelioreze infiltrarea inflamatorie în nervul optic. Prin urmare, tratamentul cu LA în AON ar putea fi adecvat numai atunci când este administrat imediat după debutul simptomelor. Din păcate, datele privind durata medie a primei doze de LA nu sunt date în studiul revizuit [53].

În continuare, caracteristicile farmacocinetice ale LA împiedică, de asemenea, utilizarea sa în îngrijirea clinică. Nu doar un timp de înjumătățire scurt, ci și mai important, variabilitățile interindividuale puternice ale concentrației maxime și biodisponibilitatea complică managementul terapiei [52, 56, 57]. În afară de variațiile interindividuale, aplicarea diferitelor formulări de LA are ca rezultat răspunsuri variabile [50, 56]. Din păcate, nu sunt date date referitoare la formula utilizată în studiul descris [53].

Dincolo de farmacocinetică, luarea în considerare a farmacodinamicii este relevantă în acest context. Răspunsul la administrarea LA pare să varieze între diferitele tipuri de SM [51]. Un răspuns crescut de cAMP al celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) la administrarea LA a fost observat la pacienții cu SPMS. Cu toate acestea, tratamentul pacienților cu RRMS a condus la niveluri reduse de AMPc. Răspunsul pacienților cu AON la LA în ceea ce privește AMPc este necunoscut. Având în vedere creșterea indusă de LA a cAMP în SPMS, trebuie menționat că aplicarea LA a redus modificarea procentuală anuală a volumului cerebral (PBVC) cu 68% la pacienții cu SPMS, comparativ cu placebo într-un studiu dublu-orb [58]. În consecință, în 2018 a fost început un studiu de fază II la pacienții cu SM progresivă [59]. Astfel, cercetările privind LA pare să fie mai încurajatoare la pacienții care suferă de SM progresivă, mai degrabă decât AON.

3.1.3 Maleat de flupirtină

3.1.3.1 Context

Maleatul de flupirtină (denumit aici flirt) este un medicament analgezic non-opioid [60]. Rezultatele au fost obținute din modele animale de boala Parkinson (PD) [61] și boala Alzheimer (AD) [62], precum și un studiu clinic la pacienții diagnosticați cu boala Creutzfeldt-Jakob [63] indicăneuroprotectorproprietățile acestui agent. Flupirtina pare să stabilizeze potențialul membranei și să reducă excitabilitatea prin activarea canalelor de potasiu de tip KCNQ [64] și proteina G cuplate în interior [65]. Efectele antagoniste indirecte asupra activității receptorilor de N-metil-D-aspartat (NMDA) [66] și de activare a receptorilor acidului -aminobutiric (GABA)A [64] par să contribuie în continuare laneuroprotecție. În sfârșit, indusă de flupirtinăneuroprotecțiea fost demonstrată și pe modele animale. În timpul AON experimental, de exemplu, tratamentul cu flupirtină a atenuat degenerarea RGC și a îmbunătățit funcțiile vizuale atunci când a fost utilizat ca un medicament suplimentar pentru interferon- 1a [67].

3.1.3.2 Studii Incluzând 30 de pacienți cu RRMS, studiul FLO-RIMS a fost realizat ca un studiu dublu-orb de fază II [60]. Participanții au primit fie flupirtină la o doză zilnică de 300 mg, fie placebo timp de 1 an, ambele ca tratament suplimentar la interferon- 1b. În timp ce studiul a fost planificat inițial cu 80 de pacienți, doar 30 de pacienți au fost randomizați din cauza unor probleme de recrutare nespecificate. În cele din urmă, doar 12 pacienți per grup au finalizat studiul. Datorită caracterului explorator al acestui studiu, nu a fost definit nicio pSE. Tratamentul cu flupirtină a dus la avantaje față de placebo în ceea ce privește parametrii clinici, cum ar fi numărul de recăderi sau progresia EDSS. În plus, grupul de tratament activ a prezentat, de asemenea, o apariție redusă a GEL-urilor. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste observații nu a fost semnificativă. În ceea ce privește profilul de siguranță, cinci pacienți din grupul cu flupirtină au prezentat valori crescute ale enzimelor hepatice, ducând la întreruperea tratamentului în două cazuri.

3.1.3.3 Comentariu Deși unele tendințe nesemnificative au indicat un beneficiu ușor, studiul FLORIMS nu a adăugat perspective fiabile asupraneuroprotectorpotențialul flupirtinei datorită numărului mic de pacienți care participă. Această lipsă de participanți a fost cauzată de problemele de recrutare a pacienților și a redus puterea la doar 59 la sută în ceea ce privește schimbările în EDSS [60]. Din păcate, motivele care stau la baza recrutării îngreunate nu au fost definite în detaliu, dar pot fi legate de rapoartele de cazuri severe de hepatotoxicitate indusă de flupirtină [68]. Leziunea hepatică indusă de medicamente a dus la o retragere aprobată de flupirtină de către EMA în 2018. Mecanismele de afectare hepatică mediată de flupirtină nu sunt complet înțelese. S-a observat o asociere genetică cu un haplotip de antigen leucocitar uman de clasa II, sugerând un răspuns inadecvat al celulelor T [69]. Pe de altă parte, a fost discutată formarea metaboliților foarte reactivi și hepatotoxici [70].

Mai mult decât atât, există încă incertitudini cu privire la rolul flupirtinei înneuroinflamație. Tratamentul suplimentar cu flupirtină în timpul EAE, de exemplu, nu a prezentat niciun avantaj în comparație cu administrarea de singur interferon- 1a [67]. În conformitate cu această observație, flupirtina nu a ameliorat simptomele EAE atunci când este aplicată singură. De asemenea, impactul protector menționat al tratamentului cu flupirtină asupra RGC în timpul AON experimental a fost mediat independent de procesele inflamatorii. Astfel, selecția unei cohorte RRMS pentru studiul revizuit trebuie analizată. Cu toate acestea, după retragerea aprobată de EMA, cercetările ulterioare privind tratamentul cu flupirtină în SM sunt împiedicate.

Cistanche herba are un efect neuroprotector foarte bun

3.1.4 Acid uric—inozină

3.1.4.1 Context

Acidul uric (UA) este un metabolit purinic cu capacități antioxidante [71]. Deoarece suplimentarea orală nu crește concentrațiile serice de UA în mod adecvat, precursorul său inozina poate fi utilizat pentru a crește nivelurile de UA [72]. Antioxidarea mediată de UA este atribuită în principal eliminării peroxinitritului [73]. Peroxinitritul este aneuro-agent toxic care provoacă leziuni la oligodendrocite [74] și contribuie la perturbarea BBB [75]. Mai mult, peroxinitritul este asociat cu formarea plăcii în SM [76]. De notat, inozina și UA s-au dovedit eficacitatea în mai multe experimente EAE, deoarece tratamentul a atenuat severitatea bolii [77, 78].

De asemenea, datele clinice sugerează o implicare a UA în SM. În primul rând, deși există rapoarte contradictorii, o meta-analiză a arătat că nivelurile serice de AU sunt reduse în SM [79]. Interesant este că cele mai scăzute concentrații au fost găsite la pacienții cu SPMS. În al doilea rând, studiile pe gemeni au demonstrat niveluri scăzute de UA la gemenii diagnosticați cu SM [80]. În sfârșit, o analiză a peste 20 de milioane de fișe ale pacienților a relevat că numărul pacienților care suferă atât de SM, cât și de gută, care se caracterizează printr-o concentrație crescută de AU, a fost mult mai mic decât se presupunea, indicând un rol preventiv al UA înneuroinflamație[77].

3.1.4.2 Studii

Siguranța și eficacitatea inozinei au fost evaluate la 36 de pacienți cu RRMS într-un studiu de fază II [71]. Inozina la o doză zilnică de 3 g sau placebo a fost administrată într-o manieră dublu-orb ca un medicament suplimentar la interferon- 1a. Pacienții au fost urmăriți timp de 12 luni. PSE a evaluat EA și rezultatele de laborator legate de AU. Deloc surprinzător, tratamentul cu inozină a crescut nivelurile de AU în comparație cu placebo. Doi pacienți tratați cu inozină au prezentat concentrații de UA peste 10 mg/dL în timp ce sufereau de colici renale. Alți zece pacienți au prezentat hiperuricemie asimptomatică. Obiectivele secundare au analizat activitatea clinică (de exemplu, numărul de recăderi) și radiologică a bolii (de exemplu, numărul de noi leziuni RMN). Cu toate acestea, inozina nu a reușit să arate niciun impact asupra acestor criterii.

3.1.4.3 Comentariu

Pe lângă studiul menționat, un beneficiu al tratamentului cu inozină în SM trebuie pus la îndoială, având în vedere rezultatele unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo în

159 de pacienți cu RRMS [81]. Acolo, inozina nu a reușit să amelioreze rata de recădere și progresia dizabilității. În mod surprinzător, atât acest studiu, cât și studiul revizuit au evaluat inozina ca un tratament suplimentar la interferon-, deși acesta din urmă este cunoscut că crește nivelurile de UA de la sine [82]. Prin urmare, aplicarea simultană a interferonului ar fi putut acoperi efectele benefice ale inozinei.

În plus, selecția RRMS pentru evaluarea tratamentului cu inozină rămâne îndoielnică. Inozina ar putea fi mai eficientă într-o cohortă de SPMS, având în vedere că nivelurile de UA sunt cel mai scăzute la acești pacienți [79]. De asemenea, având în vedereneuroprotectorcapabilitățile ca antioxidant și lipsa imunomodulării de către UA în EAE [83], pacienții cu SM progresivă ar putea beneficia mai mult de tratamentul cu inozină decât pacienții cu SMRR.

Deoarece ar putea fi necesare doze mai mari decât cele aplicate pentru a induce semnificativneuroprotecție, efectele secundare interferează cu utilizarea clinică a inozinei. De exemplu, riscurile crescute pentru evenimente cardiovasculare [84] și nefrolitiaza [85] asociate cu concentrații mai mari de UA limitează doza de inozină.

În afara designului studiului, trebuie pus sub semnul întrebării și modul de acțiune propagat. Având în vedere complexitatea patologiei SM, abordarea unui singur antioxidant ar putea să nu satisfacă nevoile necesare pentru îmbunătățirea clinică evidentă. Prin urmare, pare puțin probabil ca monoterapia cu inozină să poată beneficia în mod eficient pacienților cu RRMS.