Tratamentul stresului oxidativ în transplantul de rinichi

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Partea Ⅱ: Stresul oxidativ în transplantul de rinichi, cauze, consecințe și tratament potențial

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

Stresul oxidativeste un mediator major al rezultatelor adverse pe parcursul transplantului. Rinichii transplantați sunt predispuși lastresul oxidativ-leziune mediată de afecțiuni pre-transplant și post-transplant care provoacă leziuni de reperfuzie sau dezechilibru între oxidanți și antioxidanți. Pe lângă afectarea negativă a alogrefei,oxidativstresiar partenerul său constant, inflamația, provoacă boli cardiovasculare, cancer, sindrom metabolic și alte tulburări la primitorii de transplant. Prezența și severitateaoxidativstrespot fi evaluate prin diverși biomarkeri produși din interacțiunea speciilor reactive de oxigen cu lipide, proteine, acizi nucleici, oxid nitric, glutation etc. În plus, expresia și activitățile moleculelor sensibile la redox, cum ar fi enzimele antioxidante, pot servi ca biomarkeri aistresul oxidativ. Prin activarea factorului nuclear kappa B,stresul oxidativfavorizează inflamația care, la rândul său, se amplificăstresul oxidativprin generarea de specii reactive de oxigen de către celulele imune activate. Prin urmare, markerii de inflamație sunt indicatori indirecti aistresul oxidativ. Multe opțiuni de tratament au fost evaluate în studiile efectuate în diferite etape ale transplantului la oameni și animale. Aceste studii au oferit strategii utile pentru utilizare la donatori sau în soluții de conservare a organelor. Cu toate acestea, strategiile testate pentru utilizare în faza post-transplant au fost în mare măsură neconcludente și controversate. O serie de opțiuni terapeutice au fost examinate exclusiv pe modele animale și doar câteva au fost testate pe oameni. Majoritatea investigațiilor clinice au fost de scurtă durată și nu au oferit nicio perspectivă asupra impactului lor asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu transplant. Tratamentul eficient alstresul oxidativîn populația de transplant rămâne evazivă și așteaptă explorarea viitoare

CLICK AICI PENTRU PARTEAⅠ

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

Biomarkeri mai noi

Leziunea severă de reperfuzie este un factor de risc pentru funcționarea întârziată a grefei. Metabolomica bazată pe spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară este utilizată pentru a stabili markeri metabolici specifici reperfuzieioxidativstresatât în ​​sânge cât și în țesutul renal. Unele dintre medicamentele imunosupresoare pot, de asemenea, modifica modelele metabolomice ale urinei prin inducerestresul oxidativ, care poate fi detectat prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară.⁶⁴S-a dovedit că acești markeri sunt legați de modificările patologice ale alogrefei și ar putea fi utilizați ca factor de predicție în diagnosticul întârzierii funcției grefei.65 În timp ce aplicarea tehnologiilor omice poate identifica candidați biomarkeri noi și promițători pentru evaluarea timpurie a leziunea de reperfuzie, utilitatea clinică a acestor markeri necesită validarea în studiile clinice.66 Nivelul plasmatic al acizilor grași polinesaturați, ca marker de adaptare la ischemie, scade odată cu ischemia rece și nivelul alantoinei, un marker aloxidativstres, crește după reperfuzie și se corelează cu timpul de ischemie rece.65 Nivelul seric scăzut de sulfatide, o componentă majoră a lipoproteinelor, este corelat cu o incidență ridicată a bolilor cardiovasculare la pacienții hemodializați. După transplant, există o creștere lentă și graduală a nivelului de sulfatide către valorile normale în primul an post-transplant, sugerând o strânsă corelație între sulfatida serică și funcția rinichilor. Această creștere a nivelului de sulfatide este paralelă cu scăderea MDA, îmbunătățirea funcției trombocitelor și reducerea riscului de boli cardiovasculare.67 Acumularea de produși finali de glicație avansată, cum ar fi N epsilon-carboximetil lizină, în insuficiența renală cronică inducestresul oxidativși inflamație. Homeostazia carboximetillizinei este reglată de endocitoza mediată de megalină și degradarea lizozomală în tubii proximali. Acumularea produselor finale de glicație în endoteliu contribuie la complicații cardiovasculare. În probele de biopsie ale cazurilor de nefropatie cronică de alogrefă, depunerea tubulară de carboximetil lizină a fost invers asociată cu gradul de atrofie tubulară și fibroză interstițială, un fenomen care s-ar putea datora scăderii captării epiteliale tubulare proximale mediate de megalină și megalină. În schimb, depunerea glomerulară de carboximetil lizină a fost asociată pozitiv cu disfuncția transplantului. În plus, depunerea glomerulară de carboximetil lizină ar putea juca un rol fiziopatologic în leziunea cronică a alogrefei și, ca atare, poate fi un marker de încredere aloxidativstres.68 La pacienții cu nefropatie alogrefă (CAN), oxigenare tisulară afectată șistresul oxidativsunt legate cauzal. Pentru a evalua biodisponibilitatea oxigenului tisular, se utilizează imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul de oxigen din sânge, în care deoxihemoglobina este utilizată ca agent de contrast endogen. Folosind această tehnică, a fost detectată o creștere semnificativă a biodisponibilității oxigenului medular și cortical la alogrefele cu CAN indicând o absorbție redusă de oxigen. Acest lucru a fost asociat cu o creștere semnificativă a nivelului de peroxid de hidrogen din ser și urină și a nivelurilor serice de șoc termic 27, ceea ce denotă o sarcină crescută destresul oxidativla pacientii cu CAN. Luate împreună, aceste observații ilustrează asocierea dintre oxigenarea intrarenală șistresul oxidativîn CAN.69 Galectina-3 este o lectină cu o varietate de funcții, cum ar fi promovarea aderenței neutrofilelor, inducereastresul oxidativ, migrarea și degranularea mastocitelor și producerea de citokine proinflamatorii. O cantitate mai mică de specii reactive de oxigen a fost detectată la șoarecii knockout de galectin-3 decât la șoarecii de tip sălbatic ca răspuns la leziuni de reperfuzie; prin urmare, galactina-3 poate fi folosită ca marker al lezării radicalilor liberi.70

TRATAMENT

Opțiuni de tratament în stresul oxidativ

Radicalii liberi de oxigen sunt generați în timpul reperfuziei organelor ischemice. Studiile experimentale au demonstrat că daunele produse de reperfuzie pot fi prevenite de un captator de radicali liberi. Beneficiarii de transplant au niveluri ridicate deoxidativstres, ceea ce a determinat ideea că antioxidanții suplimentari pot fi benefice.

Timpurile de ischemie și starea donatorului

Unii dintre factorii nocivi legați de donator sau legați de transplant, cum ar fi factorii legați de moartea cerebrală (de exemplu, instabilitatea hemodinamică, eliberarea sistemică de citokine și leziunile de reperfuzie și timpii de ischemie în timpul intervenției chirurgicale) sunt cunoscuți că sporesc imunogenitatea și producția de specii reactive de oxigen. La donatorii cu moarte cardiacă, unde există o incidență relativ mai mare a disfuncției grefei decât donatorii cu moarte cerebrală, o opțiune importantă de reducere a leziunilor induse de ischemie este scurtarea timpilor de ischemie atât la rece cât și la cald prin perfuzia adecvată a organului după moartea cardiacă și oxigenarea membranei extracorporeale.71 Chiar și în donație după moarte cardiacă, reușitătransplant de rinichia fost realizat prin utilizarea unui dispozitiv de compresie toracică neinvazivă cu bandă de distribuție a sarcinii pentru a menține perfuzia adecvată.59,72 Datele sugerează că un timp de ischemie rece mai scurt de 18 ore nu afectează în mod semnificativ supraviețuirea grefei.73 Dopamina stimulează HO-1 , care ajută la atenuarestresul oxidativși protejează organul de leziuni și inflamații de reperfuzie. Tratamentul cu catecolamine la donatorii de organe cu moarte cerebrală scade riscul de respingere și are ca rezultat o supraviețuire mai bună pe termen lung a grefei prin modularea producției de citokine și prevenirea daunelor induse de frig și a producției de radicali liberi.74 În studiile pe animale ale rinichilor cu autotransplant, aplicarea sildenafilului înainte de ischemie. , a dus la niveluri mai mari de NO și flux vascular renal și, de asemenea, mai mici leziuni post-transplant de reperfuzie și ischemie caldă; prin urmare, poate fi folosit ca o opțiune preventivă. 75,76 De asemenea, administrarea de sildenafil pe termen lung la șobolanii hipertensivi atenuează disfuncția endotelială și reducestresul oxidativși acumularea de macrofage renale.77 În plus, pretratamentul donatorilor de șobolani cu alopurinol atenuează leziunile induse de ischemie și duce la valori mai scăzute ale creatininei serice și o supraviețuire mai bună și histologie renală după transplant.78

Vitamine

Prin eliminarea speciilor reactive de oxigen, compușii antioxidanti se pot atenuastresul oxidativși peroxidarea lipidelor. Mai multe studii pe animale și pe oameni au sugerat că vitaminele antioxidante, cum ar fi vitamina C (acid ascorbic) și vitamina E (-tocoferol), ar putea reducestresul oxidativcauzate de leziunea de reperfuzie și nefrotoxicitatea inhibitorului de calcineurină. Cinci pacienți au primit suplimente cu vitamina C (500 mg pe zi), vitamina E (500 mg pe zi) sau ambele în primele 3 luni dupătransplant de rinichia prezentat o reducere de peste 20% a nivelului creatininei serice. Interesant este că nivelul creatininei serice a crescut cu peste 50% prin întreruperea vitaminelor. Rolul vitaminelor este mai important în special în grefele donate de la donatori decedați.79 Într-un model de autotransplant de câine, administrarea acidului ascorbic la 3 zile după transplant a dus la niveluri mai mari de enzime antioxidante (SOD și glutation peroxidază) care pot juca un rol în atenuare. leziune de reperfuzie.73 Administrarea intravenoasă de multivitamine cu 1 oră înaintetransplant de rinichiîntr-un model de porc s-a demonstrat că diminuează MDA plasmatică la 2 ore după procedură.80 Chiar și după o singură doză de vitamina C (2 g), peroxidarea lipidelor a fost redusă după transplant.81 Pe de altă parte, într-un studiu randomizat controlat cu placebo , efectul a 400 UI/zi de vitamina E, 500 mg/zi de vitamina C și 6 mg/zi de -caroten a fost evaluat timp de 6 luni în 10transplant de rinichiprimitorii tratați cu ciclosporină A ca parte a terapiei lor imunosupresoare. Nivelul minim al ciclosporinei a scăzut cu 24%, iar rata de filtrare glomerulară s-a îmbunătățit cu 12%, fără modificări ale markerilor destresul oxidativ(MDA) sau enzime antioxidante plasmatice.82 Niacina, un agent antioxidant și antiinflamator atenueazăstresul oxidativ, inflamație, proteinurie și hipertensiune arterială la șobolani cu insuficiență renală cronică.83 Niacina îmbunătățește, de asemenea, metabolismul lipidic la modelele de șobolan deboală de rinichi.84 Melatonina este un alt produs puternic antioxidant și antiinflamator. Producția sa este afectată în insuficiența renală cronică, care poate contribui parțial la apariția asociatăstresul oxidativ. S-a demonstrat că administrarea melatoninei reducestresul oxidativ(nivelurile MDA) și inflamația renală la șobolani cu reducerea masei renale.85 Radicalii liberi sunt factori de risc bine cunoscuți ai bolilor cardiovasculare întransplant de rinichiprimitorii și pacienții cu BRC. Progresia aterosclerozei este mediată de creșterea lipidelor și a lipoproteineloroxidareși leziuni și disfuncții endoteliale. Rezultate diferite au fost raportate de cele două studii clinice randomizate care evaluează efectul suplimentării orale cu vitamina E asupra obiectivelor clinice la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu hemodializă. Suplimentarea zilnică cu 400 UI de vitamina E timp de 4,5 ani la pacienții cu insuficiență renală nu a arătat nicio modificare semnificativă a ratei mortalității legate de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau cardiovascular. În schimb, s-a observat o reducere cu 50% a riscului de evenimente cardiovasculare cu suplimentul zilnic de 800 UI de vitamina E la primitorii de transplant.86 Deficitul de tiamină este un potențial factor de risc pentru funcționarea întârziată a grefei la pacienții transplantați. Necroza tubulară acută cauzată de leziunea de reperfuzie joacă un rol major în patogeneza funcției întârziate a grefei, iar suplimentarea cu tiamină poate atenua leziunea de reperfuzie.87 Managementul hiperhomocisteinemiei cu acid folic și vitamina B12 întransplant de rinichiprimitorii pot avea ca rezultat o protecție cardiovasculară și o funcție mai bună a grefei prin îmbunătățirea funcției endoteliale, limitarea stresului oxidativ și reducerea statusului protrombotic.88 Există o scădere a nivelurilor CRP la 3 luni după tratarea hiperhomocisteinemiei cu acești agenți.89 S-a demonstrat că suplimentarea cu acid folic atenuează grosimea intima-media carotidiană dupătransplant de rinichi.90 Sa demonstrat că suplimentarea cu acid folic timp de 12 săptămâni, precum și suplimentele cu vitamina B6 timp de 6 luni scad semnificativ nivelurile de homocisteină la pacienții transplantați cu funcție stabilă a grefei.91,92 Coenzima Q10 este o substanță liposolubilă care este prezentă în majoritatea eucariotelor. celule și joacă un rol esențial în lanțul de transport de electroni mitocondrial. Într-un studiu pe 11 pacienți transplantați, tratamentul cu Coenzima Q10 timp de 4 săptămâni a dus la o atenuare semnificativă a stresului oxidativ, așa cum a fost evaluată prin măsurători ale MDA, SOD, glutation peroxidază și parametrii de bază ai metabolismului lipidic.93

Tratament anticoagulant

Coagularea este un fenomen cheie în organele de la donatori decedați și o cauză semnificativă a leziunilor de reperfuzie. Inhibarea trombinei este o terapie eficientă împotriva leziunilor de reperfuzie și are ca rezultat reducerea fibrozei cronice a grefei, cu un efect semnificativ pozitiv asupra supraviețuirii grefei. Într-un studiu efectuat la porci, tratamentul cu melagatran (un inhibitor de trombină) înainte de ischemia caldă sau în soluția de conservare a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită a grefei și reducerea fibrozei renale.94

Agenți antihipertensivi și statine

Carvedilolul este un medicament antihipertensiv cu proprietăți antioxidante puternice. S-a raportat că tratamentul cu carvedilol (30 de minute înainte de intervenție chirurgicală și 12 ore după reperfuzie) în modelul de transplant de șobolan reduce semnificativ concentrațiile plasmatice ale creatininei după leziunea de reperfuzie, ceea ce sugerează o îmbunătățire afunctia rinichilor. Analiza histopatologică a evidențiat scăderea leziunii induse de leziunea de reperfuzie la nivelul rinichilor.95 Într-un studiu al unei cohorte mici de pacienți cu respingere cronică a grefei, tratamentul cu carvedilol a îmbunătățit profilul lipidic și a redus lipidele.oxidare, dar nu a modificat cursul respingerii cronice.96 În plus, s-a demonstrat că carvedilolul atenuează indusă de ciclosporină.oxidativstres.97,98 Nebivololul este un 1-blocant al receptorilor care crește disponibilitatea NO și exercită efecte antioxidante, anti-apoptotice și antiinflamatorii. Administrarea de nebivolol cu ​​15 zile înainte de ischemie-reperfuzie la șobolani a fost raportată că îmbunătățește funcția renală și atenuează inflamația și apoptoza după leziunea de reperfuzie renală.99 Administrarea de antagonist al receptorului de tip 1 al angiotensinei II, losartanul, la pacienții cu transplant reduce semnificativ TGF- și plasmatic. S-a demonstrat că tratamentul cu antagonist al receptorului angiotensinei II de tip 1, irbesartan, cu 1 zi înainte și timp de 21 de zile după transplant, concomitent cu ciclosporină, s-a dovedit a îmbunătăți nivelul de acid uric și scade proteinuria.100stresul oxidativla sobolani. 101 De asemenea, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei, ramipril, atenuează indusă de ciclosporină.stresul oxidativîn omtransplant de rinichis-a raportat că adăugarea de diazoxid la o soluție de conservare a rinichilor de șobolan atenuează semnificativ creșterea nivelului de MDA, sporește activitatea SOD, reducestresul oxidativ-leziune mediată și scăderea apoptozei celulare în rinichi în timpul conservării hipotermice.103 S-a demonstrat că tratamentul cu nicorandil (un medicament care deschide canalele de potasiu și vasodilatator utilizat pentru tratarea anginei pectorale) reduce în funcție de doză nivelul de 2-microglobuline urinare. și scad severitatea leziunii tubulare acute într-un model de șobolan de leziune de reperfuzie.104 Statinele inhibă sinteza izoprenoidelor care sunt implicate traficul intracelular de proteine ​​și semnalizarea celulară, evenimente care sunt critice în activarea celulelor imune. În consecință, pot exercita efecte antiinflamatorii și pot atenuastresul oxidativprin limitarea activării nicotinamidei adenin dinucleotid fosfat oxidazei și producerea de specii reactive de oxigen. Prin aceste efecte pleiotrope, statinele pot atenua progresia nefropatiei cronice de alogrefă. În acest context, s-a demonstrat că statinele cresc nivelul enzimei antioxidante puternice, glutation peroxidaza, la pacienții transplantați în primele 6 luni după transplant, fără a afecta creatinina serică sau rata de filtrare glomerulară.105 În plus, mai multe studii randomizate mari au arătat. că statinele modulează proliferarea și inflamația celulară și că terapia pe termen lung (2 ani) cu statine în urmatransplant de rinichipoate încetini rata declinului funcţiei renale.106

Sistemul de N-acetilcisteină și glutation

Tratamentul cu N - acetilcist I a fost raportat la markeri inferiori aioxidativstresfără a afecta semnificativ leziunile histopatologice în urma leziunii de reperfuzie la șobolani.107 N-acetilcisteina atenuează de asemenea peroxidarea lipidică și crește nivelul de glutation după inducerea ischemiei-reperfuzie la șobolani.75 Administrarea concomitentă de N-acetilcisteină și donor de NO (nitroprusiatul de sodiu și fosforamidon) are s-a descoperit că diminuează leziunea de reperfuzie renală în rinichii donatorilor destinați transplantului.76 N-acetilcisteina îmbunătățește rezultatele precoce ale donatorului decedat.transplant de rinichiprin atenuarestresul oxidativ.24 Tratamentul cu N-acetilcisteină, care servește ca precursor pentru producerea de glutation redus, nu a arătat nicio modificare semnificativă a parametrilor redox plasmatici ai pacienților cu transplant stabil.functia rinichilor. Cu toate acestea, administrarea de N-acetilcisteină a îmbunătățit rata de filtrare glomerulară estimată și a crescut colesterolul cu lipoproteine ​​de înaltă densitate, ceea ce s-a corelat pozitiv cu activitatea glutation-peroxidazei.106 În plus, nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină este ameliorată semnificativ de N-acetilcisteină. 108

Seleniu

Ca constituent esențial al glutation peroxidazei și al enzimelor înrudite, seleniul joacă un rol major în reacțiile redox. De fapt, s-a demonstrat că suplimentarea cu seleniu timp de 3 luni la pacienții primitori de transplant normalizează sistemul glutationului și nivelul colesterolului lipoproteinelor cu densitate scăzută.60

Insulină

Ischemia-reperfuzia și hiperglicemia sunt principalii inductori aioxidativstresși au un rol major în patofiziologia leziunilor tisulare la primitorii de transplant. La primitorii de alogrefă de rinichi cadaverici tratați cu insulină intravenoasă pentru a menține glicemia sub 10 mmol/L, valorile totale plasmatice ale antioxidanților de captare a radicalilor au fost semnificativ mai mari decât grupul de control în zilele 1 și 4 după transplant.109

Apotransferină

Fierul redox-activ este eliberat în circulație ca răspuns la ischemia-reperfuzie renală. Prin legarea avidă a fierului elementar, apo transferrina scade fierul redox-activ circulant și protejează împotriva leziunilor de reperfuzie renală prin inhibareaoxidativstresși inflamație. Apotransferina ar putea fi utilizată în tratamentul insuficienței renale acute, așa cum se observă după transplantul leziunilor de organ induse de ischemie.110

Soluție de conservare

Adăugarea de antioxidanți la soluțiile de conservare poate fi o strategie adecvată de protejare a organeloroxidativstresși minimizați deteriorarea organelor induse de depozitarea la rece. Conservarea țesutului renal înainte de transplant are un rol major în rezultatul organelor. Soluția de histidină-triptofan-cetoglutarat (HTK) are ca rezultat o supraviețuire mai bună, o rată mai mică de nefuncționare inițială și o scădere a radicalilor liberi. 111 Adăugarea de seleniu la soluția de conservare protejează rinichii împotrivastresul oxidativîn timpul ischemiei calde și reci.112 Life este o soluție de conservare artificială care conține nutrienți, factori de creștere și un purtător de oxigen și nutrienți nonproteic. Această soluție scade atât ischemia-reperfuzia renală, cât și cea rece, în comparație cu soluția de la Universitatea din Wisconsin (UW), așa cum este evaluată prin eliberarea de lactat dehidrogenază.113 Adăugarea de flavonoide selectate la soluția UW sau Euro-Collins atenuează leziunile induse de depozitarea la rece, demonstrată de mai puțină peroxidare a lipidelor.114 Lidoflazina, blocantul de intrare a calciului, îmbunătățește proprietățile de conservare ale soluției UW la un model de șobolan. 115 Adăugarea de seleniu la soluția de reperfuzie (HTK, custodie) duce la scăderea concentrației de MDA în decurs de 2 ore după transplant.116 Adăugarea inhibitorilor de protein kinază activată de mitogen p38 la soluția UW în soluția de conservare a rinichilor de porc a dus la niveluri mai mici de TNF și apoptoză mai mică. .117 De asemenea, adăugarea mito-chinonei, un antioxidant care vizează mitocondriile, la soluția de conservare a UW scade producția de oxidanți de aproximativ 2-ori, previne complet disfuncția mitocondrială și îmbunătățește semnificativ viabilitatea celulară și/sau morfologia renală.118 Acestea reprezintă strategii potențial utile pentru a îmbunătăți rezultatele transplantului. Comparând UW și soluția de conservare HTK, rinichii conservați de HTK produc cele mai mari valori ROS.119 Cu toate acestea, perfuzia cu HTK înainte de depozitarea în UW poate îmbunătăți rezultatele care se reflectă prin reducerea radicalilor liberi.111 La șobolani capacitatea de perfuzie intravenoasă a fost examinat al DHL-HisZn, un nou derivat al acidului lipoic, în inhibarea generării de specii reactive de oxigen și prevenirea leziunilor de reperfuzie renală. Pretratament cu DHL-HisZn înainte de inducerea ischemiei-reperfuzie, scăderea leziunilor tisulare induse de reperfuzie, creatinina serică, ureea din sânge și nivelurile de MDA în rinichii șobolanilor cu leziuni de reperfuzie renală.120 Inhibarea trombinei în timpul conservării grefei în modelul de autotransplant de porc păstrat.functia rinichilor, protejand impotriva inflamatiei cronice sistresul oxidativ. Astfel, anticoagulantele ar putea fi un tratament critic pentru îmbunătățirea calității rinichilor pentru transplant.121 Când L-carnitina este adăugată la soluția Belzer pentru conservarea rinichilor, mai puține leziuni de reperfuzie șistresul oxidativeste detectată o leziune. În plus, se observă scăderea peroxidării lipidelor, expresia inductibilă a oxidului nitric sintazei și generarea de radicali liberi.122,123.

Sistemul de oxid nitric

Depleția cofactorului NOS, tetrahidrobiopterina și acumularea inhibitorului NOS, dimetilarginina asimetrică sau decuplarea stării homodimerice normale a NOS endotelială are ca rezultat conversia izoformelor NOS din enzimele producătoare de NO în enzimele producătoare de superoxid. În consecință, efectul tetrahidrobiopterinei cofactorului NOS a fost evaluat asupra respingerii timpurii la un șobolan.transplant de rinichimodel. În modelele de alogrefă, precursorul de tetrahidrobiopterina (sepiapterina) a condus la o scădere vizibilă a producției de superoxid și a fost însoțită de o reducere a infiltrației macrofagelor peri-arteriale și de o creștere a producției de NO, dar aceste efecte nu au fost observate la transplantul de izogrefe.124 studiu randomizat dublu-orb, suplimentarea cu L-arginina (substratul producției de NO de către NOS) a îmbunătățit funcția renală întransplant de rinichidestinatari.125

Alți agenți

L-carnitina este un compus endogen al membranei mitocondriale, care ar putea proteja eficient leziunile de reperfuzie în rinichi. De fapt, adăugarea de L-carnitină la mediul de cultură cu 12 ore înainte de leziunea de reperfuzie s-a dovedit că inhibă leziunile induse de peroxid de hidrogen, generarea de specii de oxigen reactive intracelulare și peroxidarea lipidelor într-o manieră dependentă de concentrație în epiteliul tubular proximal uman de cultură. linie celulara. Acest efect a fost mediat de promovarea moleculelor antioxidante endogene, cum ar fi glutation peroxidaza, catalaza și SOD. În plus, L-carnitina a redus fragmentarea ADN-ului și activitatea caspazei-3.126 Taurina este un captator puternic de radicali liberi care atenuează daunele induse de radicalii liberi de oxigen și, prin urmare, poate fi utilă într-o varietate deboli de rinichi. Acest acid organic poate preveni toxicitatea renală indusă de FK506-prin atenuarea producției de specii reactive de oxigen, in vitro.127 Sa demonstrat că administrarea taurinei la donatori înainte de nefrectomie protejează grefele de rinichi de leziuni și îmbunătățește funcția grefei prin limitareaoxidativstresîn modelul de transplant de șobolan.128 S-a sugerat că o cale non-enzimatică, reactivă, legată de speciile de oxigen, care produce 8-este prostaglandina F2, care este un indicator alstresul oxidativ. S-a demonstrat că inhibitorul neselectiv (acid acetilsalicilic) sau selectiv al ciclooxigenazei-1 elimină complet producția de 8-prostaglandine F2 și prostaglandine F2 în timpul leziunii de reperfuzie la rinichi. De asemenea, se presupune că uleiul de pește ar putea scădea sau suprimaoxidativstresși producția de prostaglandine F2 și ca atare ar putea fi utilă în atenuarea leziunii de reperfuzie. Pentru a testa această ipoteză într-un studiu randomizat, 22transplant de rinichipacienților li sa administrat fie suplimente alimentare cu ulei de pește, 6 g/zi (720 mg acid docosahexaenoic și 1080 mg acid eicosapentaenoic) sau placebo timp de 6 luni. Contrar așteptărilor, suplimentarea cu acizi grași omega-3 a crescut nivelurile plasmatice de 8-izoprostan, în timp ce tratamentul cu placebo le-a scăzut.129 Cu toate acestea, s-a demonstrat că suplimentarea pe termen lung cu omega-3 atenuează reglarea în creștere a -căile oxidante, proinflamatorii și profibrotice și scad fibroza tubulointerstițială la șobolanii cu CKD indusă de nefrectomie subtotală.130 Compararea capacității antioxidante a agenților de inducție anestezice, propofol și tiopentonă, a arătat că propofolul contracareazăstresul oxidativmai eficient prin scăderea formării unui F(2)-izoprostan major la pacienții cu transplant.131 Tratamentul pre-transplant cu imunoglobulină de timocite de iepure antișobolan într-un model de leziuni de reperfuzie la șobolan s-a dovedit că reduce infiltrarea macrofagelor, CD4 plus și CD8. plus celule T și celule antigen- 1-pozitive asociate funcției leucocitelor din alogrefă după ischemia rece. Cu toate acestea, pretratamentul cu imunoglobulină anti-timocite de iepure anti-șobolan nu a avut niciun efect asupra severității infiltrației granulocitelor.stresul oxidativ.23 Suplimentarea alimentară cu un carotenoid, astaxantina, a arătat rezultate promițătoare ca agent antioxidant și antiinflamator împotriva bolilor cardiovasculare întransplant de rinichidestinatarii. Într-un studiu din 66transplant de rinichiprimitorii înscriși pentru a primi fie 12 mg/zi de astaxantină, fie placebo timp de 1 an, grupul căruia i s-a administrat astaxantină a prezentat izoprostani plasmatici mai scăzuti, reflectând eficacitatea acestuia ca agent antioxidant. sporește activitatea SOD a țesutului renal la șobolani cu nefrectomie subtotală. Cu toate acestea, nu a reușit să suprimestresul oxidativși de fapt a accelerat deteriorarea funcției și structurii rinichilor.133 Acest lucru a fost atribuit producției crescute de peroxid de hidrogen, care este un activator puternic al factorului nuclear kappa B, care este regulatorul principal al genelor care codifică numeroase citokine proinflamatorii și factori pro-apoptotici. .

Plante

Nigella sativa este o plantă cu flori anuale, originară din sudul și sud-vestul Asiei, al cărei efect protector împotriva afectarii ischemie-reperfuzie la diferite organe a fost documentat anterior. Administrarea concomitentă de Nigella sativa cu inducerea leziunii de reperfuzie la un model de șobolan a fost eficientă în reducerea nivelurilor de uree și creatinine din sânge și în scăderea scorului de necroză tubulară. Tratamentul cu Nigella sativa a fost redus semnificativoxidativstresindicele și nivelul de oxidant total și capacitatea antioxidantă totală crescută atât în ​​țesutul renal, cât și în sânge.134 S-a raportat că ligustrazina, componenta cheie a plantei chinezești chuanxiong, protejează rinichii murini de leziunile de reperfuzie caldă.135 Administrarea ligustazinei în studiu animalele au redus semnificativ activitatea mieloperoxidazei, au scăzut nivelul MDA și au crescut activitatea SOD.135

Dietă

O dietă de tip mediteranean pare să sporească capacitatea organismului de a conține specii reactive de oxigen.136 De fapt, un studiu prospectiv pe 160 de primitori adulți de alogrefă renală a arătat că dieta mediteraneană a redus riscul de sindrom metabolic după un an de urmărire. 137

Restabilirea funcției renale: transplant de rinichi și cistanche

CONCLUZII

Oxidativstreseste o cauză frecventă de deteriorare a alogrefei după transplant; pacienţii cu leziuni de reperfuzie, care pot induceoxidativstres, sunt predispuși la respingerea acută a grefei, întârzierea funcției grefei, nefropatie cronică de alogrefă și disfuncție endotelială. Insuficiența renală cronică, inflamația, diabetul zaharat, leziunile de reperfuzie și agenții imunosupresori sunt printre mulți factori de risc destresul oxidativ. Există diferiți markeri în sânge, urină și țesutul renal care pot fi utilizați ca indicatori aistresul oxidativstare. Datorită faptului căstresul oxidativpoate afecta supraviețuirea pe termen scurt și pe termen lung atât a grefei, cât și a pacientului, au fost utilizate diferite abordări profilactice și terapeutice pentru a reducestresul oxidativ, variind de la scăderea timpului ischemic până la modificări ale compoziției soluției de conservare și utilizarea unei varietăți de captatori de radicali liberi.

REFERINȚE

1. Cottone S, Palermo A, Vaccaro F, et al. La pacienţii transplantaţi renal inflamaţia şioxidativstressunt interconectate. Transplant Proc. 2006;38:1026-30.

2. Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Parametri selectați ai capacității antioxidante la receptorii de alogrefe renale]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. Lustrui.

3. Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Leziunea ischemiei-reperfuzie în transplantul renal: rolul oxidului nitric într-un model experimental de șobolan. BJU Int. 2010;106:1230-6.

4. Aveles PR, Criminacio CR, Goncalves S, et al. Asocierea dintre biomarkerii stresului carbonil cu un răspuns inflamator sistemic crescut în diferite stadii deboală cronică de rinichiiar după transplant renal. Nephron Clin Pract. 2010;116:c294-9.

5. Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Terapia cu antioxidanti nu se amelioreazaoxidativstresși inflamație la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. J Natl Med Conf. univ. 2009;101:336-44.

6. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Funcția renală afectată și durata terapiei de dializă sunt asociate cuoxidativstresși nivelurile de citokine proaterogene la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Clin Biochem. 2007;40:81-5.

7. Simmons EM, Langone A, Sezer MT și colab. Efectul transplantului renal asupra biomarkerilor inflamației șioxidativstresla pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Transplantul. 2005;79:914-9.

8. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, et al. Efectul transplantului renal asupra funcției endoteliale la pacienții cu hemodializă. Transplant Nephrol Dial. 2006;21:203-7.

9. Vural A, Yilmaz MI, Caglar K, et al. Evaluare aoxidativstresîn perioada posttransplant timpurie: compararea regimurilor pe bază de ciclosporină A și tacrolimus. Sunt J Nephrol. 2005;25:250-5.

10. Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Corelația întreoxidativstresși terapia imunosupresoare la primitorii de transplant renal cu un curs postoperator fără evenimente și funcție renală stabilă. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.

11. Favreau F, Petit-Paris I, Haute T, et al. Producția 1-dependentă de ciclooxigenază de F2-izoprostan și modificări ale statutului redox în timpul ischemiei-reperfuziei renale calde. Free Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.

12. Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oxidative status in stable renal transplantation. Transplant Proc. 2006;38:2020-1.

13. Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M, et al.Oxidativstresstarea pacientilor cu transplant renal. Exp Clin Transplant. 2010;8:38-44.

14. Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J și colab. Semnificația prognostică a radicalilor liberi: leziunea mediată care apare la donatorul de rinichi. Transplantul. 2003;75:1221-7.

15. Kosieradzki M, Rowinski W. Ischemie/reperfusion injury intransplant de rinichi: mecanisme şi prevenire. Transplant Proc. 2008;40:3279-88.

16. Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC, et al. Inflamație posttransplant mai mare șioxidaresunt asociate cu agravareafunctia rinichilorla pacientii cu diabet zaharat pretransplant. Transplant Proc. 2009;41:2126-8.