PARTEA Ⅱ: Rolul cheie al receptorului EphB2 în fibroza renală

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche și Yufeng Huang

Semnalizarea receptorului (Ephrin)-ligand care interacționează cu receptorul hepatocelular (Eph)-Eph producătoare de eritropoietină a fost implicată în dezvoltarea fibrozei tisulare, deși nu a fost bine definită în rinichi. Am detectat o creștere substanțială a exprimării și fosforilăriiEphB2receptorul tirozin kinazei în țesutul fibrotic renal obținut atât de la șoareci supuși modelului unilateral de ischemie-reperfuzie renală (IR) la 14 zile, cât și la pacienții care suferă de boală renală cronică (IRC). Soareci knockout (KO) lipsescEphB2expresia a prezentat o structură și o funcție renală normale, indicând niciun rol major pentru acest receptor în dezvoltarea sau acțiunea rinichilor. Deși se știe bine că leziunile IR provoacă leziuni tisulare,fibroză, și disfuncție renală, am constatat că rinichii dinEphB2Șoarecii KO au prezentat mult mai puține leziuni tubulare renale și au păstrat o funcție renală mai păstrată. Rinichi lezați de IR de laEphB2KO au fost mult redusefibrozăși inflamație în comparație cu tovarășii de tip sălbatic (WT) răniți, iar acest lucru s-a corelat cu o reducere semnificativă a exprimării renale a moleculelor profibrotice, citokinelor inflamatorii, NADPH oxidaze și markeri pentru proliferarea celulară, tranziția tubulară de la epiteliu la mezenchimal (EMT), activarea miofibroblastelor. și apoptoză. Un panou de 760fibroză-genele asociate au fost evaluate în continuare, dezvăluind că 506 gene din rinichii de șoarece WT după leziuni IR și-au schimbat expresia. Cu toate acestea, 70,9 la sută dintre aceste gene au revenit sau aproape de normal în expresie cândEphB2a fost șters. Aceste date indică faptul că endogenEphB2expresia și semnalizarea sunt activate anormal după leziunea renală și contribuie ulterior la dezvoltarearenalfibrozăprin reglarea mai multor căi profibrotice.

cistanche tubulosapentru rinichi

CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅰ

Discuţie

În studiul de față, am folosit modelul de șoarece IR renal unilateral, care este bine stabilit pentru studiul tranziției bolii renale reale (AKI) la CKD [31,32]. Caracteristicile unui răspuns inflamator extins, apoptoza celulelor epiteliale tubulare renale șifibrozăau fost observate în timp ceEphB2a fost reglat în sus și activat la locul leziunii IR în rinichii de șoarece. Este important, reglarea în sus și activareaEphB2se găsesc în mod constant în modelele de șoarece CKD induse de diabet sau hipertensiune arterială și în țesuturile umane de biopsie care prezintă glomeruloscleroză și interstițial.fibroză. Aceste observații sunt în concordanță cu datele ERCB din baza de date a transcriptomului renal disponibilă publicului, Nephroseg. nivelurile de expresie ARNm aleEphB2în rinichi procurați de la pacienții cu FSGS au fost semnificativ mai mari decât cei de la donatorii vii sănătoși (www.nephroseg.org). Colectiv, aceste date sugerează căEphB2reglarea/activarea poate fi un răspuns de bază la leziunile cronice induserenalfibroză, indiferent de agentul sau tulburarea inițiatoare. În plus,EphB2KO atenuează inflamația renală șifibrozăindusă de leziuni IR la șoareci, iar această ameliorare este corelată cu o reducere generală a markerilor profibrotici și a citokinelor inflamatorii, stresul oxidativ și moartea celulelor tubulare. Rezultatele noastre indică astaEphB2semnalizarea este crucială în leziunile renale și contribuie potențial la dezvoltareafibroza renala. Observația noastră utilizând expresia genei NanoString demonstrând că majoritatea moleculelor implicate înrenalfibrozăsunt reglementate de sau legate deEphB2susține în continuare rolul său de factor critic al afectarii rinichilor în urma leziunilor IR.

Căile mecaniciste implicate în leziuni induseEphB2semnalizarea și activarea nu au fost investigate temeinic. Postulăm că liganzii crescuti induși de leziuni, cum ar fi EphrinB1 și EphrinB2, așa cum am observat în rinichii de șoarece afectați de IR și modelele de CKD induse de diabet sau hipertensiune arterială pot activaEphB2receptor prin interacțiunea îmbunătățită a Eph-Ephrin. În plus, câteva studii au arătat că activarea căii de semnalizare Notch regleazăEphB2prin suprimarea mediată de glicogen sinteta kinaza 1(GSK)3 - a semnalizării Wnt-/-cateninei în celulele epiteliale intestinale atât in vitro, cât și in vivo în diferite modele de șoarece manipulate de gene [33,34]. Dacă această cale reglează șiEphB2în rinichi în timpul leziunii nu este încă investigat. Interesant este că GSK-3 a fost recent implicat în patogeneza leziunii renale [35]. Pe de altă parte, este probabil ca reglarea în sus/activareaEphB2la leziunea renală poate agrava leziunea celulelor renale, moartea și EMT, provocând astfelrenalfibrozăprin mai multe căi, inclusiv potențarea răspunsului la inflamație mediat de NF-kB, activarea EMT mediată de TGF 1/Smad3-și alte căi, așa cum este indicat de expresia genei NanoString și verificat de evaluarea semnalizării din prezentul studiu .

Întrucât rinichiul este un organ cu metabolism înalt și folosește niveluri ridicate de adenozin trifosfat (ATP) pentru a menține homeostazia electrolitică și acido-bazică și reabsorb nutrienții, epuizarea energiei este un factor critic în tranziția AKI renală la CKD, chiar și CKD la IRST. 36]. Deși nu am măsurat nivelurile renale de ATP după leziunea IR în WT șiEphB2Șoareci KO, observația noastră scurtă folosind expresia genei NanoString în acest model oferă prima dovadă căEphB2semnalizarea poate fi implicată în/sau media metabolismul energetic mitocondrial al celulelor tubulare renale. ȘtergereaEphB2semnalizarea pare să prevină în mare măsură deteriorarea energiei celulare, ameliorând astfel apoptoza celulară și rinichi.fibroză. Aceste scurte observații pot sugera o nouă paradigmă posibilă aEphB2semnalizare în patogeneza rinichilorfibrozăprin inducerea disfuncției metabolice a energiei celulare, în special a disfuncției metabolice a energiei celulare tubulare, în plus față de efectele dăunătoare aleEphB2semnalizare asupra inflamației și EMT. Calea metabolică este, de asemenea, importantă și trebuie determinată.

beneficii cistanche stem

In rinichi,EphB2se exprimă în mod normal în tubii renali [19]. La răni, a crescutEphB2a fost observată nu numai în tubii renali proximali, ci și în celulele glomerulare, așa cum am observat în țesuturile de biopsie renală de la pacienții cu BRC. În rinichii de șoarece răniți cu IR, este de înțeles că a crescutEphB2se observă în principal în tubii renali, deoarece această leziune provoacă în principal tubulointerstițial renalfibroză. De notat, procesul de rinichifibrozăimplică mai multe celule renale, inclusiv celule epiteliale tubulare renale, fibroblaste interstițiale, EC vasculare și celule de inflamație. De fapt, pe lângă faptul că este exprimat pe celulele tubulare renale și pe fibroblaste,EphB2este, de asemenea, exprimat în majoritatea jucătorilor celulari ai sistemului imunitar, inclusiv monocite/macrofage, celule dendritice și celule B [37]. Mai multe cercetări sunt în curs de desfășurare pentru a delimita și înțelege în mod clar funcția specifică celulei a axei de semnalizare Eph-Ephrin în timpul inflamației renale șifibroză.

Spre deosebire de alți membri ai receptorilor tirozin kinazelor, interacțiunea Eph-Ephrin activează cascade de semnalizare bidirecționale care sunt propagate în celula care exprimă receptorul (semnalizare directă) și celula care exprimă ligand (semnalizare inversă)[3-5]. Recent, semnalizarea inversă a Ephrin-B2 în vasele de sânge/capilare s-a dovedit a fi antifibrotică în rinichi după leziuni induse de UUO sau IR, deoarece șoarecii care nu au domeniul de semnalizare intracelular PDZ al Ephrin-B2 prezintă o creștere a rinichilor.fibroză[21]. Cu toate acestea, acest studiu nu poate diseca dacă a crescutfibrozăse datorează faptului că proteina Ephrin-B2 moartă PDZ acționează ca un ligand mai puternic pentru a stimula semnalizarea directă a receptorilor EphB. În mod similar, celEphB2datele de deficiență din prezentul studiu nu vor putea diseca dacă ameliorareafibroza renalaeste legată de abrogarea semnalizării inverse prin liganzii Ephrin. În ciuda importanței semnalizării EphB înfibroza renalagăsite în munca noastră, o înțelegere suplimentară aprofundată a modului în careEphB2Axa de semnalizare /Ephrin promoveazăfibroza renalava fi în mod clar justificat în viitor.

Pe scurt, studiul de față arată o implicare directă aEphB2semnalizare în patogenezafibroza renalafolosind IR-indusrenalfibrozămodel la rozătoare. Includem, de asemenea, observațiile noastre preliminare careEphB2este semnificativ crescută în țesutul biopsiei renale la pacienții cu CKD, indicând potențiala importanță clinică. Aceste constatări sugerează o legătură nouă și importantă între reglementarea în susEphB2semnalizare şifibroza renalași poate deschide noi căi pentru țintirea acestui receptor tirozin kinazei pentru tratamentulfibroze renales.

beneficii cistanchepefunctie renala

Referințe

1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) Mecanisme legate de inflamație în predicția, progresia și rezultatul bolii renale cronice. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373

2 Pasquale, EB (2008) Semnalizarea bidirecțională Eph-ephrin în fiziologie și boală. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011

3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) Nuk controlează identificarea axonilor comisurali în sistemul nervos central al mamiferelor. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6

4, Olanda. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. și Pawson. T. (1996) Semnalizarea bidirecțională prin receptorul familiei EPH Nuk și liganzii săi transmembranari. Natura 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0

5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M și Nikolay. DB(2001) Structura cristalină a unui complex receptor Eph-efrin. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a

6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) Expresia genică diferențială a receptorilor Eph și a efrinelor în țesuturi și cancere umane benigne. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849

7 Park, I. și Lee, HS (2015) EphB/ephrin-B signaling in cell adhesion and migration.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116

8 Salvucci, 0.și Tosato,G. (2012) Rolurile esențiale ale receptorilor EphB și liganzilor ephrin-B în funcția celulelor endoteliale și angiogeneză. Adv. Cancer Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8

9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP și Wu, G. (2018) Rolurile semnalizării bidirecționale Eph/ephrin în leziunile și recuperarea sistemului nervos central. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702

10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. și Kapoor, M. (2019) Ephrins și semnalizarea receptorilor Eph în repararea țesuturilor șifibroză. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x

11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R.et al. (2017) Expresia EphA2 reglează inflamația și remodelarea fibroproliferativă în ateroscleroză. Circulație 136,566 582,

12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 reglează cardiacfibrozăprin modularea interacțiunii semnalizării Stat3 și TGF-beta/Smad3. Circ. Res. 121,617-627

beneficii cistanche deserticolapentruboală de rinichi