Înțelegerea structurilor amiloide și a bolii: o provocare continuă în cercetarea în sănătate

Tulburările neurodegenerative (NDD), inclusiv bolile Alzheimer, Parkinson și Huntington, sunt o clasă de tulburări foarte răspândită, care împărtășesc prezența unor agregate aberante numite amiloizi în sistemul nervos [1]. Proteinele amiloidogene sunt proteine ​​relativ mici, de obicei solubile și intrinsec dezordonate, care suferă rearanjamente conformaționale remarcabile asociate cu un proces de agregare și auto-asamblare care duce în cele din urmă la formarea de agregate fibrilare denumite fibrile amiloide.

Faceți clic pentru cistanche herba pentru boala Alzheimer și boala Parkinson

Chiar dacă ultimii ani au fost martorii unui interes din ce în ce mai mare pentru auto-asamblarea proteinelor amiloidogene [2], cu un număr tot mai mare de abordări științifice multidisciplinare, elucidarea structurii atomice a fibrilelor amiloide formate din precursorii lor proteici intacți și mecanismele legate de fibrile. formarea la boală au rămas evazive.

În ultimele câteva decenii, au existat eforturi extinse pentru a dezvolta noi inhibitori și modulatori ca potențiali terapii pentru agregarea proteinelor amiloidogenice și dezvoltarea bolii amiloide [3]. Până în prezent, totuși, terapiile medicamentoase au fost folosite pentru a oferi beneficii aproape exclusiv simptomatice și există încă o nevoie urgentă de abordări diagnostice precise și terapii inovatoare capabile să prevină sau să întârzie debutul bolii. După cum este revăzut în mod elegant în acest număr special de către Jin et al. [4], proteinele amiloidogene sunt biomarkeri potențiali atrăgători pentru bolile neurodegenerative, dar succesul lor diagnostic este împletit cu dezvoltarea strategiilor de detectare combinate, care implică alte tipuri de biomarkeri, sisteme de organe și tehnologii ultra-sensibile.

Mai multe studii au arătat că transtiretina (TTR), un transportator binecunoscut al hormonilor tiroidieni (TH) și al vitaminei A, este un liant semnificativ al beta-amiloidului (A) în lichidul cefalorahidian și joacă un rol esențial în suprimarea agregării A în patologiile neurodegenerative. [5]. După cum este bine descris de Saponaro și colab. [6], complexul TTR/A apare ca un posibil biomarker pentru boala Alzheimer (AD), evidențiind potențialul intrigant al stabilizatorilor TTR ca ținte noi pentru intervenția terapeutică în AD.

Prin combinarea spectroscopiei de rezonanță magnetică nucleară (RMN), simularea computațională și testele biochimice, Kim și colab. [7] a descoperit că o serie mică de analogi ai hormonilor tiroidieni pe bază de difenilmetan, inclusiv un agent de scădere a lipidelor bine caracterizat Sobetirome [8], denumit inițial GC-1, și recent dezvoltat agonistul selectiv TR IS25 și promedicamentul său TG68 [8]. 9,10] acționează ca stabilizatori TTR și supresori eficienți ai agregării TTR, extinzând și mai mult potențialul tiroimeticelor ca molecule terapeutice multifuncționale pentru patologiile legate de TTR, inclusiv NDD.

În plus, Bcl-xL, o proteină pro-supraviețuire implicată în reglarea apoptozei [11], a fost raportată anterior că formează diferite tipuri de fibre, de la conformații native la amiloide. Prin dezvoltarea anticorpilor monoclonali specifici (mAb) direcționați împotriva conformațiilor amiloidogene ale Bcl-xL, Gonneaud și colab. [12] au fost capabili să detecteze prezența Bcl-xL în agregatele amiloide din liniile celulare SH-SY5Y de neuroblastom.

Prin urmare, acești mAb pot ajuta în continuare la dezvoltarea de noi diagnostice și terapii, prin exploatarea Bcl-xL ca țintă strategică pentru NDD. Este important de remarcat faptul că, deși aplicarea cu succes a anticorpilor monoclonali în terapia AD este încă în dezbatere [13], în octombrie 2020, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a acceptat anticorpul monoclonal Biogen Aducanumab ca un potențial medicament pentru AD, la fel ca și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) în iunie 2021.

Așa cum este descris în raportul lui Robinson și colab. [14], inhibitorii de agregare A pe bază de peptide sunt potențiale strategii preventive care au unele avantaje în comparație cu anticorpii monoclonali (mAb), inclusiv profil imunologic scăzut, dimensiuni mici și reglabile, medicamentoase. caracteristici asemănătoare. Prin utilizarea celulelor HT22 derivate din hipocamp de șoarece, autorii au arătat că doi dintre inhibitorii pseudopeptidici sintetici testați, și anume inhibitorii SG, s-au dezvoltat folosind o abordare rațională de proiectare a medicamentelor și se prevede că vor lega A în orientare anti-paralelă, au demonstrat neuroprotecție împotriva A ( 1–42).

Pe de altă parte, un al treilea inhibitor, estimat că se va lega paralel cu A, nu a fost neuroprotector. Ei au arătat, de asemenea, că miristoilarea inhibitorilor SG, menită să îmbunătățească livrarea prin bariera hematoencefalică (BBB), a dus la citotoxicitate. În general, prin aplicarea a trei abordări metodologice diferite, inclusiv simulări de dinamică moleculară, studii biofizice cu o singură moleculă și teste de viabilitate celulară in vitro, Robinson și colab. a oferit indicii fundamentale pentru dezvoltarea viitoare a inhibitorilor de agregare a peptidelor împotriva toxicității A. Amiloidul A seric (SAA) este una dintre cele mai importante proteine ​​amiloide precursoare și joacă un pas vital în amiloidoza amiloid A (AA) [15].

În studiul lor, Lin și colab. [16] a arătat că acidul rosmarinic (RA), care este un inhibitor bine-cunoscut al agregării amiloidului (A ), a afișat activitate inhibitoare împotriva agregării SAA in vitro folosind un sistem de screening de mare capacitate la scară de microlitri (MSHTS) cu quantum. - nanosonde cu puncte. Aceste constatări sugerează că aportul alimentar de RA a îmbunătățit activitatea inhibitoare a agregării amiloidului a sângelui și a suprimat depunerea SAA în organe.

Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că sistemul MSHTS ar putea fi aplicat pentru screening-ul in vitro și pentru a monitoriza activitatea cuprinzătoare a alimentelor metabolizate adsorbite de sânge. Date recente indică faptul că chaperonele moleculare și proteinele asemănătoare chaperonei pot inhiba formarea fibrilelor de amiloid patologice [17]; prin urmare, terapia amiloidozei pe bază de însoțitor a fost propusă recent [18].

Cu toate acestea, în timp ce un număr mare de studii indică faptul că aceste proteine ​​pot fi direcționate în mod specific și eficient pentru a încetini sau preveni progresia bolii amiloide, efectele lor asupra fibrilelor amiloide mature sunt în prezent o problemă mult mai puțin studiată. Având în vedere că amiloidoza este adesea detectată în stadiile târzii ale bolii când un număr mare de plăci de amiloid s-au acumulat deja în corpul pacientului, țintirea fibrilelor amiloide mature are o importanță deosebită pentru tratamentul amiloidozei progresive.

În acest sens, lucrările lui Stepanenko și colab. [19] au arătat că o proteină de șoc termic, alfa-B-cristalina, care este capabilă să inhibe fibrilogeneza și se găsește în cantități mari ca parte a plăcilor de amiloid, poate induce degradarea amiloizilor maturi prin reducerea ordonării acestor agregate proteice. în condiţii fiziologice. Autorii subliniază că activitatea chaperonilor și a proteinelor asemănătoare chaperonilor are caracteristici ale capului lui Janus, a căror manifestare patofiziologică poate depinde de echilibrul proteostazei celulare. Prin urmare, este necesar să se ia în considerare faptul că o terapie pe bază de însoțitor pentru amiloidoză ar putea necesita o atenție deosebită.

Chiar dacă implicarea monomerilor A în curs de dezvoltare în calea patologică a AD este considerată în prezent cea mai relevantă [20,21], o perspectivă emergentă sugerează că A în curs de dezvoltare, în afara căii amiloidogene, joacă un rol fiziologic și protector, în special în creier [22]. Rondelli şi colab. [23] au raportat că atunci când este scindat din proteina precursor de amiloid părinte (APP), monomerul A în curs de dezvoltare poate interacționa cu un mediu membranar din apropiere în drumul său către țintă.

Prin urmare, prin utilizarea unei abordări integrate inovatoare care cuprinde împrăștierea neutronilor cu unghi mic (SANS), calorimetria cu scanare diferențială, împrăștierea cu raze X și reflectometria neutronilor (NR), autorii au putut observa detaliile interacțiunii monomerilor A cu membranele. , fără invazive.

În special, munca lor a dezvăluit că regulile angajării monomer-membrană și efectele structurale rezultate sunt dictate de proprietățile chimico-fizice ale membranei, mai degrabă decât de variantele peptidei A. Interesant, ei au dezvăluit, de asemenea, un rol structural necunoscut al monomerilor A în inducerea strângerii membranelor complexe adiacente, afectând astfel un eveniment structural de bază pentru adeziunea celulă-celulă și motilitatea celulară. Studii recente au demonstrat că, ca răspuns la stimuli dăunători, creierul introduce plasează mecanisme de restaurare care se bazează în principal pe funcția de protecție a astrocitelor și microgliei [24].

După cum este bine descris de Lana și colab. în revizuirea lor [25], acțiunile concertate ale astrocitelor și microgliei în formarea triadelor cu neuroni ajută la recunoașterea semnalelor de pericol și la eliminarea neuronilor deteriorați sau a resturilor neuronale prin fagocitoză.

Neuronii degenerați sunt înghițiți de microglia, iar astrocitele reactive cooperează în evenimentul fagocitar, posibil pentru a preveni răspândirea resturilor neuronale nocive în țesut. În special, interacțiunea reciprocă dintre astrocite și microglia poate duce la cicluri virtuoase/vicioase care diferă în diferite regiuni ale creierului. După cum sugerează Lana și colab., o reactivitate diferențială a astrocitelor și microgliei în zonele CA1 și CA3 ale hipocampului într-un model de șoarece transgenic de depunere A (șoareci TgCRND8) [26] poate fi responsabilă pentru sensibilitatea diferențială a celor două zone la insulte.

Prin urmare, înțelegerea diferențelor și rolurilor spațiale ale gliei va contribui în mod substanțial la evaluarea modului în care aceste interacțiuni pot influența starea și progresia bolii și va fi critică pentru identificarea intervențiilor terapeutice pentru AD. În rezumat, toate articolele publicate în acest număr special oferă o contribuție semnificativă la înțelegerea continuă a structurilor amiloidelor și a rolurilor acestora în NDD. Este o plăcere pentru editorul invitat să mulțumească cu recunoștință tuturor autorilor pentru contribuțiile lor importante la acest număr special și pentru avansarea cunoștințelor pentru un diagnostic precis și intervenții terapeutice.

Care este mecanismul tratamentului cu Cistanche pentru boala Alzheimer și boala Parkinson?

Cistanche conține mai mulți compuși bioactivi care pot avea potențiale efecte terapeutice asupra bolii Alzheimer (AD) și bolii Parkinson (PD). Unul dintre principalele mecanisme ale Cistanche este capacitatea sa de a modula sistemul imunitar, în special prin creșterea producției de celule imunitare și a moleculelor lor de semnalizare. Această modulare imună poate ajuta la reducerea inflamației la nivelul creierului, care este o caracteristică comună atât a AD, cât și a PD. În plus, unele studii sugerează că Cistanche poate avea proprietăți antioxidante, care ar putea ajuta, de asemenea, la protejarea creierului de leziunile cauzate de stresul oxidativ. Stresul oxidativ este un alt factor care a fost legat de dezvoltarea bolilor neurodegenerative precum AD și PD. În cele din urmă, Cistanche conține compuși precum echinacozidul, acteozidul și verbascozidul, care s-a dovedit că protejează neuronii de deteriorare și le promovează supraviețuirea. Prin sprijinirea sănătății neuronilor, Cistanche poate ajuta la încetinirea progresiei AD și PD.

Referinţă

1. Jellinger, KA Interacțiunea dintre proteinele patogene în tulburările neurodegenerative. J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 1166–1183. [CrossRef]

2. Iadanza, MG; Jackson, deputat; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE O nouă eră pentru înțelegerea structurilor amiloide și a bolii. Nat. Pr. Mol. Celulă. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. Giorgetti, S.; Greco, C.; Tortora, P.; Aprile, FA Țintirea agregării amiloidului: o privire de ansamblu asupra strategiilor și mecanismelor. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. Jin, Y.; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y.; Sturz, R.; Alb, JT; Aprile, FA Potenţialul de diagnostic al proteinelor amiloidogene. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. Li, X.; Buxbaum, JN Transtiretina și creierul re-vizitat: Este sinteza neuronală a transtiretinei protectoare în boala Alzheimer? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

6. Saponaro, F.; Kim, JH; Chiellini, G. Stabilizarea transtiretinei: o strategie emergentă pentru tratamentul bolii Alzheimer? Int. J. Mol. Sci. 21, 2020 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Ortore, G.; Chiellini, G.; Kim, JH Inhibitori tiromimetici pe bază de difenil-metan pentru amiloidoza transtiretină. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Un tiroimetic selectiv pentru tratamentul dislipidemiei. Brevetul recent. Cardiovasc. Drug Discov. 2011, 6, 16–19. [CrossRef] [PubMed]

9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G.; Gul, S.; Perra, A.; Columbano, A.; et al. Proiectarea, sinteza și evaluarea biologică a noii agoniști selectivi TR susținute de analiza toxicității ADME. EURO. J. Med. Chim. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. Saponaro, F.; Sestito, S.; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Agonişti selectivi ai receptorilor beta (TR) de hormoni tiroidieni: noi perspective pentru tratamentul tulburărilor metabolice şi neurodegenerative. Față. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. Sattler, M.; Liang, H.; Netsheim, D.; Pajiști, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, BS Structura complexului de peptide Bcl-xL-Bak: recunoașterea între regulatorii apoptozei. Science 1997, 275, 983–986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud, A.; Fakhir, F.-Z.; Landas, E.; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C.; Chenal, A.; Forge, V.; Marquette, C. Dezvoltarea anticorpilor conformaționali pentru a detecta agregatele amiloide ale Bcl-xL în celulele de neuroblastom apoptotic induse de metal. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Studiile clinice în boala Alzheimer: un obstacol în calea remedierii. Int. J. Alzheimer Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]

14. Robinson, M.; Lou, J.; Mehrazma, B.; Rauk, A.; Beazely, M.; Leonenko, Z. Pseudopeptide Amyloid Aggregation Inhibitors: In Silico, Single Molecule and Cell Viability Studies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]

15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C.; Gursky, O. Amiloidul seric A formează oligomeri stabili care perturbă veziculele la pH-ul lizozomal și contribuie la patogenia amiloidozei reactive. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y.; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. Aportul dietetic de acid rosmarinic crește activitatea inhibitoare a serului în agregarea amiloidului A și suprimă depunerea în organele șoarecilor. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. Kim, YE; Hipp, MS; Bracher, A.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, F. Molecular Chaperone Functions in Protein Folding and Proteostasis. Annu. Rev. Biochim. 2013, 82, 323–355. [CrossRef] [PubMed]

18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Terapii bazate pe Chaperone pentru modificarea bolii în boala Parkinson. Boala Parkinson. 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Stepanenko, OV; Sulatsky, MI; Mihailova, EV; Stepanenko, OV; Povarova, OI; Kuznetsova, IM; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Alpha-B-Crystallin Efectul asupra fibrilelor amiloide mature: diferite mecanisme de degradare și modificări ale citotoxicității. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. Hardy, J.; Selkoe, DJ Ipoteza amiloidă a bolii Alzheimer: progrese și probleme pe drumul către terapie. Science 2002, 297, 353–356. [CrossRef]

21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, AD; Xu, F. Care este funcția fiziologică a proteinei amiloid-beta? J. Nutr. Health Aging 2019, 23, 225–226. [CrossRef]

22. Frații, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR Rolurile fiziologice ale amiloid-peptidei indică noi moduri de a trata boala Alzheimer. Față. Îmbătrânirea neurosciilor. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]

23. Rondelli, V.; Salmona, M.; Colombo, L.; Fragneto, G.; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Beyond the AD Pathology: Exploring the Structural Response of Membranes Expuse to Nascent A Peptide. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. Guo, T.; Zhang, D.; Zeng, Y.; Huang, TY; Xu, H.; Zhao, Y. Mecanismele moleculare și celulare care stau la baza patogenezei bolii Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]

25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG Interacțiunea glia-neuron dependentă de spațiu în hipocampul modelelor transgenice de depunere de amiloid. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. Ugolini, F.; Lana, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG Modele diferite de neurodegenerare și activare a gliei în regiunile hipocampale CA1 și CA3 ale șoarecilor TgCRND8. Față. Îmbătrânirea neurosciilor. 2018, 10, 372. [CrossRef]