Progrese în curs de desfășurare în tratamentele medicale și intervenționale ale accidentului vascular cerebral cu ocluzie a vaselor mari

În timp ce pandemia a aruncat o umbră lungă asupra întregului sistem de sănătate în 2020, progresele în multiple aspecte ale medicinei au continuat, inclusiv în domeniul medicinei neurovasculare. Mai exact, în neurologia intervențională, mai multe studii inovatoare au avansat domeniul din perspectiva triajului, neuroprotecției, terapiei de reperfuzie și politicii publice. Timpul mantrei bine-cunoscut este că creierul a sporit conștientizarea cu privire la importanța triajului timpuriu și eficient și a crescut procesul de luare a deciziilor prespitalicești și implicarea pacientului.

Faceți clic pentru extract de cistanche tubulosa pentru neuroprotecție

Mai multe scale de severitate a accidentului vascular cerebral au sensibilitate și specificitate rezonabilă pentru identificarea ocluziei vaselor mari (LVO). O astfel de scară (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) a fost utilizată în studiul RACECAR (Transfer direct la un centru endovascular în comparație cu transferul la cel mai apropiat centru de accident vascular cerebral la pacienții cu accident vascular cerebral acut cu ocluzie a vaselor mari suspectate)1 pentru a identifica prospectiv pacienții suspectați de LVO și triați-le la cel mai apropiat centru primar de accident vascular cerebral (PSC, prioritizarea administrării de alteplaze intravenoase) față de direct la centrul complet de accident vascular cerebral (CSC, prioritizarea terapiei endovasculare [EVT]).

Din 1401 de pacienti randomizati, analiza modificata intentia de a trata sa concentrat pe 949 (67 la suta) cu accident vascular cerebral ischemic sau atac ischemic tranzitoriu, dintre care 67 la suta au avut LVO. Pacienții cu PSC au primit alteplasă mai frecvent decât pacienții cu CSC (60% față de 48%, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Este important că scala Rankin modificată în {{{0}}zile (mRS) a fost comparabilă între grupuri (rația de cote ajustată, 1,02 [IC 95 la sută, 0,8–1,2]). Aceste rezultate sugerează că, într-un sistem de transfer extrem de eficient, ca în Catalonia, cu o întârziere de <{8}}oră în EVT între PSC și CSC, ocolirea potențialilor pacienți cu LVO la un CSC poate să nu fie benefică. Cu toate acestea, RACECAT a inclus pacienți cu timpi de transfer prelungiți și o analiză ulterioară va explora dacă un subgrup, probabil cu o diferență mai scurtă de timp de transfer între PSC și CSC, ar beneficia de triajul direct către CSC.

De asemenea, studiile aflate în desfășurare abordează această problemă (TRIAGE; Strategie de tratament în AVC ischemic cu vase mari: Prioritize Thrombolysis or Endovascular Treatment; URL: https://www.clinaltrials.gov; Identificator unic: NCT03542188). Mai multe studii au investigat necesitatea trombolizei înainte de EVT. Unele analize observaționale au raportat rezultate comparabile la pacienții cărora li s-a administrat EVTalone față de tromboliza de tip punte. Deși o meta-analiză a favorizat tromboliza de tip punte2, motivele pentru tromboliza-ineligibilitate confundă interpretarea.

Două studii finalizate recent au randomizat pacienții eligibili pentru tromboliza care se prezintă direct la un CSC cu ocluzii ale circulației anterioare proximale (artera cerebrală medie, segmentul 1; artera carotidă internă) pentru a primi tromboliza IV urmată de EVT versus EVT singur. Studiul SKIP (Studiul randomizat al terapiei endovasculare cu activator de plasminogen tisular intravenos în cazul accidentului vascular cerebral acut cu ICA și ocluzie M1; n=204) a găsit rate similare ale scorului mRS 0 la 2 la 90 de zile între cele 2 grupuri (EVT: 59,4 la sută față de EVT/tromboliza IV: 57,3 la sută), dar nu au îndeplinit criteriile de non-inferioritate.3

Hemoragiile intracraniene totale au fost mai scăzute la pacienții tratați cu EVT singur față de tromboliza EVT/IV (33,7% față de 50,5%, P{5},02), dar hemoragia intracraniană simptomatică nu a fost diferită (5,9% față de 7,8%, P{{{{ 11}}.78). Studiul MT-DIRECT (Direct Intraarterial Thrombectomy to Revascularise Acute Ischemic Stroke Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals: A Multicentre Randomized Clinical Trial; n=656) a îndeplinit criteriile de non-inferioritate (raport cotelor comune ajustat, 1,07), deși marja de non-inferioritate aleasă a fost criticată ca fiind prea largă.4 Hemoragia intracerebrală simptomatică a apărut în 4,3% directă față de 6,1% bridging (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (tratament intravenos urmat de tratament intraarterial versus tratament intra-arterial direct pentru accidentul vascular cerebral ischemic acut cauzat de o ocluzie intracraniană proximală; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (un studiu randomizat controlat asupra standardului de cloroză trimbovasculară DIRECT-DIRECT) Sunt în curs de desfășurare studiile cu prelevarea cheagurilor endovasculare; NCT03494920) și SWIFT-DIRECT (Tromboliză în punte față de trombectomia mecanică directă în accidentul vascular cerebral ischemic acut; NCT03192332). Ratele de independență funcțională după EVT rămân în intervalul de la 40 la 50 la sută.

Studiul ESCAPE-NA1 (Siguranța și eficacitatea nerinetidei [NA-1] la subiecții supuși trombectomiei endovasculare pentru accident vascular cerebral) a testat dacă valul nerine intravenos, o peptidă neuroprotectoare presupusă, ar putea îmbunătăți acest punct de referință la pacienții supuși EVT {{3} } până la 12 ore după apariția simptomelor.5 Deși în general neutră, analiza de subgrup prespecificată a pacienților neeligibili pentru alteplază a crescut semnificativ independența funcțională cu tide nerine față de placebo (59,3% față de 49,8%).

Farmacocinetica a evidențiat niveluri mai scăzute de val nerine la pacienții tratați cu alteplază, în concordanță cu datele preclinice care arată că plasmina activată de alteplază degradează fluxul nerine. Studiul ESCAPE-NEXT (Eficacitatea și siguranța Nerinetidei la participanții cu accident vascular cerebral ischemic acut supuși trombectomiei endovasculare, cu excepția trombolizei; NCT04462536) este în curs de desfășurare în special la pacienții LVO neeligibili pentru alteplază.

În timp ce majoritatea pacienților cu AVC eligibil pentru tromboliză IV primesc alteplază, tenecteplaza oferă mai multe avantaje teoretice față de alteplază, inclusiv specificitate mai mare pentru fibrină, rezistență la inhibitori, timp de înjumătățire mai mare care permite administrarea în bolus și eficacitate potențial mai mare. Studiul EXTEND-IA TNK (Tenecteplase versus Alteplase Before Thrombectomy for Ischemic Stroke) a demonstrat rate mai mari de recanalizare la pacienții cu LVO care au primit 0.25 mg/kg tenecteplase față de alteplase6, iar EXTEND-IA TNK partea 2 a demonstrat că nu avantaj în creșterea dozei la 0.40 mg/ kg.7 În timp ce tenecteplaza este medicamentul de elecție pentru infarctul miocardic, utilizarea pentru accidentul vascular cerebral ischemic rămâne o recomandare de clasa 2B de la American Heart Association/American Stroke Association.8

Două meta-analize recente au sugerat ambele non-inferioritatea tenecteplazei față de alteplază.9,10 Mai multe studii în curs investighează beneficiul tenecteplazei, inclusiv în fereastra de timp tardivă (de exemplu, TIMELESS [Tenecteplase in Stroke Patients Between 4.5 and 24 Hours], NCT78787878787). ; TWIST [Tissue Window in Stroke Thrombolysis Study], NCT03181360 și ETERNAL [Extending the Time Window for Tenecteplase by Effective Reperfusion in Patients With Large Vessel Occlusion], NCT04454788). Studiile controlate randomizate anterioare care au demonstrat beneficiul EVT pentru accidentul vascular cerebral LVO de circulație anterioară au fost efectuate în țările dezvoltate, cu îngrijire și reabilitare postprocedurală de înaltă calitate.

Studiul RESILIENT (Tratament Endovascular cu StentRetriever și/sau Tromboaspirație vs Best Medical Therapy in Acute Ischemic Stroke) a demonstrat că avantajul puternic al trombectomiei față de terapia medicală pentru independența funcțională a persistat în sistemul public de sănătate brazilian (odds ratio comun de 2,28), cu organizarea lăudabilă la nivelul întregului sistem de la triajul prespitalicesc, înscrierea în studii, fluxul de lucru în spital și îngrijirea post-accident vascular cerebral.11 Studiul a fost finanțat de guvernul brazilian și a demonstrat în mod important eficiența costurilor, ducând la aprobarea trombectomiei în brazilian. sistemul public de sănătate.

Beneficiul EVT față de terapia medicală în accidentul vascular cerebral de circulație posterioară rămâne nedovedit. Studiul BEST (Tratament Endovascular Versus Tratamentul Medical Standard pentru Ocluzie a Arterei Vertebrobazilare) a randomizat 131 de pacienți în decurs de 8 ore de la ocluzia arterei bazilare la EVT versus terapia medicală. În analiza intenției de tratare, ratele de 90-scoruri mRS pe zile de 0 la 3 nu au fost semnificativ mai bune în grupul EVT comparativ cu terapia medicală (42 la sută față de 32 la sută , P{{1{ {13}}}}.23). Cu toate acestea, în analiza per-protocol, EVT a crescut scorul mRS de la 0 la 3 (44% față de 25%; raportul de cote ajustat, 2,90 [IC 95%, 1,20-7,03]).

Studiul BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) a randomizat 300 pacienți la 0 până la 6 ore după debutul ocluziei arterei bazilare (simptomele inițiale ușoare nu au fost luate în considerare la determinarea timpului de debut). EVT nu a îmbunătățit semnificativ scorul mRS de la 0 la 3 (44,2% față de control 37,7%). Detaliile rămân nepublicate, inclusiv ratele de revascularizare reușită, dar EVT a părut eficace la pacienții cu scala National Institutes of Health Stroke mai mare (mai mare sau egală cu 10 puncte).13 Este necesară o analiză suplimentară pentru a înțelege rolul EVT în circulația posterioară.

Rezultatele studiului chinezesc BAOCHE (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189) sunt așteptate. În timp ce boala coronavirus 2019 (COVID-19) a introdus noi provocări în îngrijirea accidentului vascular cerebral, au fost publicate și prezentate mai multe studii clinice cu implicații importante pentru îngrijirea accidentului vascular cerebral LVO, inclusiv triajul optim și strategia de tratament.

Studiile în desfășurare vor clarifica multe întrebări rămase, inclusiv gestionarea pacienților cu LVO și Scala scăzută a National Institutes of Health Stroke sau nucleul ischemic de bază mare, rolul EVT în circulația posterioară, rolul trombolizei la pacienții care primesc EVT atât timpuriu cât și târziu. ferestre de timp și terapii noi care pot îmbunătăți rezultatul prin alte mecanisme decât reperfuzia.

mecanismul efectului neuroprotector Cistanche

Cistanche este o plantă care a fost folosită în mod tradițional în medicina chineză pentru diferitele sale beneficii pentru sănătate, inclusiv neuroprotecție. Deși mecanismul exact al efectului neuroprotector al lui Cistanche nu este pe deplin înțeles, mai multe studii au investigat mecanismele sale potențiale de acțiune. Un mecanism propus sugerează că Cistanche poate acționa ca un antioxidant prin creșterea activității enzimelor antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) pentru a reduce stresul oxidativ din creier. În plus, Cistanche poate crește nivelurile de antioxidanți intracelulari, cum ar fi glutationul, care poate ajuta la protejarea neuronilor de deteriorarea oxidativă.

Un alt mecanism sugerat este legat de reglarea inflamației. Inflamația cronică a fost legată de diferite tulburări neurologice, iar Cistanche s-a dovedit că posedă proprietăți antiinflamatorii în mai multe studii. Poate inhiba eliberarea de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și interleukina-1 beta (IL{-1beta), care contribuie la neuroinflamație. Mai mult, studii recente au evidențiat potențialul Cistanche de a promova neuroplasticitatea și neurogeneza. De exemplu, s-a descoperit că extractul de Cistanche îmbunătățește producția de factor de creștere a nervilor (NGF) și activează calea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), ambele fiind esențiale pentru neurogeneza și supraviețuirea neuronală.

În general, descoperirile sugerează că efectul neuroprotector al lui Cistanche se poate datora proprietăților sale antioxidante, antiinflamatorii și neurotrofice.

Referinţă

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M, et al. Transferul la centrul local de AVC versus transferul direct la centrul endovascular al pacienților cu AVC acut cu ocluzie a vaselor mari suspectate în teritoriul catalan (RACECAT): protocol de studiu al unui grup randomizat în cadrul unui studiu de cohortă. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Rezultatele trombectomiei mecanice cu și fără tromboliza intravenoasă la pacienții cu AVC: o meta-analiză. Accident vascular cerebral. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y și colab. Studiul randomizat al terapiei endovasculare cu versus fără activator de plasminogen tisular intravenos în accidentul vascular cerebral acut cu ocluzie ICA și M1 (studiu SKIP). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S și colab.; Anchetatorii DIRECT-MT. Trombectomie endovasculară cu sau fără alteplază intravenoasă în accidentul vascular cerebral acut. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D și colab.; ESCAPE-NA1 Anchetatorii. Eficacitatea și siguranța valului nerine pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut (ESCAPE-NA1): un studiu controlat, multicentric, dublu-orb, randomizat. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V și colab.; EXTEND-IA TNK Anchetatorii. Tenecteplase versus Alteplase înainte de trombectomie pentru accident vascular cerebral ischemic. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R și colab.; Investigatorii EXTEND-IA TNK Partea 2. Efectul dozei de tenecteplază intravenoasă asupra reperfuziei cerebrale înainte de trombectomie la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic cu ocluzie a vaselor mari: studiul clinic randomizat EXTEND-IA TNK partea 2. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B și colab. Ghid pentru managementul precoce al pacienților cu AVC ischemic acut: actualizare din 2019 la ghidurile din 2018 pentru managementul precoce al AVC ischemic acut: un ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății de la American Heart Association/American Stroke Association. Accident vascular cerebral. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenecteplase versus alteplază pentru gestionarea accidentului vascular cerebral ischemic acut: o meta-analiză în perechi și în rețea a studiilor clinice randomizate. J Tromboliza Trombolului. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Dovezi că tenecteplaza nu este inferioară alteplazei pentru accidentul vascular cerebral ischemic acut: o meta-analiză a 5 studii randomizate. Accident vascular cerebral. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; Anchetatori REZILIENTI. Trombectomia pentru accident vascular cerebral în sistemul public de sănătate din Brazilia. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M și colab.; BEST Investigatori ai procesului. Tratamentul endovascular versus tratamentul medical standard pentru ocluzia arterei vertebrobazilare (BEST): un studiu controlat, randomizat, deschis. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Terapia endovasculară nu reușește să depășească cel mai bun management medical în accidentul vascular cerebral de ocluzie a arterei bazilare. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Accesat la 3 ianuarie 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD