Utilizarea monitorizării continue a glicemiei în evaluarea și gestionarea pacienților cu diabet zaharat și boli renale cronice

În țările dezvoltate, diabetul este cauza principală aboală cronică de rinichi(CKD) și conturi pentru50% din incidența bolii renale în stadiu terminal. In ciudaprevalența în scădere a complicațiilor micro și macrovasculare, există tendințe în creștere înterapie de substituție renalăîn diabet. Controlul optim glicemic poate reducerisc de progresie a BRCșimoarte legată. Cu toate acestea, evaluarea controlului glicemic la pacienții cuBRC avansatăiar la dializă (G4-5) poate fi o provocare. Biomarkerii de laborator, cum ar fi hemoglobina glicata (HbA1c), pot fi influențați de anomalii ale hemoglobinei din sânge, utilizarea deterapia cu fierşi agenţi de stimulare a eritropoiezei şicronică înflammațiadin cauza uremiei. În mod similar, albumina glicata și fructozamina pot fi influențate de schimbarea anormală a proteinelor.Pacienți cu BRC avansatăa prezentat eterogenitate în controlul glicemic variind de la rezistență severă la insulină la'ars' funcția celulelor beta. Au avut, de asemenea, un risc mare de hipoglicemie din cauzagluconeogeneză renală redusă,utilizarea frecventă a insulinei, șidereglarea hormonilor contrareglatori. Sistemele de monitorizare continuă a glucozei (CGM) măsoară glucoza în interstițialfluid la fiecare câteva minute și oferă o metodă alternativă și mai fiabilă de evaluare a glicemiei, inclusiv hipoglicemie asimptomatică și excursii hiperglicemice. Ghidurile internaționale recente au recomandat utilizarea indicelui de management al glucozei (GMI) derivat din CGM la pacienții cuBRC avansatădeşi datele sunt rare la această populaţie. Folosind CGM,pacientii cu CKDs-a constatat că au o glicemie marcatăfluctuaţii cu hipoglicemie datorate pierderii de glucoză şi insulină în timpulhemodializa(HD) urmată de hiperglicemie în perioada post-HD. Pe de altă parte, în timpul dializei peritoneale, pacienții pot prezenta excursii glicemice cuflux de glucoză din soluțiile de dializat. Acestexpunerea nedorită la glucozăiar variabilitatea poateaccelerează declinulfuncția renală reziduală. Deși CGM poate îmbunătăți calitatea monitorizării și controlului glicemiei la populațiile cu CKD, sunt necesare studii suplimentare pentru a controlafirmează acuratețea, modul optim și frecvența CGM, precum și rentabilitatea acestora și acceptabilitatea de utilizator la pacienții cuBRC avansată și dializă.

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT NATURAL DE CISTANCHE ORGANIC CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU INFECȚIA RINCHILOR

INTRODUCERE

Boală renală diabetică(DKD) este acumcauza principală a bolii cronice de rinichi(CKD) și boala renală în stadiu terminal (ESKD) în multe țări. În 2014, DKD a reprezentat 50% dintre pacienții cu ESKD din lumea dezvoltată (1). Datele din Statele Unite (SUA) au sugerat o scădere mai lentă a incidenței ESKD în comparație cu alte complicații diabetice, inclusiv boli cardiovasculare. Registrul renal din SUA a raportat o creștere constantă a incidenței ESKD din cauza diabetului zaharat până la 47% în 2017, comparativ cu 15% în 1985 (2). În Hong Kong Renal Registry, diabetul a fost cauza ESKD la 50% dintre pacienții care au înlocuit glomerulonefrita ca principală cauză a terapiei de substituție renală din 1998 (3).

Pacienții cu diabet zaharat și CKD au un risc crescut de morbiditate și mortalitate prematură decât cei fără complicații renale. În Hong Kong Diabetes Register, pacienții cu CKD au avut un risc cu 63% mai mare de mortalitate de orice cauză decât omologii lor non-CKD, după ajustarea pentru factori precum vârsta, indicele de masă corporală (IMC), tensiunea arterială și utilizarea de glucoză orală. -droguri de scădere (OGLD) (4). Pacienții cu CKD au avut un risc ridicat de evenimente cardiovasculare, care au reprezentat 40-50% din mortalitate la cei cu rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Acest exces de risc nu a putut fi explicat prin factori comorbidi precum hipertensiunea arterială și dislipidemia (5) și ar putea fi atribuit unor factori suplimentari, cum ar fi calcifierea vasculară, inflamația cronică și fibroza miocardică (6). Pacienții cu IRC prezintă un risc crescut și mai vulnerabili la episoadele hipoglicemice (4). Într-o cohortă de peste 30,000 veterani din SUA cu diabet zaharat care trec la dializă, frecvența spitalizărilor legate de hipoglicemie a fost asociată cu o mortalitate mai mare post-ESKD într-o manieră dependentă de doză (7).

S-a demonstrat că controlul glicemic optim întârzie progresia IRC și reduce rata de deces în diabet. În Studiul pentru controlul și complicațiile diabetului, 1441 de pacienți cu diabet zaharat de tip 1 (DT1) au fost randomizați pentru a primi tratament intensiv sau convențional cu insulină. Riscul de microalbuminurie a fost redus cu 34% în grupul de tratament intensiv după cel puțin patru ani de urmărire (8). Studiul Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) a inclus pacienti cu risc ridicat cu diabet zaharat de tip 2 (T2D) de lunga durata, multi dintre care aveau un istoric de complicatii. Reducerile în timpul studiului ale riscului de ESKD au fost menținute pe o perioadă totală de urmărire de 9,9 ani, cu un raport de risc de 0,54 (29 de evenimente în grupul de tratament intensiv și 53 de evenimente în grupul de tratament obișnuit). ) (9). Într-un studiu controlat randomizat al pacienților japonezi cu 110 T2D care durează 8 ani, terapia intensivă cu insulină a redus rata de progresie a nefropatiei în comparație cu tratamentul convențional (10). În Studiul privind rezultatele și modelele de practică în dializă (DOPPS), care a inclus 9201 pacienți dializați, fie cu T1D, fie cu T2D, a existat o relație în formă de U între HbA1c și mortalitatea de orice cauză. Folosind HbA1c 7 – 8% ca referință, a existat un risc de mortalitate crescut cu 38% la pacienții cu HbA1c mai mare sau egal cu 9% și 21% pentru cei cu HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy and hypoglycemia risks into consideration (12).

Gestionarea optimă a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat și CKD poate fi o provocare, în special la cei cu CKD avansată. Motivele includ o scădere progresivă a funcției celulelor beta și o creștere a rezistenței la insulină, împreună cu riscul crescut de hipoglicemie severă și opțiuni limitate de OGLD. Într-adevăr, eterogenitatea controlului glicemic în rândul pacienților cu CKD reprezintă variații inter și intra-individuale între mai mulți factori care interacționează, inclusiv secreția de insulină, rezistența la insulină, clearance-ul renal al insulinei, gluconeogeneza renală și funcția renală. Creșterea rezistenței la insulină în CKD precoce poate fi declanșată de acidoză metabolică, toxine uremice și inflamație cronică asociată cu funcția renală redusă (13–16). Odată cu progresia CKD, efectele prelungite de scădere a glicemiei ale medicamentelor orale de scădere a glicemiei (OGLD), inclusiv insulina, împreună cu gluconeogeneza renală redusă, schimbă echilibrul către un risc crescut de hipoglicemie (17, 18). Înpacienţii cu ESKD, aproximativ 30% aveau „diabet burn-out” care au necesitat reducerea sau întreruperea tratamentului cu insulină și OGLD (18). La acești pacienți, inițierea dializei poate elimina toxinele uremice cu restabilirea sensibilității la insulină. Pacienții cu „diabet ars” necesită adesea doar tratament cu doze mici de insulină (19). Pe de altă parte, regimul de dializă și conținutul de glucoză al dializatelor pot influența semnificativ profilurile de glucoză de zi cu zi.

Una dintre cele mai mari provocări în optimizarea managementului glicemic este evaluarea precisă a controlului glicemiei. Markerii convenționali, cum ar fi hemoglobina glicata (HbA1c), fructozamina sau albumina glicata pot fi mai puțin fiabili în CKD și ESKD avansate. Odată cu apariția monitorizării continue a glicemiei (CGM), aceasta ar putea fi o alternativă utilă în evaluarea și gestionarea pacienților cu diabet zaharat cu CKD și ESKD avansate. Această revizuire narativă își propune să rezumă dovezile clinice actuale privind acuratețea și utilitatea CGM la pacienții cu BRC. Am trecut în revistă literatura privind rapoartele clinice, studiile observaționale și studiile clinice de utilizare a CGM în CKD. Datorită problemelor potențiale ale performanței senzorului și impactului regimurilor de dializă, am acordat o atenție deosebită utilizării CGM la pacienții aflați în hemodializă și dializă peritoneală, un grup provocator care este predispus atât la excursii hipoglicemice, cât și la hiperglicemie.

PROVOCĂRI ÎN EVALUAREA GLICEMICĂ ÎN BRC

Monitorizarea statusului glicemic înpacienții cu diabet și CKDinclusiv ESKD este o provocare. HbA1c, standardul de aur ca marker glicemic de laborator, poate fi influențată de mai mulți factori în CKD. Formarea HbA1c depinde de intensitatea și durata interacțiunii non-enzimatice dintre glicemia și hemoglobină. La un moment dat, pacienții pot avea un amestec de eritrocite cu vârste diferite și grade diferite de expunere la glucoză. Prin urmare, agenții care modifică eritropoieza și durata de viață a celulelor roșii din sânge vor afecta HbA1c. De exemplu, HbA1c poate fi orientată către valori ridicate prin deficit de fier sau vitamina B12 datorită sintezei reduse de globule roșii cu cantitatea relativă crescută de HbA1c. Pe de altă parte, HbA1c poate fi orientată către valori scăzute prin terapia cu fier și utilizarea agenților de stimulare a eritropoietinei (ESA) cu turnover crescut al globulelor roșii (20, 21). Mediul uremic la pacienții cu IRC avansată poate stimula carbamilarea hemoglobinei care poate interfera cu testele HbA1c folosind metoda schimbului de ioni, dar acest lucru poate fi evitat prin utilizarea altor metode, cum ar fi cromatografia lichidă de înaltă presiune (22).

Indicatorii glicemici alternativi, cum ar fi albumina glicata (GA) și fructozamina, au propriile lor limitări în CKD. GA extracelulară este mai susceptibilă la glicare decât hemoglobina intracelulară (23). De asemenea, GA nu este afectată de factori precum terapia cu fier și ESA frecvent utilizate la pacienții cu CKD care pot afecta HbA1c (21). Datorită timpului de înjumătățire mai scurt al albuminei, GA reflectă controlul glicemic recent care durează 2-3 săptămâni. Cu toate acestea, GA poate fi afectată de metabolismul albuminei. La pacienții cu stare scăzută de albumină sau cu turnover proteic crescut din cauza inflamației cronice, GA poate fi fals scăzut sau ridicat (24). La pacienții tratați cu dializă peritoneală (DP) cu pierdere crescută de proteine, valoarea GA poate subestima glicemia adevărată (25). Deși GA poate fi corectată pentru albumina serică pentru a reflecta distribuția adevărată (26), GA poate fi afectată de mediile oxidative și uremice, precum și de clearance-ul renal redus al produselor finale de glicație avansată, rezultând în părtinire pozitivă (27).

Fructozaminele sunt cetoamine formate prin glicarea albuminei și a altor proteine ​​serice mai puțin abundente (28). Deși acest biomarker implică un spectru mai larg de proteine ​​glicate, fructozamina suferă o părtinire similară cu GA din cauza metabolismului anormal al albuminei și a creșterii pierderii de proteine ​​la pacienții cu CKD. La pacienții cu diabet zaharat fără BRC și nivel normal al albuminei serice, albuminuria crescută a fost asociată cu o valoare scăzută a fructozaminei. În plus, fructozamina este sensibilă la fluctuația nivelurilor serice de imunoglobuline și molecule cu greutate moleculară mică (29). La pacienții cu IRC, mediul uremic cu niveluri alterate de imunoglobuline poate afecta nivelurile de fructozamină (30).

PREZENTARE GENERALĂ A CGM

Introducerea monitorizării continue a glicemiei (CGM) oferă o alternativă pentru o evaluare glicemică mai fiabilă și cuprinzătoare la pacienții cu BRC. Respectarea auto-monitorizării glicemiei (SMBG) este adesea slabă din cauza neplăcerilor înțepăturii cu degetele. Într-un sondaj efectuat în China, doar 40% dintre pacienți au respectat frecvențele SMBG recomandate (31). Cele mai multe dispozitive CGM disponibile comercial sunt minim invazive prin introducerea unui filament mic în țesutul subcutanat pentru măsurarea glucozei în lichidul interstițial. Există un echilibru dinamic între glucoza interstițială și glucoza din sânge datorită difuziei dependente de gradientul de concentrație. Glucoza interstițială este absorbită în filamentul dispozitivului CGM prin acțiune capilară. Concentrația de glucoză interstițială este determinată de reacția electrochimică în senzorul (32). Citirile de glucoză interstițială de la minut la minut sunt transmise și afișate pe un dispozitiv mobil, fie un cititor, fie o aplicație pentru smartphone.

În general, sistemele CGM pot fi clasificate în trei categorii pe baza principiilor lor de funcționare și utilizare clinică. Pentru dispozitivele CGM profesionale, citirile sunt utilizate în principal pentru evaluarea glicemiei de către profesioniștii din domeniul sănătății în setările de studii clinice, care pot fi orbit sau neorbit pentru utilizator. Dispozitivele CGM în timp real (rt-CGM) afișează citiri utilizatorului în mod continuu și pot încorpora alerte de hipoglicemie sau hiperglicemie și predicție de tendințe. Dispozitivele CGM scanate intermitent sau intermitent afișează citirile utilizatorului numai atunci când utilizatorul scanează transmițătorul (33). CGM în timp real și CGM flash câștigă popularitate pentru a facilita automonitorizarea în diabet. În unele țări, dispozitivele CGM sunt rambursate sau finanțate de sistemele de sănătate publică pentru pacienții cu T1D, inclusiv cei aflați în dializă, și pentru unii pacienți cu T2D care primesc terapie intensivă cu insulină (34).

PERFORMANȚA SENSORILOR CGM ÎN CKD AVANSATĂ ȘI DIALIZĂ

Performanța senzorului CGM depinde de reacțiile electrochimice enzimatice care pot fi supuse unor interferențe multiple (Figura 1). În dispozitivele CGM timpurii, glucoza interstițială a fost detectată prin metoda glucozooxidază-peroxidază (36). Această metodă continuă să fie utilizată de unele sisteme CGM datorită dimensiunii mici și timpului de răspuns rapid al senzorului. Cu toate acestea, electrozii necesită adesea un pretratament pentru a se atașa la suprafața enzimei. Reacțiile chimice prelungite pot polua suprafața traductorului și pot afecta răspunsul electrochimic (37). Atât substanțele endogene, cât și cele exogene pot provoca interferențe în sensul electrochimic al reacției oxidazei peroxidazei.

FIGURA 1|Potențiala interferență enzimatică și electrochimică a substanțelor întâlnite în mod obișnuit la pacienții cu boală cronică de rinichi care utilizează sisteme de monitorizare continuă a glucozei (CGM). În prezența oxigenului (O2), energia din glucoză (G) este eliberată treptat sub formă de electroni într-o serie de lanțuri electrochimice catalizate de Glucozooxidază (GO), o enzimă cu Flavin Adenin Dinucleotide (FAD) ca cofactor. Electronul eliberat este captat de membrana electrodului pentru a genera un curent electric între un electrod de platină și electrodul de argint. Platina și argintul sunt alese pentru excelenta lor biocompatibilitate, electroconductivitate și nontoxicitate. Săgețile albastre indică substratul normal pentru lanțul electrochimic. Săgețile roșii indică interferența potențială a senzorilor CGM, de exemplu, de galactoză și maltoză din fluidele de dializă peritoneală. Interferența enzimatică include inhibarea competitivă asupra situsului activ al GOx de către inhibitori. Interferența electrochimică include interacțiunea dintre electrod și substanțele chimice interferente care trec prin membrana semi-permeabilă. GOx, glucozooxidază; FAD, Flavin Adenine Dinucleotide; H2O2, peroxid de hidrogen; Pt, platină; Ag, Argint. Adaptat după Boehm et al. (35).

La pacienții cu IRC avansată, hipoxia sau hiperoxia pot da naștere la valori false ale glucozei senzorului prin modificarea concentrației de oxigen la inițierea reacției în lanț a glucozooxidazei (38). Au existat rapoarte privind efectele hematocritului în modificarea citirilor de glucoză ale glucometrelor care utilizează metode de glucoză-dehidrogenază sau glucozo-oxidază (39). Substanțele endogene precum acidul uric și uremia pot afecta performanța senzorului. Ogawa şi colab. a demonstrat o interferență semnificativă a acidului uric, un agent reducător, pe glucometrele care utilizează metoda glucozooxidazei în comparație cu referința de laborator pentru glucoza hexokinazei (40) Cu toate acestea, acidul uric nu a interferat semnificativ cu performanța senzorului unui sistem CGM bazat pe microdializă (41). Nu există studii dedicate care să evalueze efectul pH-ului asupra performanței senzorului CGM în ESKD. La pacienții în stare critică, pH extrem<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to a lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Dintre substanțele exogene, acidul ascorbic, paracetamolul, xiloza și etanolul au potențialul de a interfera cu senzorii de glucozooxidază (45, 46). Alți metaboliți ai icodextrinei, cum ar fi maltoza, interferează, de asemenea, cu detectorii pe bază de glucoză dehidrogenază folosind pirolochinolină chinonă (GDH-). PQQ) din cauza lipsei de selectivitate asupra glucozei (47). Utilizarea glucometrelor GDH-PQQ poate duce la valori fals crescute ale glucozei la pacienții cu PD care utilizează dializat de icodextrină. Pe de altă parte, glucometrele capilare din sânge pe bază de glucoză-oxidază nu sunt în mare parte afectate de icodextrină (35). Majoritatea sistemelor CGM disponibile comercial folosesc senzori de glucoză-oxidază, deși interferența senzorilor CGM de către icodextrină nu a fost explorată.

Performanța sistemelor CGM pe bază de enzime disponibile comercial a fost validată la un număr mic de pacienți dializați. De exemplu, Yajima și colab. a evaluat acuratețea a două sisteme CGM, Freestyle Libre Pro și Medtronic iPro2™ cu senzor Enlite™ față de glicemia capilară la pacienții care suferă de HD. Pentru Freestyle Libre, 49% dintre citiri s-au încadrat în zona Parkes Error Grid zona A și 51% în zona B. Senzorul Medtronic Ipro2™ a prezentat abateri mai mici, cu 93% din citiri în zona A și 6,3% în zona B, care sunt considerate clinic ca fiind acceptabil. Diferența relativă medie absolută (MARD) a fost de 19,5% ± 13,2% pentru Freestyle Libre față de 8,1% ± 7,6% pentru Medtronic iPro2 (48). Într-un studiu de trei săptămâni care a comparat acuratețea Freestyle Libre față de glicemia capilară la 12 pacienți aflați în hemodializă, s-a constatat că MARD este mai mare decât la persoanele fără ESKD (49). Doar un studiu a evaluat acuratețea Medtronic iPro2™ cu senzorul Enlite™ la 40 de pacienți cu PD. În comparație cu glicemia capilară, MARD a fost de 14%-19% (50). Precizia senzorilor Dexcom în hemodializă este investigată în studii în curs (NCT04217161). Sunt necesare studii mai ample de evaluare a glucozei senzorului în raport cu valorile măsurate de analizoarele standard de laborator la pacienții care urmează diferite regimuri de dializă.

UTILIZAREA METRICILOR CGM ÎN EVALUAREA GLICEMICĂ ÎN BRC

Mai multe studii au analizat corelația dintre HbA1c, fructozamină, GA și glucoza medie a senzorului în diferite stadii CKD (Tabelul 2). În general, corelația dintre HbA1c și valorile medii ale glucozei senzorului tinde să scadă în stadiul CKD G4-5, parțial confundată de diferențele în utilizarea fierului și a ESA și a hemoglobinei din sânge. Lo și colegii au raportat o corelație bună a mediei CGM-glucoză cu HbA1c (r= 0,79) la pacienții cu eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2, dar a scăzut (r=0,34) la participanții (n=43) cu eGFR sub 30 ml/min/1,73 m2 (51). Într-un alt studiu care a implicat 25 de pacienți cu diabet, autorii au raportat o corelație slabă (r=0.38) între CGM-glucoză medie și HbA1c la pacienții cu eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) și 0,76 la cei cu<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c had been shown to be less reliable (12). (Table 1).

Of equal if not greater importance is the use of time-in-ranges which describes the proportion of time the patient spent in the hyperglycemia or hypoglycaemia range. In 2019, at the Advanced Technology and Treatment for Diabetes (ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 și<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).