Cuvinte cheie

Stimularea nervului vag auricular transcutanat · Stimularea nervului vag · Reflex inflamator · Pediatrie

Potrivit unor studii relevante, cistanche este o plantă tradițională chinezească care a fost folosită de secole pentru a trata diferite boli. S-a dovedit științific că posedă proprietăți antiinflamatorii, anti-îmbătrânire și antioxidante. Studiile au arătat că cistanche este benefică pentru pacienții care suferă de boli de rinichi. Ingredientele active ale cistanche sunt cunoscute că reduc inflamația, îmbunătățesc funcția rinichilor și refac celulele renale afectate. Astfel, integrarea cistanche într-un plan de tratament a bolii renale poate oferi mari beneficii pacienților în gestionarea stării lor. Cistanche ajută la reducerea proteinuriei, scade nivelul BUN și al creatininei și scade riscul de deteriorare suplimentară a rinichilor. În plus, cistanche ajută și la reducerea nivelurilor de colesterol și trigliceride, care pot fi periculoase pentru pacienții care suferă de boli de rinichi.

Faceți clic pe Cistanche Supplement Review

【Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Draga editorule,

Sindromul nefrotic idiopatic, care include boala cu modificări minime, glomeruloscleroza segmentară focală și nefropatia membranoasă, se caracterizează prin proteinurie, hipoalbuminemie, edem și dislipidemie. Sindromul nefrotic în copilărie are o incidență de 2-7 la 100,000 în Statele Unite [1]. Deși rar, sindromul nefrotic are un impact considerabil asupra sistemului de sănătate și economiei, reprezentând 12% din insuficiența renală incidentă la copii [2].

Deși etiologia nu este clar înțeleasă, majoritatea pacienților cu sindrom nefrotic răspund la terapia cu corticosteroizi. Din păcate, recăderile sunt frecvente, până la 50% dintre copii dezvoltă sindrom nefrotic cu recidive frecvente (FRNS) și 10-20% dezvoltă sindrom nefrotic rezistent la steroizi (SRNS), o denumire care are un prognostic prost (de exemplu, progresia către insuficiență renală). în 35–50 la sută din cazuri) [3]. În plus, copiii cu sindrom nefrotic sunt expuși la doze cumulate mari de corticosteroizi care îi expun riscului de a dezvolta o multitudine de reacții adverse [3]. Utilizarea prelungită a steroizilor duce la întârzierea creșterii, osteopenie, tulburări de dispoziție, cataractă, diabet zaharat, hipertensiune arterială, obezitate și imunosupresie [4]. Mai mult, terapiile presupuse care economisesc steroizi, cum ar fi tacrolimus, micofenolatul de mofetil și rituximab, au profilurile lor extinse de efecte adverse [3]. Chiar și cu aceste diferite opțiuni terapeutice, există încă un subgrup de pacienți care nu răspund. Prin urmare, există o nevoie presantă de a identifica terapii sigure și noi care pot fi utilizate pentru a reduce expunerea la corticosteroizi și alte imunosupresoare.

Stimularea nervului vag este evaluată ca un tratament nou, eficient pentru multe boli inflamatorii și mediate imun [5-10]. Aici, discutăm despre ceea ce se înțelege despre stimularea nervului vag (VNS) și aplicarea potențială a acestei modalități la sindromul nefrotic.

Sindromul nefrotic și sistemul imunitar

Patogenia de bază a sindromului nefrotic idiopatic este puțin înțeleasă, dar probabil implică dereglarea sistemului imunitar. Majoritatea pacienților nefrotici răspund la terapia cu corticosteroizi, iar recăderile sunt adesea declanșate de boală, vaccinări sau episoade alergice, sugerând o etiologie mediată imun [3]. S-a emis ipoteza că deteriorarea podocitelor poate rezulta din celulele T disfuncționale care eliberează factori circulanți, cum ar fi citokinele. Acest lucru este evidențiat de mai multe studii care arată că nivelurile de citokine proinflamatorii sunt crescute în perioadele de recidivă (adică, factorul de necroză tumorală [TNF], interleukina [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL{-18, interferon-gamma, factor de creștere endotelial vascular) [11–15]. Studii genomice recente au identificat polimorfismele TNF, IL-4 și IL{-13 care sunt asociate cu susceptibilitatea la sindromul nefrotic, iar studiile transcriptomice au demonstrat activarea TNF la copii și adulți cu sindrom nefrotic [15– 17]. Șobolanii infuzați cu TNF și IL-13 au dezvoltat creșteri ale proteinuriei [18]. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care aceste citokine sunt implicate este neclar.

Mai mult, faptul că unii copii cu sindrom nefrotic răspund la terapia de epuizare a celulelor B cu rituximab indică faptul că celulele T ar putea să nu joace un rol major în patogeneza acestei boli [19–21]; Celulele B pot secreta un autoanticorp circulant ca factor de incitare a permeabilității. Evoluțiile recente în studiile pe animale și pe oameni au indicat un anticorp la proteina podocitului nefrin ca un posibil factor de permeabilitate [22, 23]. Grupul Weins a descoperit anticorpi anti-nefrină circulanți la copiii cu boală de modificare minimă care se corelează cu activitatea bolii și IgG în țesutul de biopsie renală care se colocalizează cu nefrina [23].

Este, de asemenea, teoretic posibil ca sindromul nefrotic să fie rezultatul unui proces care provoacă leziuni ale podocitelor, care nu au fost încă identificate. Indiferent de mecanismul exact, dereglarea sistemului imunitar este probabil o caracteristică importantă a sindromului nefrotic idiopatic.

Reflexul inflamator

Nervul vag este componenta principală a sistemului nervos parasimpatic, reglând funcții autonome importante în întregul corp. Nervii vagi stângi și drepti sunt formați din fibre senzoriale (aferente) și motorii (eferente) care călătoresc din trunchiul cerebral pentru a inerva organele viscerale, inclusiv rinichii [24]. Nucleul tractului solitari (NTS) primește majoritatea semnalelor aferente vag în trunchiul cerebral; un alt nucleu care vizează trunchiul cerebral este nucleul spinal. Semnalele sunt apoi transmise structurilor superioare ale creierului prin NTS. Fibrele nervului vag eferent își au originea în doi nuclei, nucleul motor dorsal și nucleul ambiguu, în medula oblongata a trunchiului cerebral.

Reflexul inflamator, descris pentru prima dată acum 2 decenii de Tracey et al. [25], este un circuit neuronal format din semnale vag aferente și eferente care modulează răspunsul imun înnăscut. Semnalele inflamatorii periferice activează potențialele de acțiune aferente în nervul vag care sunt transmise nucleilor trunchiului cerebral și structurilor superioare ale creierului. Semnalele antiinflamatorii revin prin cel puțin două căi (Fig. 1) [25].

Calea antiinflamatoare colinergică

Semnalele transmise prin fibrele nervului vag eferent inhibă eliberarea de citokine proinflamatorii. Această cale neuronală este denumită calea antiinflamatoare colinergică (CAP). Fibrele eferente ale nervului vag transmit semnale funcționale nervului splenic prin complexul ganglionar mezenteric superior celiac pentru a elibera noradrenalina. Noradrenalina se leagă apoi de limfocitele splenice pentru a stimula eliberarea de acetilcolină (ACh) de către un subset de celule T splenice (CD4 plus ChAT plus celule T). Celulele proinflamatorii precum macrofagele exprimă receptorii ACh nicotinici alfa7 pe suprafața lor, care atunci când sunt stimulați de ACh inhibă translocarea nucleară a factorului de transcripție NF-κB și activarea căii JAK2-STAT3 [25]. Semnalizarea nervului vag adrenergic activează, de asemenea, eliberarea de ACh, care inhibă eliberarea de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF și alți mediatori [25]. În plus, stimularea nervului vag reglează traficul de celule B în timpul maturării în celule producătoare de anticorpi [25]. Într-un model de șoarece de infecție cu streptococ, Mina-Osorio și colab. a arătat că VNS a dus la stoparea migrării celulelor B și scăderea secreției de anticorpi, demonstrând astfel că CAP reglează producția de anticorpi după expunerea celulelor B la antigene [26].

Antiinflamator hipotalamic hipofizar ax suprarenal

În această cale, stimulii inflamatori determină fibrele vagi senzoriale aferente să stimuleze NTS, care la rândul său activează neuronii din hipotalamus pentru a elibera hormonul adrenocorticotrofic (ACTH) de către glanda pituitară anterioară. Glandele suprarenale eliberează apoi glucocorticoizi pentru a suprima inflamația periferică [27].

Stimularea nervului vag

Medicina bioelectronică este un domeniu în creștere care utilizează tehnologia pentru a modula sistemul nervos ca o abordare a tratamentului bolilor și rănilor. VNS implantabil a fost aprobat de Federal Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul epilepsiei în 1997 și al depresiei rezistente la tratament în 2005. Există, de asemenea, un interes tot mai mare pentru modalitățile neinvazive de stimulare a nervului vag, inclusiv VNS auricular transcutanat (taVNS) folosind electrozi cutanați de suprafață aplicați pe urechea externă pentru a antrena reflexul inflamator prin stimularea electrică a ramurii auriculare a nervului vag [28]. Concha chimbalului este inervată exclusiv de fibrele aferente ale nervului vag, în timp ce ramurile nervului vag inervează și pereții posterior și inferior ai canalului urechii [29]. Ramura auriculară a nervului vag este formată din fibre senzoriale aferente care, atunci când sunt stimulate, trimit potențiale de acțiune anterograde către NTS. Studiile RMN funcționale umane și potențialul evocat al trunchiului cerebral au arătat că stimularea electrică a chimvalului activează NTS în creier [28]. Am raportat inițial că taVNS la om a scăzut producția de citokine, măsurată folosind culturi de organe de sânge întreg stimulate de endotoxină. Am observat că taVNS a redus TNF cu 80%, IL-6 cu 73% și IL-1 cu 50% în comparație cu nivelurile de pretratament la adulții sănătoși, după stimularea auriculară a chimvalului timp de 2-5 minute [ 5]. Aceste modificări ale citokinelor au durat până la 24 de ore după o singură sesiune de taVNS, ceea ce sugerează că ar putea fi posibilă efectuarea acesteia ca terapie o dată pe zi. Cu toate acestea, rămân multe necunoscute, inclusiv setările optime pentru stimularea electrică: locația anatomică, intensitatea curentului electric, lățimea pulsului, frecvența, ciclul de lucru și durata sesiunii. Până în prezent, studiile clinice care utilizează taVNS au folosit zeci de variații în aceste setări și un standard optim pentru taVNS nu este cunoscut în prezent [28].

În ultimii ani, reflexul inflamator mediat de nervul vag a devenit un punct central de studiu pentru tratarea bolilor cronice mediate de imun. Mai multe studii pe animale și pe oameni au demonstrat că VNS are efecte imunomodulatoare și duce la îmbunătățirea diferitelor stări de boală [10]. Într-un studiu pilot al bolii Crohn, șapte din nouă participanți au obținut o remisiune pe termen lung cu VNS folosind un dispozitiv VNS implantat chirurgical [7]. Într-un alt studiu pilot, a fost observată o reducere a scorurilor de severitate a bolii la șase din opt participanți cu boala Crohn [8]. Într-un studiu de artrită reumatoidă pe 18 pacienți cu un dispozitiv implantat, VNS a condus la o scădere a nivelurilor de TNF și la o reducere a simptomelor [9].

Există peste 200 de studii înregistrate în prezent pe clinicaltrials.gov și multe rapoarte publicate de studii clinice care arată beneficiile taVNS pentru diferite afecțiuni mediate de imun. Un studiu multicentric cu un singur braț pe 30 de pacienți cu poliartrită reumatoidă moderată până la severă a indicat că taVNS zilnic a dus la scăderi semnificative ale scorurilor de activitate a bolii după 12 săptămâni [30]. În mod similar, un studiu pe 16 pacienți cu artrită reumatoidă cu activitate mare a bolii a avut scoruri de activitate mai scăzute după 4 zile de taVNS; nu a existat nicio modificare a scorului de activitate la 20 de pacienți cu activitate scăzută a bolii [31]. La 6 pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu taVNS de două ori pe zi timp de 2 zile, a fost raportată o îmbunătățire a scorurilor de severitate a bolii și a evaluărilor globale de sănătate cu o reducere semnificativă a nivelurilor CRP [5]. În plus, un studiu pilot, randomizat, dublu-orb, pe 18 pacienți cu lupus eritematos sistemic, care a comparat 5 minute de taVNS față de simulare timp de 4 zile, a raportat o îmbunătățire a scorurilor de durere, oboseală și sănătate globală în grupul de tratament cu taVNS la 12 zile [6].

Efectele secundare ale tavernelor

Stimularea chirurgicală directă a nervului vag eferent a fost asociată cu efecte secundare ale bradicardiei, motilității gastrice, vasodilatației și constricției pupilelor, dar acestea nu au taverne complicate. Într-o analiză sistematică a 1322 de adulți tratați cu taVNS, cele mai frecvente efecte secundare au fost iritația pielii, rinofaringita, durerea de cap și amețelile; a existat un raport de bradicardie simptomatică [32]. Un studiu care examinează efectele taVNS asupra sugarilor cu întârziere de hrănire găsit la taVNS a fost bine tolerat, fără efecte adverse [33]. Travis a fost, de asemenea, utilizat în alte studii pediatrice fără efecte adverse grave [34–36].

VNS și rinichiul

Un corp semnificativ de cercetări preclinice dezvăluie o legătură între efectele imunomodulatoare ale VNS și rinichi [37-44]. Inoue et al. [40] au descoperit că VNS ameliorează inflamația și protejează împotriva leziunilor de reperfuzie-ischemie renală la șoareci. Stimularea nervului vag cu 24 de ore înainte de insultă (dar nu imediat înainte de insultă) a dus la scăderea creatininei, histologie îmbunătățită și reducerea citokinelor, ale căror efecte au durat 48 de ore. Experimentele au arătat că splina era o componentă necesară a semnalizării reflexelor inflamatorii pentru efectul imunomodulator [40]. Într-un studiu similar al leziunii de reperfuzie, Gigliotti și colab. [38] au folosit ultrasunete pulsate ale splinei în încercarea de a declanșa reflexul inflamator. Aplicarea cu ultrasunete cu 24 de ore înainte de ischemie a atenuat leziunea renală la șoareci și a redus citokinele circulante. Efectul nu a fost observat la șoarecii care au fost splenectomizați, demonstrând din nou că semnalizarea reflexului inflamator în splină este o componentă critică a neuromodulării rinichilor [38].

O lucrare fundamentală a lui Tanaka și colab. [45] a cartografiat două căi neuronale implicate în protecția neuro-imună a rinichilor cu VNS într-un model de șoarece de leziuni de ischemie-reperfuzie folosind optogenetica pentru a stimula selectiv fibrele nervoase. Stimularea anterogradă atât a nervilor vagi eferenți, cât și aferenti a dus la protecția rinichilor, iar protecția a fost mediată de splină. Efectul nu a fost observat la șoarecii care au fost splenectomizați, iar într-un alt experiment, transferul adoptiv de splenocite de la șoarecii tratați cu VNS a protejat rinichii șoarecilor naivi. Calea eferentă vag și-a exercitat efectul prin activarea CAP, în timp ce calea aferentă vag a protejat rinichii prin activarea căii vago-simpatice prin nervul splenic către splină, provenind din neuronii C1 din medula ventrolaterală rostrală.

taverne în Sindromul Nefrotic

Având în vedere că VNS activează reflexul inflamator, care afectează eliberarea de citokine și funcția celulelor B și T, este plauzibil ca VNS să fie un tratament pentru sindromul nefrotic idiopatic. Utilizarea cu succes a taVNS în condițiile mediate imun în studiile clinice pe animale și pe oameni sugerează un posibil rol pentru taVNS în tratamentul sindromului nefrotic la copii.

Lucrarea lui Tanaka et al. [45] oferă un cadru teoretic al modului în care taVNS poate interacționa cu rinichii în sindromul nefrotic. Emitem ipoteza că stimularea neuronilor senzoriali aferenți ai ramurii auriculare a nervului vag de către taVNS conduce la (1) stimularea NTS, (2) activarea neuronilor C1 în medula ventrolaterală rostrală, (3) activarea CAP prin intermediul nervul splenic la splină, (4) stimularea norepinefrinei și ACh, (5) inhibarea citokinelor, a celulelor B și a funcției celulelor T și (6) protecția împotriva leziunilor legate de imun la podocite ale rinichilor. Este, de asemenea, posibil ca și alte mecanisme să poată fi recrutate de către taVNS (de exemplu, axa suprarenală hipofizară antiinflamatoare hipotalamică, sistemul renină-angiotensină, sistemul de oxid nitric sau efecte asupra sindromului metabolic și a tensiunii arteriale mediate de rinichi) și pot afecta direct podocitele. în rinichi, ceea ce necesită investigații suplimentare. De asemenea, este rezonabil să se considere că taVNS poate induce eliberarea din splină a T-ChAt, subgrupul de celule T reglatoare care inhibă inflamația prin călătoria către rinichi pentru a elibera ACh. Acestea și alte mecanisme ipotetice ale VNS în sindromul nefrotic uman justifică studii suplimentare.

Recent, am raportat rezultatele unui mic studiu pilot al taVNS în tratamentul a șapte copii cu sindrom nefrotic [46]. Pe scurt, o unitate de stimulare nervoasă electrică transcutanată disponibilă în comerț a furnizat stimulare electrică ramurii auriculare a nervului vag prin intermediul chimbalului urechii stângi timp de 5 minute/zi timp de 26 de săptămâni. La trei copii cu FRNS (fără imunosupresie în picioare timp de cel puțin 3 luni), toți au rămas fără recidivă în timpul perioadei de studiu. Tratamentul cu taVNS la trei copii cu SRNS (cu medicamente stabile timp de cel puțin 3 luni) a fost însoțit de o reducere de 25-76% a proteinuriei comparativ cu valoarea inițială. Pentru un participant SRNS, proteina din urină: creatinina a scăzut de la 2,1 la {{10}},5 cu 26 de săptămâni. (Notă: Acest participant a intrat în remisie completă cu o proteină urinară: creatinina de 0,2 la 23 de luni după publicarea studiului.) După cum era de așteptat, un participant cu o formă genetică de sindrom nefrotic congenital nu a răspuns și a rămas nefrotic. Nivelurile de TNF seric au scăzut semnificativ în comparație cu valoarea inițială în populația noastră de studiu în timpul terapiei cu taVNS. Nu au fost raportate evenimente adverse sau efecte secundare. Rezultatele au fost susținute la trei participanți care au continuat tratamentul zilnic cu taVNS după studiu (15-21 de luni), în timp ce recidiva/proteinuria crescută a apărut la cei care au întrerupt terapia.

Directii viitoare

Travis are câteva avantaje teoretice ca opțiune experimentală pentru terapia sindromului nefrotic la copii, deoarece este o modalitate la domiciliu, nonfarmacologic. Travis este, de asemenea, o terapie care economisește steroizi fără efectele secundare dăunătoare ale medicamentelor imunosupresoare la copiii cu sindrom nefrotic. În plus, cu rezultatele slabe pe termen lung asociate cu SRNS, taVNS ar putea fi utilizat ca terapie adjuvantă de scădere a proteinuriei, care ar putea încetini progresia bolii renale cronice la acești indivizi.

În concluzie, rezultatele studiului nostru pilot sugerează că terapia taVNS poate fi utilă în prevenirea recăderilor sindromului nefrotic la pacienții cu FRNS și scăderea proteinuriei la cei cu SRNS necongenital. Travis este o abordare potențial promițătoare, nouă, nonfarmacologică, neinvazivă, care economisește steroizi în tratamentul experimental al sindromului nefrotic idiopatic la copii. Eficacitatea și siguranța taVNS pentru sindromul nefrotic ar trebui investigate în continuare și confirmate printr-un studiu controlat randomizat.

Declarație privind conflictul de interese

Dr. Sethna a fost consultant pentru Kite Medical.

Surse de finanțare

Dr. Sethna a primit granturi de la Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award. Dr. Chavan a primit finanțare de la NIH R01GM132672. Dr. Tracey a primit finanțare de la R35GM118182-01. Dr. Datta-Chaudhuri a primit finanțare de la General Electric și United Therapeutics. Dr. Zanos a primit finanțare de la General Electric și BARDA. Dr. Seth Na este site-ul PI pentru CureGN și NEPTUNE, finanțate de NIH.

Contribuții ale autorului

Toți autorii au conceptualizat și proiectat studiul și au revizuit critic manuscrisul pentru conținut intelectual important. Toți autorii au aprobat manuscrisul final așa cum a fost trimis și sunt de acord să fie răspunzători pentru toate aspectele lucrării. Dr. Christine B. Sethna a redactat manuscrisul inițial.

Declarația de disponibilitate a datelor Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol. Întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorul corespunzător.

Referințe

1 McEnery PT, Strife CF. Sindromul nefrotic în copilărie. Management și tratament la pacienții cu boală de modificare minimă, proliferare mezangială sau glomeruloscleroză focală. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. Sistemul de date renale din SUA. Raport anual de date USRDS 2017: epidemiologia bolii renale în Statele Unite. Am J Rinichi Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Sindromul nefrotic idiopatic la copii. Lancet. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Copii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi: rezultatele pe termen lung ale terapiei secvențiale cu steroizi. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Tratamentul experimental al artritei reumatoide cu un dispozitiv vibrotactil aplicat pe urechea externă. Bioelectron Med. 2019;5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. Stimularea transcutanată a nervului vag auricular reduce durerea și oboseala la pacienții cu lupus eritematos sistemic: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat prin simulare. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Stimularea cronică a nervului vag în boala Crohn: un studiu pilot de urmărire pe 6-lună. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Un studiu clinic al efectelor stimulării nervului vag în boala Crohn biologic-refractară. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Stimularea nervului vag inhibă producția de citokine și atenuează severitatea bolii în artrita reumatoidă. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et al. Stimularea nervului vag pentru tratamentul inflamației: o revizuire sistematică a modelelor animale și a studiilor clinice. Bioelectron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et al. Proteina inductibilă de interferon-10 este foarte exprimată la șobolanii cu nefroză experimentală. Sunt J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 induce recrutarea macrofagelor derivate din monocite în rinichi, ceea ce agravează nefroza puromicină aminonucleozidă. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Patogeneza sindromului nefrotic idiopatic al copilăriei: o schimbare de paradigmă de la celulele T la podocite. World J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală-alfa la copiii cu sindrom nefrotic: un studiu pilot. Isr Med Asoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Polimorfismele genelor de interleukin-4 și interleukin-13 la copiii cu sindrom nefrotic idiopatic. Pediatr frontalNov. 2020;198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S, et al. Integrarea datelor multidimensionale identifică activarea factorului de necroză tumorală în sindromul nefrotic: un model pentru nefrologie de precizie. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y și colab. Corelarea polimorfismelor genelor TNF alfa și IL-10 cu sindromul nefrotic primar. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG și colab. Supraexprimarea interleukinei-13 induce nefropatie asemănătoare schimbării minime la șobolani. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab la pacienţii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi. N Engl J Med. 2007;356(26):2751– 2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituximab: este posibilă înlocuirea inhibitorilor de ciclofosfamidă și calcineurină în sindromul nefrotic dependent de steroizi? Pediatr Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et al. Utilizare nouă a rituximabului pentru sindromul nefrotic dependent de steroizi la copii. Sunt J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K și colab. Noul model de leziune a podocitelor mediată de anticorpi anti-nefrină folosind o tulpină de șoarece C57BL/6. Nefron. 2018; 138(1):71–87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Descoperirea autoanticorpilor care vizează nefrina în boala cu schimbări minime susține o nouă etiologie autoimună. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mecanisme și relevanță terapeutică a comunicării neuro-imune. Imunitate. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Reflexe neuronale în inflamație și imunitate. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Semnalizarea neuronală în splină controlează răspunsurile celulelor B la antigenul transmis prin sânge. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et al. Direcții curente în stimularea nervului vag auricular I: o perspectivă fiziologică. Neurosci frontali. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Revizuire internațională bazată pe consens și recomandări pentru standardele minime de raportare în cercetarea stimulării transcutanate a nervului vag. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Alimentația nervoasă a auriculului uman. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Stimularea neinvazivă a nervului vag pentru artrita reumatoidă: un studiu de dovadă a conceptului. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Stimularea neinvazivă transcutanată pe termen scurt a nervului vag poate reduce activitatea bolii și citokinele proinflamatorii în artrita reumatoidă: rezultatele unui studiu pilot. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et al. Siguranța și tolerabilitatea stimulării transcutanate a nervului vag la om; o revizuire sistematică. Stimul creierului. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH și colab. Stimularea transcutanată a nervului vag auricular auricular reabilitare asociată pentru problemele de hrănire cu promotor la nou-născuți: un studiu pilot deschis. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Neurostimularea pentru tulburările gastrointestinale funcționale legate de durerea abdominală la adolescenți: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat de simulare. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et al. Efectele stimulării acute a nervului vag transcutanat asupra recunoașterii emoțiilor în depresia adolescenților. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H și colab. Stimularea transcutanată a nervului vag auricular ca terapie complementară pentru epilepsia pediatrică: un studiu pilot. Comportamentul cu epilepsie. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. Activarea căii antiinflamatorii colinergice de către GTS-21 atenuează leziunea renală acută indusă de cisplatină la șoareci. Plus unu. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA, et al. Ultrasunetele modulează axa neuroimună splenică în atenuarea AKI. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470– 81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S și colab. Ecografia previne leziunea ischemie-reperfuzie renală prin stimularea căii antiinflamatorii colinergice splenice. J Am Soc Nephrol. 2013;24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. Stimularea nervului vag mediază protecția împotriva leziunilor de ischemie-reperfuzie renală prin alfa7nAChR plus splenocite. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, et al. Proteinele modificate cu izocetal DC activează celulele T și promovează hipertensiunea arterială. J Clin Invest. 2014;124(10):4642– 56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F și colab. Nicotina protejează rinichiul de ischemia renală/leziunea reperfuziei prin calea antiinflamatoare colinergică. Plus unu. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Celulele oligoclonale CD8 plus T joacă un rol critic în dezvoltarea hipertensiunii arteriale. Hipertensiune. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F și colab. Denervarea renală previne activarea celulelor imune și inflamația renală în hipertensiunea indusă de angiotensină II. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. Stimularea nervului vag activează două circuite neuroimune distincte care converg în splină pentru a proteja șoarecii de leziuni renale. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Merchant K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Stimularea nervului vag auricular transcutanat (taVNS) pentru tratamentul sindromului nefrotic pediatric: un studiu pilot. Bioelectron Med. 2022;8:1.

【Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】