Un studiu de randomizare mendeliană a găsit o legătură cauzală între uzura telomerelor și boala cronică de rinichi

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim și Dong Ki Kim

1 Departamentul de Științe Biomedicale, Colegiul de Medicină al Universității Naționale din Seul, Seul, Coreea;

2 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Capitală Forțelor Armate, Gyeonggi-do, Coreea;

3 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină Internă, Centrul Medical al Universității Uijeongbu Eulji, Gyeonggi-do, Coreea;

4 Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină a Universității Keimyung, Daegu, Coreea;

5 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Universitar Național din Seul, Seul, Coreea;

6 Departamentul Transdisciplinar de Medicină și Tehnologie Avansată, Spitalul Universitar Național din Seul, Seul, Coreea;

7 Institutul de Cercetare a Rinichilor, Universitatea Națională din Seul, Seul, Coreea;

8 Departamentul de Medicină Internă, Colegiul de Medicină al Universității Naționale din Seul, Seul, Coreea; și

9 Departamentul de medicină internă, Universitatea Națională din Seul Centrul Medical Boramae, Seul, Coreea

Boala cronică de rinichi(CKD) este foarte răspândită la populația în vârstă. Cu toate acestea, este rareori investigat dacă funcția rinichilor este legată cauzal de îmbătrânirea biologică în sine. În acest studiu de randomizare mendeliană, instrumentele genetice pentru uzura telomerilor au fost aplicate la rezultatele unui studiu de asociere la nivelul genomului CKDGen pentru 41.395 de cazuri de CKD la 480698 de indivizi ca randomizare mendeliană la nivel rezumat. O analiză replicativă a fost efectuată prin analiza scorului poligenic utilizând date independente de la Biobankul Regatului Unit pentru 8.118 cazuri de CKD la 321,024 de indivizi albi de ascendență britanică. Analiza de randomizare mendeliană în direcție inversă a fost efectuată utilizând instrumente genetice pentru modificarea ratei de filtrare glomerulară estimată în log cu date standardizate de lungime a telomerilor Z pentru 326.075 de participanți la Biobank din Marea Britanie. Predispoziția genetică către uzura telomerilor (o scădere cu un scor Z în lungime) s-a dovedit a fi un factor cauzator pentru un risc mai mare de CKD [Odds Ratio 1,20 (95% interval de încredere 1.08-1.33)], așa cum este susținut de Mendelianul pleiotropirobust. analize de sensibilitate ale randomizării implementate folosind datele CKDGen. Pe baza datelor Biobank din Regatul Unit, scorul poligenic pentru uzura telomerilor a fost asociat semnificativ cu un risc mai mare de CKD [1,20(1,04-1,39)]. În randomizarea mendeliană în direcție inversă, scăderea funcției renale prezisă genetic a fost asociată semnificativ cu un grad mai mare de uzură a telomerilor [beta 0,039 (0,009-0,069)]. Astfel, studiul nostru susține legătura cauzală dintre uzura telomerilor și afectarea funcției renale.

CUVINTE CHEIE: îmbătrânire; boală cronică de rinichi; randomizare mendeliană; telomer

Cistanche îmbunătățește funcția rinichilor

Boala cronică de rinichi(CKD), principala comorbiditate la nivel mondial, s-a estimat că a afectat aproape 7 milioane de persoane în 2017.1 Deoarece CKD este legată de o povară socio-economică mare și de un risc ridicat de mortalitate, identificarea factorilor cauzali pentru CKD este importantă pentru elucidarea căilor biologice care sunt potențiale ținte terapeutice.

Ca CKD(Boala cronică de rinichi) prevalența este ridicată la populația vârstească, au existat dezbateri cu privire la existența unui efect direct al îmbătrânirii, independent de comorbiditățile coexistente, asupra riscului de CKD.2,3 Un astfel de proces de îmbătrânire biologică poate fi evaluat de telomeri,4 dintre care sunt secvențe de nucleotide repetate ale TTAGGG situate la capetele cromozomilor care servesc la protejarea ADN-ului și la asigurarea stabilității cromozomiale. Telomerii se scurtează odată cu înaintarea în vârstă, iar gradul de pierdere a telomerilor variază de la individ. În plus, scurtarea accelerată a telomerilor, un biomarker al îmbătrânirii celulare, este un factor cauzator pentru tulburările degenerative, cum ar fi boala coronariană și boala Alzheimer.5–7 Cu toate acestea, dacă uzura telomerilor are un efect cauzal asupra riscului de IRC trebuie încă fi confirmat. În plus, dacă afectarea funcției renale este un factor cauzator pentru uzura accelerată a telomerilor ar trebui investigat pentru a dezvălui consecințele CKD asupra procesului biologic de îmbătrânire. Cu toate acestea, lungimea telomerilor este o variabilă dificil de măsurat la scară largă, iar constatările observaționale convenționale sunt inevitabil afectate de cauzalitatea inversă sau de efecte de confuzie nemăsurate.8,9

Randomizarea mendeliană (MR) este o metodă analitică adoptată pe scară largă pentru a dezvălui efectele cauzale ale diferitelor expuneri predictibile genetic asupra bolilor complexe10, iar MR a fost implementată în domeniul nefrologiei.11–13 Deoarece informația genetică instrumentată este fixată înainte de naștere, predicția genetică. expunerile în RM sunt afectate minim de cauzalitatea inversă sau de efectele confuze. Într-adevăr, efectele cauzale ale uzării telomerilor asupra diferitelor boli degenerative au fost investigate prin abordarea MR prin implementarea lungimilor telomerilor leucocitari prezise genetic.5–7,14.

În acest studiu, am efectuat o 2-eșantion de analiză RM pentru a testa legătura cauzală dintre uzura telomerilor și CKD utilizând 2 baze de date genetice independente la scară populației. Pentru a evalua dacă există un efect direct al îmbătrânirii biologice asupra riscurilor de CKD, am emis ipoteza că o lungime mai scurtă a telomerilor ar fi un factor cauzal care crește riscul de CKD. În plus, am investigat efectele cauzale în direcția inversă alefunctia rinichilorafectarea uzurii telomerilor.

BENEFICIA CISTANCHE: PREVENIREA INSUFICIENȚEI RENALE

METODE

Considerații etice

Consiliile de examinare instituțională ale Spitalului Universitar Național din Seul au aprobat studiul actual (Comisia de examinare instituțională nr, E{0}}). UK Biobank a aprobat studiul și investigarea bazei de date (aprobare nr.53799). S-a renunțat la cerința consimțământului informat deoarece am studiat datele anonime din domeniul public.

Setarea studiului

Acest studiu a implicat o 2-eșantion de analiză RM bidirecțională (Figura 1). În primul rând, estimările cauzale bazate pe uzura telomerilor cu privire la riscul de CKD au fost testate prin implementarea instrumentelor genetice pentru lungimea telomerilor. O analiză RM la nivel rezumat a fost efectuată cu date de la Consorțiul CKDGen,15 și MR replicativă la nivel individual a fost efectuată prin analiza scorului poligenic (PGS) folosind datele din UK Biobank.6

Pentru a investiga estimările cauzale în direcția inversă a insuficienței funcției renale la uzura telomerilor, instrumentele genetice utilizate au inclus polimorfisme cu un singur nucleotid (SNP) asociate cu valorile ratei de filtrare glomerulară estimată (eGFR) transformate în log identificate de studiul CKDGen. Statisticile rezumate ale rezultatelor pentru uzura telomerilor au fost dezvoltate din datele privind lungimea telomerilor furnizate de UK Biobank.

Ipotezele MR

Analiza RM necesită 3 ipoteze pentru a demonstra efectele cauzale.10 Ipoteza relevantă este că instrumentul ar trebui să fie puternic asociat cu fenotipul de expunere și, deoarece am implementat variante genetice identificate prin studiul de asociere la nivelul genomului (GWAS), acest lucru s-a considerat a fi atins. . Ipoteza de independență este că instrumentul nu ar trebui asociat cu factori de confuzie și am efectuat o analiză de sensibilitate RM robustă la pleiotropie, care oferă estimări cauzale cu relaxarea acestei ipoteze. De asemenea, am efectuat o analiză de sensibilitate MR prin excluderea SNP-urilor cu potențiale asocieri cu factori de confuzie. Ipoteza de excludere-restricție este că efectele cauzale ar trebui să fie prin trăsătura de expunere. Deși această ipoteză nu este testabilă, am efectuat o analiză MR bazată pe mediană, care poate relaxa această ipoteză pentru unele dintre instrumente, servind drept analiză de sensibilitate.

BENEFICIU CISTANCHE: ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA RINCHII, ASĂ PENTRU ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA SEXUALĂ

Instrumente genetice pentru lungimea telomerilor

Un instrument genetic pentru lungimea telomerilor a fost introdus într-o meta-analiză GWAS anterioară pentru lungimea telomerilor leucocitari5 Metaanaliză GWAS recent actualizată pentru lungimea telomerilor leucocitari, care este cea mai mare până în prezent, a inclus EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) și consorțiul ENGAGE (N=46,898).

În acest studiu, am inclus 52 de SNP independente identificate cu o rată de descoperire falsă < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

BENEFICIU CISTANCHE: ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA RINCHII, ASĂ PENTRU ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA SEXUALĂ

Pentru a atinge ipoteza de independență, am efectuat un GWAS suplimentar ajustat pentru vârstă, sex, vârstă × sex, vârstă² și primele 10 componente genetice principale din datele individuale ale băncii britanice din Regatul Unit și am determinat dacă SNPshad ales este semnificativ semnificativ la nivel de genom. (P=5 x 10-) sau o asociere mai puternică cu un factor de confuzie decât cea cu lungimea telomerului leucocitar. Potențialele factori de confuzie au inclus hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, medicamentele pentru scăderea colesterolului sau profilurile lipidelor din sânge, obezitatea sau fumatul (anterior sau actual; Metode suplimentare); cu toate acestea, niciuna dintre asociații nu a atins un nivel de semnificație la nivelul întregului genom sau o asociere mai puternică decât cea cu lungimea telomerilor (Tabelul suplimentar S1). Am analizat în continuare Phenoscanner pentru a identifica potențiale efecte pleiotrope. Dintre cele 16 SNP-uri asociate cu fenotipuri altele decât lungimea telomerilor pentru semnificație la nivel de genom, cu excepția celor 3 SNP-uri cu cele mai puternice asocieri cu lungimea telomerilor leucocitari (rs10936600[P=6.42E{-51],rs77005=4.82E{-45] și rs2853677 [P{{=3.12E{-31]), am exclus celelalte 13 SNP care aveau asocieri relativ slabe cu lungimea telomerilor și au efectuat o analiza de sensibilitate.

CKD(Boala cronică de rinichi) Date despre rezultatul genului pentru CKD(Boala cronică de rinichi)

CKD(Boala cronică de rinichi) Gen Consortium este cea mai mare meta-analiză GWAS pentru rezultatul CKD până în prezent și include în principal indivizi de ascendență europeană.5 A existat o suprapunere parțială a populației în Consorțiul CKDGen și cea din GWAS pentru dezvoltarea instrumentelor genetice (de exemplu, TWINGENE sau studii EGCUT).

Statistici rezumate pentru CKD(Boala cronică de rinichi) （eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Analiza RM la nivel rezumat

Metoda ponderată cu variația inversă cu efect aleator multiplicativ este principala metodă RM la nivel de rezumat.18 În plus, au fost efectuate o serie de analize robuste de sensibilitate MR pentru a obține estimări cauzale valide chiar și în condițiile unei pleiotropie dezechilibrate.19 Am implementat mediana ponderată. ,20 mediane simple,20 MR-Egger,21 MR-scoruri de profil ajustate robuste,22 amestec de contaminare,23 și analizele MR-Pleiotropie REsidual Sum and Outlier (PRESSO)24, iar detaliile sunt descrise în Suplimentar Metode. S-au efectuat analize single-SNP și leave-one-out pentru a investiga prezența unui efect disproporționat de la un SNP. Analiza RM la nivel rezumat a fost efectuată de pachetul TwoSampleMR, iar un 2-p<0,05 a="" fost="" considerat="">

BENEFICIU CISTANCHE: ÎMBUNĂTĂȚIȚI FUNCȚIA SURENALEI

RM la nivel individual pentru CKD (Boala cronică de rinichi) cu date din UK Biobank

În plus, am evaluat estimările cauzale din datele Biobank din Marea Britanie, care sunt independente de cele ale CKDGen, ca analiză replicativă. UK Biobank cuprinde o cohortă prospectivă de indivizi cu vârsta cuprinsă între 50 și 65 de ani în Regatul Unit (N > 500,000).16,26 Datele au putere deoarece participanții la studiu nu s-au suprapus cu populația inclusă în GWAS. pentru dezvoltarea instrumentelor genetice, permițând un 2-eșantion MR fără eșantioane suprapuse și disponibilitatea informațiilor covariabile la nivel individual.

BENEFICIA CISTANCHE

În acest studiu, am inclus 337.138 de indivizi albi britanici neînrudiți care au trecut de filtrul de control al calității eșantionului.11 Dintre aceștia, 321,024 de indivizi aveau niveluri disponibile de cistatină C și creatinine serice pentru a determina rezultatele funcției renale. PGS a fost calculat prin înmulțirea valorilor mărimii efectului b cu matricea de dozare a genei cu PLINK2.0.27 Apoi, PGS a fost regresat la rezultatele CKD cu ajustare pentru vârstă, sex și cele 10 componente genetice principale. Pentru analiza sensibilității, a fost construit un model de regresie logistică multivariabilă, incluzând covariatele evaluate de GWAS menționat mai sus.28

Am evaluat mai întâi CKD în stadiul Mai mare sau egal cu 3 ca rezultat, inclusiv eGFR < 60 ml/min per 1,73 m2 calculat din cistatină C/ pe bază de creatininăBoală cronică de rinichi–Ecuația de colaborare cu epidemiologie.29 Am examinat, de asemenea, rezultatele CKD pe baza valorilor eGFR bazate pe creatinina.

RM cu direcție inversă pentru a evalua estimările cauzale ale funcției renale privind uzura telomerilor

Am explorat în continuare efectele cauzale cu direcție inversă, inclusiv instrumentele genetice pentru funcția rinichilor, așa cum au fost dezvoltate de meta-analiză CKDGen GWAS menționată mai sus1 și am investigat datele privind rezultatele pentru lungimea telomerilor (transformată în log și standardizat la un scor Z) dezvoltate din Marea Britanie. Datele biobancii (disponibile pentru 326.075 de participanți alb britanici). Metaanaliza CKDGen GWAS a evidențiat 256 de SNP-uri cu index cu semnificație la nivelul întregului genom într-un segment 1-Mb pentru valorile eGFR transformate în log la 567.460 de indivizi de origine europeană. Ca și în analizele noastre bidirecționale anterioare MR, 2.10 am exclus un SNP care nu se suprapun și 115 SNP care nu au atins nivelul de semnificație ajustat de Bonferroni (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

REZULTATE

De la uzura telomerilor la CKD: rezultatele RM la nivel rezumat de la RM prin metoda ponderată cu variația inversă au evidențiat estimări cauzale semnificative pentru uzura telomerilor cu un risc mai mare de CKD (odds ratio, 1,20; interval de încredere 95 la sută, 1.{{6} },33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

De la uzura telomerilor la CKD: rezultate RM la nivel individual

În analiza PGS cu datele din UK Biobank, un PGS mai mare pentru uzura telomerilor a fost asociat în mod semnificativ cu un risc mai mare de CKD, ambele fiind determinate folosind eGFR pe bază de creatinină sau eGFR pe bază de cistatina C/creatinină < 60="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" (figura="" 2="" și="" tabelul="" 2).="" în="" plus,="" estimările="" cauzale="" au="" rămas="" semnificative="" atunci="" când="" am="" ajustat="" pentru="" mai="" multe="" covariate="">

De la afectarea funcției renale la uzura telomerilor: rezultate RM la nivel rezumat

În RM cu direcție inversă, am identificat că predispoziția genetică către funcția renală redusă a fost asociată semnificativ cu un grad mai mare de uzură a telomerilor (Tabelul 3 și Figura 2). Analizele single-SNP și leave-one-out au arătat absența unui efect disproporționat de la un SNP individual (Figura suplimentară S2). Aceste rezultate au fost susținute de majoritatea analizelor de sensibilitate MR robuste la pleiotropie, cu excepția faptului că regresia MR-Egger nu a furnizat estimări cauzale semnificative împreună cu interceptarea MR-Egger, indicând posibilitatea pleiotropiei direcționale (pleiotropia P=0.04) .În analiza de sensibilitate, excluzând în mod conservator SNP-urile potențial asociate factorilor de confuzie, estimările cauzale obținute prin scorul profilului ajustat MR-robust ponderat pe varianță inversă, bazat pe mediană, metodele de amestec de contaminare și analiza MR-PRESSO au fost semnificative. Deși regresia MR-Egger a furnizat din nou estimări cauzale nesemnificative, valoarea P de interceptare MR-Egger (pleiotropia P=0.62) care indică pleiotropia direcțională a fost nesemnificativă.

DISCUŢIE

În acest studiu folosind seturi de date genetice la scară populație, demonstrăm că uzura telomerilor poate avea un impact cauzal asupra riscului de CKD. În plus, investigația în direcția inversă a susținut că scăderea funcției renale poate fi cauzatoare pentru uzura accelerată a telomerilor. Cu eforturi pentru a atinge ipotezele MR, acest studiu susține legătura cauzală dintre afectarea funcției renale și uzura telomerilor.

Studiile observaționale anterioare au sugerat o asociere între lungimea telomerilor și CKD. Un studiu a raportat că pacienții cu boală coronariană cu CKD au lungimi mai scurte ale telomerilor leucocitari, deși asocierea depindea de vârstă”, iar lungimea relativă a telomerilor derivati ​​din leucocite a fost asociată cu progresia CKD în 2 cohorte prospective.” În plus, telomerul scurt. lungimea se corelează semnificativ cu progresia nefropatiei diabetice la pacienții cu diabet de tip 1. Cu toate acestea, deoarece constatările observaționale sunt în mod inevitabil afectate de cauzalitatea inversă sau de factori de confuzie, în special la populația în vârstă cu comorbidități multiple, o interpretare cauzală a fost limitată în rapoartele anterioare. Prin urmare, investigația RM este justificată pentru a investiga riscul de IRC în ceea ce privește uzura telomerilor. Deși o analiză MR anterioară, care a furnizat instrumente genetice pentru analiza actuală, „a evaluat riscul de CKD, studiul a raportat rezultate nule pentru rezultatul CKD. Numărul limitat de Clasificarea Internațională a Bolilor, a zecea revizuire (ICD-10), au fost induse coduri de diagnostic, ceea ce ar putea duce la rezultate fals negative. Deoarece CKD este cel mai bine determinată de dovezi de laborator, așa cum se precizează în ghidurile actuale și alte studii RM în domeniul nefrologiei, am reinvestigat efectele cauzale ale uzurii telomerilor asupra riscului de stadiul CKD Mai mare sau egal cu 3. În studiul actual, am identificat tendințe semnificative de estimare cauzală către un risc mai mare de CKD din cauza uzurii telomerilor în 2 seturi de date genetice la scară largă care evaluează trăsăturile funcției renale. De asemenea, am demonstrat că scăderea funcției renale poate avea un efect cauzal asupra unui grad mai mare de uzură a telomerilor. Prin urmare, acest studiu este susține că uzura telo-meră și afectarea funcției renale au efecte cauzale reciproce.

Acest studiu evidențiază importanța senescenței celulare în patofiziologia CKD și oferă un fundal științific pentru apariția CKD la persoanele în vârstă. S-a dezbătut dacă definiția actuală a CKD ar trebui ajustată în funcție de vârstă, deoarece poate exista o scădere „normală” a funcției renale pe măsură ce persoanele îmbătrânesc. Această noțiune este susținută de faptul că ecuația eGFR în sine include vârsta cronologică și prevalența ridicată a diagnosticului CKD în rândul populației în vârstă poate fi, parțial, din cauza limitării metodelor actuale de calculare a eGFR. În plus, unii cercetători au considerat că nu există un efect patologic al îmbătrânirii asupra rinichilor și că prevalența ridicată a IRC la populația vârstească se datorează prevalenței mari a comorbidităților, precum hipertensiunea sau diabetul,2 care ar fi susținută dacă un efectul direct al îmbătrânirii biologice asupra riscului de CKD este absent. Cu toate acestea, în studiul actual, uzura telomerilor a fost un factor cauzal semnificativ pentru CKD, independent de vârsta cronologică sau comorbiditățile majore. Astfel, prevalența ridicată a CKD în populația în vârstă poate reflecta acest impact cauzal al senescenței celulare asupra funcției renale. În plus, rezultatele sugerează că, dacă un proces legat de îmbătrânire, cum ar fi uzura telomerilor, poate fi modificat, ceea ce poate fi realizat prin stiluri de viață sănătoase sau intervenții viitoare33, scăderea funcției renale legată de vârstă poate să nu fie inevitabil sau chiar prevenibilă. 3 Prin urmare, studiul actual susține menținerea definiției actuale a IRC pentru populația în vârstă, deoarece aceasta poate surprinde diferențele de vârstă biologică între indivizi. Această idee este susținută de faptul că uzura telomerilor are impact cauzal asupra rezultatelor importante de sănătate, inclusiv boli cardiovasculare sau tulburări neurodegenerative6,7,14; astfel, populația în vârstă cu o astfel de îmbătrânire biologică accelerată ar trebui să fie diagnosticată pentru prezența BRC.

În plus, descoperirile actuale sugerează că lungimea telomerilor poate fi un factor care poate fi vizat în dezvoltarea unor noi măsuri preventive pentru a reduce riscul de CKD. să fie considerată o boală țintă pentru o astfel de strategie viitoare. Pe de altă parte, beneficiile potențiale ale prelungirii telomerilor ar trebui urmărite cu prudență, deoarece lungimea mai mare a telomerilor s-a sugerat a fi cauzatoare pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv afecțiunile maligne ale rinichilor.

RM cu direcție inversă susține că afectarea funcției renale poate duce la un grad mai mare de uzură a telomerilor. Astfel, afectarea funcției renale poate crește riscul apariției bolilor degenerative prin accelerarea îmbătrânirii celulare, similar altor factori sugerați anterior, inclusiv fumatul, care din nou obezitatea, sau lipsa activității fizice, subliniază importanța eforturilor de prevenire a progresiei bolii.functia rinichilorafectarea practicii clinice.

Din punct de vedere analitic, regresia MR-Egger a furnizat unele estimări cauzale nesemnificative. Cu toate acestea, puterea statistică slabă este limitarea acestei metode.37 În plus, potențialele efecte pleiotrope, reflectate de valoarea P semnificativă a interceptării MR-Egger, în direcția inversă a MR au fost reduse în analiza sensibilității, la fel ca și rezultatele semnificative consistente. prin alte metode MR. Astfel, credem că unele constatări nule ale regresiei MR-Egger nu ignoră rezultatele generale, în special atunci când se ia în considerare posibilitatea unei părtiniri fals-negative în 2-eșantionul de RM, deși prudență în ceea ce privește potențiala părtinire a efectelor pleiotrope în rezultate sunt necesare.

Trebuie remarcate unele limitări ale acestui studiu. În primul rând, au existat câteva eșantioane suprapuse în datele CKDGen și meta-analiză GWAS care au furnizat instrumentele genetice, ceea ce poate provoca o prejudecată față de asocierile observaționale.38 Cu toate acestea, deoarece majoritatea eșantioanelor nu s-au suprapus, iar datele privind rezultatele din UK Biobank au fost independente , este puțin probabil ca o astfel de părtinire potențială să modifice principalele constatări ale acestui studiu. În al doilea rând, am folosit lungimea telomerilor leucocitari, care este un proxy pentru lungimea telomerilor în celulele care locuiesc la rinichi. Deși măsurarea lungimii telomerilor în leucocite este cea mai frecventă abordare utilizată, studii suplimentare ar trebui să investigheze efectele directe ale lungimii telomerilor celulelor renale asupra funcției renale. În al treilea rând, mecanismul biologic direct care mediază legătura cauzală nu a putut fi investigat în acest studiu MR. Prin urmare, studiile viitoare sunt justificate pentru a investiga dacă legătura dintre uzura telomerilor și CKD poate fi modificată, nu numai prin țintirea directă a lungimii telomerilor, ci și prin țintirea căilor mecanice asociate (de exemplu, inflamația). În sfârșit, trebuie luată în considerare generalizarea rezultatelor, deoarece datele studiului au inclus indivizi de ascendență europeană din cauza disponibilității acestor date.6 În plus, părtinirea voluntarilor sănătoși este prezentă în datele Biobank din Marea Britanie,26 așa cum se reflectă în prevalența scăzută. de CKD, deși acest lucru nu este probabil să modifice rezultatul principal al acestui studiu, deoarece constatările au fost similare cu datele CKDGen.

În concluzie, uzura telomerilor este un factor cauzal pentru CKD, iar o scădere a funcției renale poate accelera uzura telomerilor. Clinicienii ar trebui să țină cont de legătura cauzală dintre lungimea telomerilor, care reprezintă procesul biologic de îmbătrânire, și afectarea funcției renale.

BENEFICIA CISTANCHE: TRATAȚI BOLILE CRONICE DE RINCHI

REFERINȚE

1 Povara globală, regională și națională a bolii cronice de rinichi, 1990- 2017: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Rule AD. Ar trebui modificată definiția CKD pentru a include criteriile GFR adaptate vârstei? DA. Rinichi Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. „Ar trebui să se modifice definiția CKD pentru a include criterii GFR adaptate la vârstă?”: contra: evaluarea și managementul CKD, nu definiția, ar trebui să fie adaptate la vârstă. Rinichi Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Lungimea telomerelor ca indicator al îmbătrânirii biologice: efectul de gen și relația cu presiunea pulsului și viteza undei pulsului. Hipertensiune. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Asocierea dintre lungimea telomerilor și riscul de cancer și boli non-neoplazice: un studiu de randomizare mendelian. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, et al. Analiza de asociere la nivelul genomului la om leagă metabolismul nucleotidelor de lungimea telomerilor leucocitari. Am J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, et al. Scurtarea lungimii telomerilor și boala Alzheimer - un studiu de randomizare mendelian. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Lungimea telomerelor și progresia nefropatiei diabetice la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Asocierea lungimii relative a telomerilor cu progresia bolii renale cronice în două cohorte: modificarea efectului prin fumat și diabet. Sci Rep. 2015;5:11887.