Atenuarea simptomelor la pacienții care efectuează hemodializă pe termen lung: un accent pe prurit asociat bolii renale cronice

Abstract

De la debutul terapiei de înlocuire a rinichilor, creșterile speranței de viață pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal au fost limitate. Cu toate acestea, pacienții au devenit din ce în ce mai susținând că, deși mortalitatea și speranța de viață contează pentru ei, calitatea vieții lor, și în special ameliorarea simptomelor asociate cu tratamentul lor, sunt în multe cazuri mai importante. Majoritatea simptomelor și efectelor adverse asociate dializei nu au în prezent niciun tratament aprobat la această populație de pacienți, puținele tratamente disponibile fiind utilizate în afara etichetei, adesea fără eficacitate dovedită, totuși adăugând totuși efecte adverse suplimentare la sarcina curentă de simptome a pacientului. . Acest articol va ilustra modul în care înțelegerea fiziopatologiei unui simptom unic, deosebit de împovărător al dializei (prurit asociat bolii renale cronice) a dus la proiectarea, dezvoltarea și aprobarea de reglementare a unui tratament pentru acel simptom. Calea descrisă aici poate fi aplicată altor simptome asociate cu dializă, ceea ce înseamnă că, dacă nu putem adăuga ani vieții pacienților, putem măcar să adăugăm viață la anii lor rămași.

Cuvinte cheie

prurit asociat bolii renale cronice, dializă, difelikefalin, calitatea vieții, ameliorarea simptomelor.

Click aici pentru a obținebeneficiile Cistanche

Introducere

Acest articol va ilustra proiectarea, dezvoltarea și aprobarea de reglementare a unui tratament pentru un simptom unic, deosebit de împovărător al dializei [prurit asociat bolii renale cronice (CKD-aP)]. Acest lucru a fost realizat prin recunoașterea importanței gestionării simptomelor CKD-aP pentru pacienți și prin înțelegerea fiziopatologiei care stau la baza simptomelor. Acest lucru a permis dezvoltarea unui tratament care să vizeze CKDaP, utilizând studii clinice special concepute pentru a măsura impactul și îmbunătățirea CKD-aP. Rezultatele raportate de pacient (PRO) au fost utilizate în toate studiile, permițând autorităților de reglementare să evalueze valoarea acestui tratament la această populație de pacienți și, prin urmare, rezultând aprobarea de reglementare - un punct cheie în calea către accesul pacientului (Fig. 1) [1] .

Povara simptomelor și importanța acesteia pentru pacienți

Comparativ cu populația generală, calitatea vieții (QoL) legată de sănătatea fizică la pacienții cu CKD [2] și la cei cu CKD sub terapie de substituție renală [3] este substanțial diminuată; în plus, povara simptomelor este mare [4, 5], până la jumătate dintre pacienți raportând cel puțin un simptom ca fiind sever sau copleșitor [6]. O recunoaștere tot mai mare a necesității de a ameliora simptomele la pacienții dializați oferă o oportunitate de a aborda acest lucru într-un mod solid din punct de vedere științific.

Această lipsă de încorporare a priorităților pacienților în planurile de tratament a dus la dezvoltarea inițiativei Standardized Outcomes in Nefrology (SONG) [7], în care rezultatele dializei au fost aliniate la nevoile tuturor părților interesate (inclusiv pacienți, îngrijitori, clinicieni, cercetători, și factorii de decizie), cu SONG-HD [8] și SONG-PD [9] concentrându-se în mod specific pe rezultatele de bază relevante pentru părțile interesate din hemodializă (HD) și, respectiv, dializa peritoneală (PD). Simptomele identificate de SONG-HD ca fiind importante includ oboseala (un rezultat de bază), depresie, durere, anxietate, crampe, mâncărime, greață, sindromul picioarelor nelinistite, anemie, funcția sexuală și tulburări de somn; lipsa plăcerii alimentare, a mobilității, a timpului liber de dializă sau a capacității de a lucra sau de a călători; precum și funcția cognitivă redusă, impactul asupra familiei/prietenilor, spitalizării și senzația de epuizare după diagnostic. Alte inițiative, cum ar fi Kidney Health Initiative [10], un parteneriat public-privat între Societatea Americană de Nefrologie și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, au încercat, de asemenea, să dezvolte un cadru conceptual pentru PRO-uri bazate pe simptome, contribuind la dezvoltarea de PRO și electronice PRO (ePRO) pentru a evalua în mod specific simptomele fizice legate de tratamentul HD [11].

Cu toate acestea, majoritatea simptomelor și efectelor adverse asociate dializei nu au în prezent niciun tratament aprobat la această populație de pacienți, rezultând o nevoie clară nesatisfăcută (Tabelul 1). Calitatea de vie legată de sănătate la pacienții mai în vârstă sau mai fragili a fost chiar similară la pacienții care aleg să nu intre pe calea de dializă, din cauza poverii semnificative a simptomelor asociate cu dializă [12]. Excepția clară de la nevoia nesatisfăcută de tratamente pentru efectele adverse și simptomele dializei este CKD-aP (și impactul asociat asupra tulburărilor de somn), pentru care recent a fost aprobat un tratament specific [13].

Prezentare generală a CKD-aP (epidemiologie, etiologie, nevoie de tratament nesatisfăcută)

CKD-aP este o afecțiune prevalentă și stresantă pentru pacienții cu insuficiență renală care fac dializă [14]. Datele recente din studiul internațional observațional privind rezultatele și modelele de practică în dializă (DOPPS) (fazele 4–6; 2009–18) au constatat că 67% dintre pacienții cu HD chestionați au raportat că sunt deranjați de prurit, 37% raportând simptome moderate până la extreme. 15].

Pruritul ca simptom al HD are o etiologie subiacentă unică în comparație cu pruritul în populația generală, ceea ce înseamnă că intervențiile comune pentru prurit, cum ar fi cremele hidratante și corticosteroizii topici [16], sunt adesea ineficiente la pacienții cu insuficiență renală [17].

CKD-aP poate reduce semnificativ calitatea de vie a pacienților care suferă de HD și poate inhiba capacitatea acestora de a lucra sau de a menține o viață socială activă [14, 17]. Este, de asemenea, asociat cu rezultate clinice mai proaste, inclusiv un risc crescut de infecții și o rată mai mare de spitalizări și mortalitate [15]. Cu toate acestea, în ciuda acestor aspecte negative, CKD-aP rămâne subrecunoscută de medici [17].

CKD-aP apare frecvent cu alte simptome fizice și psiho-emoționale experimentate de pacienții cu HD, inclusiv calitatea slabă a somnului, depresie, oboseală și durere [17–19], care împreună reprezintă un grup important de simptome care este gestionat inadecvat în clinică. practică [20].

Suplimente de Cistanche și pastile de Cistanche

Fiziopatologia CKD-ap-Rolul central al căii opioide

Înțelegerea fiziopatologiei CKD-aP a fost primul pas esențial înainte ca terapiile să poată fi dezvoltate. Deși patofiziologia nu este încă pe deplin înțeleasă, o combinație a mai multor mecanisme pare să contribuie la apariția acesteia (Fig. 2). Acestea includ acumularea de toxine uremice în piele și activarea căii non-histaminice de mâncărime [21], ca urmare a neuropatiei periferice, dereglării sistemului imunitar și/sau dezechilibru opioid, cu microinflamație și xeroză ulterioară [22-24].

Elucidarea fiecăruia dintre aceste mecanisme a oferit o cale potențială de tratament pentru a atenua CKD-aP; cu toate acestea, timp de mulți ani, tratamentele cu suficientă eficacitate au rămas evazive. De exemplu, acum se crede că acumularea și depunerea de toxine cauzează CKD-aP doar la un subgrup de pacienți, deoarece creșterea eficienței dializei (cu scăderea rezultată a Kt/V) și reducerea calciului seric, hormonului paratiroidian sau fosforului, toate ameliorează pruritul doar într-o perioadă. proporție mică de pacienți [23].

S-a demonstrat că neuropatia periferică provoacă mâncărime atunci când neuronii bolnavi sunt activați independent în prezența pruritogenilor, neuropatia periferică fiind foarte răspândită la pacienții dializați [23]. Cu toate acestea, studiile clinice pe scară largă ale tratamentelor care reduc durerea asociată cu neuropatia periferică nu au demonstrat încă o eficacitate clară în CKD-aP și, deși au demonstrat o anumită eficacitate în studiile la scară mică [25], ele pot fi, de asemenea, asociate cu neuropatie. efecte adverse [26].

Dereglarea sistemului imunitar rămâne un potențial modulator al CKD-aP, deoarece au fost raportate niveluri crescute de eozinofile, mastocite, histamină și triptază; cu toate acestea, antihistaminicele au o eficacitate limitată împotriva pruritului [23]. Este recunoscut faptul că inflamația joacă un rol cheie în sensibilizarea fibrelor nervoase mici din piele care transportă senzația de mâncărime la creier, producând simptomul inconfortabil al mâncărimii. , inclusiv niveluri ridicate de celule T și celule albe din sânge, proteină C reactivă, interleukine-6 și -2 și feritină, alături de niveluri scăzute de albumină [27].

Rolul receptorilor opioizi în patogenia pruritului

Dezechilibrul în sistemul opioid endogen, caracterizat prin supraexprimarea semnalizării receptorilor mu-opioid (MOR) și reglarea în jos a semnalizării receptorului opioid kappa (KOR), a fost implicat în patogeneza mâncărimii în CKD-aP [28]. În plus, dezechilibrul expresiei MOR și KOR a fost observat în pielea pacienților cu CKD-aP în comparație cu cei fără mâncărime [29]. Mai multe medicamente care acționează asupra MOR și/sau KOR au fost evaluate pentru tratamentul CKD-aP, cum ar fi naltrexona, loratadina și nalbufina; cu toate acestea, în studiile clinice, acestea au raportat în mare parte o eficacitate limitată [30–34]. Există câteva studii promițătoare cu agonistul parțial MOR și agonistul KOR, clorhidratul de nalfurafină, care la doze mai mari au demonstrat reduceri semnificative ale intensității mâncărimii, măsurate prin Scala de evaluare numerică a mâncărimii cea mai gravă (WINRS) [34] și scala analogă vizuală [33] . Nalfurafina este în prezent aprobată pentru tratamentul CKD-aP în Japonia și Coreea de Sud.

Cistanche tubulosa

Dezvoltarea difelikefalinei

Difelikefalina este un agonist KOR selectiv, restricționat periferic, aprobat recent în SUA și Europa pentru tratamentul pruritului moderat până la sever la pacienții care suferă de HD [13, 35]. Difelikefalina a fost dezvoltată ca un analog al unei peptide opioide endogene, Dynorphin A, despre care se știe că este un neuromodulator al pruritului [36]. Similar cu Dynorphin A și alți agoniști KOR, difelikefalina se crede că atenuează mâncărimea prin activarea KOR pe neuronii senzoriali periferici și pe celulele imune [36, 37]. Pentru a limita potențialul de efecte psihotomimetice și disforice observate cu alți agoniști KOR, structura chimică a difelikefalinei a fost aleasă pentru a se asigura că nu este un substrat pentru transportatorii de absorbție a medicamentelor și nu va fi metabolizată semnificativ. Timpul de înjumătățire al difelikefalinei este de 23–31 de ore la pacienții care suferă de HD; concentrațiile plasmatice ale difelikefalinei au fost reduse cu 70% -80% după HD, difelikefalina nedetectabilă în plasmă după două cicluri de dializă [38].

Evaluarea CKD-aP

Nefrologii sunt familiarizați cu măsurătorile mai multor variabile urmărite în timp, astfel încât să poată cuantifica cu precizie progresia bolii. De exemplu, avem măsurători ale leziunii renale prin raportul albumină urinară la creatinina urinară și măsurarea insuficienței renale prin măsurarea ratei estimate de filtrare glomerulară și împreună sunt utilizate pentru a stadializa boala renală. Un astfel de sistem de stadializare permite utilizarea adecvată a procedurilor de diagnosticare și instituirea tratamentelor și oferă un prognostic pentru evoluția viitoare a bolii renale și a evenimentelor cardiovasculare la astfel de pacienți. În schimb, simptomele nu au fost supuse acestui control.

Deoarece nu există un test pentru un lanț de simptome, cum ar fi creatinina serică sau un test de urină, este necesar un instrument pentru a monitoriza simptomul în timp. Impactul clinic al CKD-aP poate fi cuantificat în două domenii: severitatea simptomului și impactul simptomului asupra bunăstării pacientului. Evaluarea simptomelor într-un cadru bidimensional - severitatea și impactul - se pretează bine la examinarea răspunsului la terapie. Deși mulți PRO au încercat să evalueze severitatea CKD-aP, puțini au fost testați riguros, iar utilizarea unui astfel de instrument a fost mecanismul principal pentru aprobarea de reglementare.

Pentru pacienții diagnosticați cu CKD-aP, evaluarea severității pruritului ar trebui, prin urmare, să includă o evaluare atât a nivelului intensității mâncărimii, cât și a impactului mâncărimii asupra calității de vie a pacientului (Fig. 3).

Cuantificarea intensității mâncărimii și a efectului mâncării asupra QOL al pacientului

Sunt disponibile mai multe scale PRO unidimensionale și multidimensionale validate pentru evaluarea intensității mâncărimii și a QoL legată de mâncărime la pacienții cu CKD-aP [39].

De exemplu, chestionarul Self-Assessed Disease Severity (SADS) este validat pentru a evalua impactul severității mâncărimii [40, 41]. Acesta este un instrument simplu și adecvat, care permite pacienților să se auto-evalueze rapid asemănarea a trei descrieri cu simptomele experimentate de pacienți. Astfel, chestionarul SADS permite pacienților să se clasifice într-unul din cele trei „tipuri” de pacienți (A, B sau C), în funcție de prezența semnelor de zgârieturi pe piele, de impactul mâncărimii asupra somnului și de prezența agitație/tristețe datorată mâncărimii, variind de la tipul A (ușoară) la tipul C (sever). Deși acest instrument nu a fost utilizat până în prezent în studiile clinice cu difelikefalin, utilizarea sa este propusă în algoritmul de tratament; în studiile clinice, putem obține rate de finalizare relativ ridicate pentru instrumente QoL mai complexe, cu mai multe întrebări, care pot necesita, de asemenea, timp și resurse substanțiale pentru a analiza, în timp ce utilizarea scalelor cu o singură întrebare (unidimensională) este cea mai ușoară și cea mai eficientă din timp. măsuri pentru evaluarea intensității mâncărimii raportate de pacient în practica clinică. Utilizarea 24-h WI-NRS a fost, de asemenea, dezvoltată ca un instrument util, cu o singură întrebare, pentru a evalua rapid severitatea mâncării. WI-NRS constă într-o scală de 11-punct validată, care variază de la 0 („fără mâncărime”) la 10 („cea mai gravă mâncărime imaginabilă”), iar pacienții evaluează intensitatea celei mai grave mâncărimi în timpul {{15} anterior. }h perioada [40, 42, 43], cu o îmbunătățire de 3-punct pe scară validată ca îmbunătățire semnificativă [39].

Pe baza scorului WI-NRS și a categoriei SADS, pruritul poate fi clasificat ca „ușor” sau „moderat până la sever” (scor WI-NRS mai mare sau egal cu 4; pacient SADS tip B sau C). Acest lucru ar putea fi util pentru a trasa traiectorii pruritului la pacienți individuali.

Extract de Cistanche

Alte scale unidimensionale validate adecvate pentru măsurarea intensității mâncărimii care pot fi utilizate includ scara vizuală analogică (linia 100-mm) și scala de evaluare verbală (scara de puncte {4-) [40, 42].

Impactul mâncărimii asupra calității de vie a pacientului poate fi, de asemenea, evaluat întrebând pacientul despre modul în care mâncărimea îi afectează somnul sau starea de spirit, prin utilizarea unei măsuri PRO validate.

Mai multe chestionare dermatologice validate disponibile pot fi folosite pentru a evalua impactul mâncărimii asupra calității vieții (Tabelul 2), inclusiv Skindex-10 [40], 5-D itch [44] și Dermatology Life Quality Index. [45]. Aceste instrumente sunt frecvent utilizate în cercetarea clinică, dar pot să nu fie la fel de convenabil de utilizat în practica clinică datorită lungimii, complexității și timpului necesar pentru a completa și evalua răspunsurile.

Chestionarele pot să nu fie potrivite pentru unii pacienți (de exemplu, persoane cu deficiențe vizuale/cognitive severe); în schimb, acești pacienți pot fi întrebați verbal despre modul în care mâncărimea le afectează QoL. Cu toate acestea, este important să recunoaștem că chestionarele ar putea să nu fie o metodă viabilă pentru a evalua severitatea bolii și QoL la toți pacienții; barierele lingvistice sau barierele de alfabetizare, precum și lipsa interesului pacientului în completarea sondajelor, pot avea toate impactul asupra utilizării PRO-urilor, deși acest lucru poate fi îmbunătățit prin utilizarea ePRO-urilor [11].

Dintre terapiile pentru tratarea simptomelor la pacienții cu HD, după cunoștințele noastre, difelikefalina are cel mai mare program de dezvoltare clinică dintre orice agonist kappa pentru CKD-aP în HD, cu 1306 pacienți care au primit tratament activ în studiile de fază 3, dintre care 400 au primit cel puțin 1 an de tratament continuu [13, 46, 47].

Cu toate acestea, fazele incipiente ale programului de dezvoltare a medicamentelor au stat la baza succesului ulterioar al studiilor clinice. De o importanță deosebită pentru difelikefalin a fost demonstrarea lipsei sale de activitate sau a metabolismului mu-agonist și a restricției periferice minime, un studiu ulterior de evaluare a abuzului confirmând că are un potențial scăzut ca drog de abuz [38] și, prin urmare, nu este considerat un medicament controlat. substanță [13].

Eficacitatea și siguranța difelikefalinei intravenoase au fost evaluate prin două studii pivot randomizate, controlate cu placebo, de fază 3 (KALM-1 și KALM{-2) [13, 47, 48], care au înrolat un total de 851 pacienți adulți cu HD cu prurit moderat până la sever. În fiecare dintre cele două studii, pacienții au primit difelikefalină intravenoasă {{1{0}},5 ug/kg greutate corporală uscată sau placebo după ședințe HD de trei ori pe săptămână timp de 12 săptămâni. Pe lângă măsurile clinice ale eficacității, aceste studii au utilizat măsuri validate PRO ale severității bolii și QoL legate de mâncărime, permițând măsurarea directă a îmbunătățirii sarcinii simptomelor CKD-aP la această populație specifică de pacienți. Proporția de pacienți care au obținut o scădere mai mare sau egală cu 3-punct mai mare față de valoarea inițială a scorurilor zilnice de 24-h WI-NRS a fost semnificativ mai mare cu difelikefalină față de placebo în săptămâna 12 (KALM-1 : 49 la sută față de 28 la sută, P < 0,001; KALM- 2: 54 la sută față de 42 la sută, P=0,02), precum și în fiecare săptămână pe parcursul studiului, cu îmbunătățiri semnificative ale mâncărimii -QoL legată, de asemenea, raportată în săptămâna 12 pentru Skindex-10 și 5-D itch PRO (Fig. 4) [46, 47]. Analiza cumulativă a siguranței KALM-1 și KALM{-2 a arătat că evenimentele adverse frecvente au apărut la o incidență mai mare sau egală cu 2% cu difelikefalin și Mai mare sau egal cu 1% mai mare decât în ​​grupul placebo au inclus: diaree (9,0% față de 5,7% cu placebo), amețeli (6,8% față de 3,8%), greață (6,6% față de 4,5%), tulburări de mers, inclusiv căderi (6,6% față de 5,4%) și hiperkaliemie (4,7% față de 3,5%) procente ) [49].

În plus, împreună cu îmbunătățirea severității mâncărimii, s-a dovedit că tratamentul cu difelikefalină îmbunătățește semnificativ calitatea somnului în comparație cu placebo (evaluat prin Chestionarul privind calitatea somnului și 5-Întrebarea cu privire la dizabilitate în somn la scară de prurit), ambele fiind împovărătoare. simptome pentru pacienți [8, 50–52].

În studiile KALM, pacienții au continuat orice medicamente existente împotriva mâncărimii. Deși aproximativ o treime dintre pacienți li s-au prescris medicamente anti-mâncărime concomitent, majoritatea utilizau antihistaminice, care este puțin probabil să fie eficiente în CKD-aP, deoarece CKD-aP nu se crede că implică o cale histaminergică [21]. Doar 1,2 la sută dintre pacienți li s-a prescris gabapentină ca medicament împotriva mâncărimii (deși unor pacienți li sa prescris și gabapentin pentru afecțiuni care nu sunt legate de mâncărime). Algoritmul de tratament pentru CKD-aP (Fig. 3) propune, prin urmare, inițierea tratamentului cu difelikefalin, ca singura terapie aprobată pentru această afecțiune în SUA și Europa, precum și singurul tratament cu mai multe studii clinice la scară largă în această populație de pacienți. Cu toate acestea, datele de siguranță din studiile clinice au demonstrat că pacienții pot continua administrarea concomitentă de medicamente anti-mâncărime deja prescrise, dacă se dorește.

Dacă pacienții sunt contraindicați pentru difelikefalină, aceasta nu este disponibilă sau este raportată o boală rezistentă, se sugerează utilizarea gabapentinei ca tratament alternativ sau suplimentar, urmată de alte terapii, cum ar fi fototerapie sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, care au unele dovezi de eficacitate. în studii clinice mici, necontrolate [53].

REFERINȚE

1. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Ghid pentru industrie: măsuri de rezultat raportate de pacient: utilizare în dezvoltarea de produse medicale pentru a susține afirmațiile de etichetare.

2. Agarwal R. Dezvoltarea unui instrument de evaluare a simptomelor CKD autoadministrat. Nephrol Dial Transplant 2010;25:160– 6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E et al. Funcția fizică și psihică autoevaluată a pacienților cu hemodializă. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ și colab. Măsurarea de rutină a sarcinii simptomelor și a calității vieții legate de sănătate la pacienții dializați: primele rezultate din registrul olandez al măsurilor de rezultat raportate de pacient. Clin Kidney J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K, et al. Înțelegerea a ceea ce influențează calitatea vieții legate de sănătate a pacienților cu hemodializă: un studiu de colaborare în Anglia și Irlanda. J Pain Symptom Manage 2015;50:778–85.

6. Moskovitch JT, Mount PF, Davies MRP. Modificările în sarcina simptomelor la pacienții dializați au fost evaluate folosind un chestionar de raportare a simptomelor în clinică. J Palliat Care 2020;35:59–65.

7. Comitetul Executiv al SONG. Rezultate standardizate în inițiativa nefrologie.

8. Comitetul Executiv al SONG. CÂNTEC-HD.

9. Comitetul Executiv al SONG. CÂNTEC-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K, et al. Către inovarea centrată pe pacient: un cadru conceptual pentru măsurile de rezultat raportate de pacient pentru dispozitivele de înlocuire a rinichilor transformative. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V et al. Rezultate electronice raportate de pacient în nefrologie: accent pe hemodializă. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN și colab. Calitatea vieții legate de sănătate și simptomele îngrijirii conservatoare versus dializă la pacienții cu boală renală în stadiu terminal: o revizuire sistematică. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–33.

13. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Informații despre prescrierea Korsuva

14. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Prurit asociat bolii renale cronice: impactul asupra calității vieții și provocările actuale de management. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA et al. Prurit auto-raportat și rezultate clinice, legate de dializă și raportate de pacient la pacienții cu hemodializă. Kidney Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Diagnosticul și tratamentul pruritului. Can Fam Physician 2017;63:918–24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M, et al. Comparații internaționale ale prevalenței, conștientizării și tratamentului pruritului la persoanele hemodializate. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000– 7.

18. Pisoni RL, Wikström B, Elder SJ et al. Prurit la pacienții cu hemodializă: rezultate internaționale din Studiul privind rezultatele și modelele de practică în dializă (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschulena U et al. Calitatea vieții asociată sănătății la pacienții hemodializați care suferă de mâncărime cronică: rezultate din GEHIS (Studiul German de Epidemiologie Hemodializa Itch). Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO, et al. O abordare nouă a grupurilor de simptome neplăcute care înconjoară pruritul la pacienții cu boală renală cronică și pe terapie de dializă. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG și colab. Mâncărimea evocată de vacă este mediată de o nouă cisteină protează: un ligand al receptorilor activați de protează. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Boala renală cronică asociată cu prurit]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, Shirazian S. prurit asociat cu CKD: noi perspective asupra diagnosticului, patogenezei și managementului. Kidney Int Rep 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM și colab. Căi periferice separate pentru prurit la om. J Neurophysiol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV et al. Un studiu controlat randomizat de 6 la sută gabapentin formula topică pentru pruritul asociat bolii renale cronice. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P, et al. Prurit asociat bolii renale cronice. Toxine 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Prurit asociat bolii renale cronice: impactul asupra calității vieții și provocările actuale de management. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. Prurit uremic. Kidney Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczy ´nska M și colab. Exprimarea receptorilor opioizi în pielea pacienților hemodializați care suferă de prurit uremic. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Un studiu comparativ asupra efectelor naltrexonei și loratadinei asupra pruritului uremic. Dermatologie 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM et al. Naltrexona nu ameliorează pruritul uremic: rezultatele unui studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Peer G, Kivity S, Agami O și colab. Studiu randomizat încrucișat al naltrexonei în pruritul uremic. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K și colab. Efectul unui nou agonist al receptorilor kappa, clorhidratul de nalfurafină, asupra mâncărimii severe la 337 de pacienți cu hemodializă: un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW, et al. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu comprimate de nalbufină ER pentru prurit uremic. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Compendiu de medicamente electronice. Kapruvia rezumat al caracteristicilor produsului.

36. Kardon AP, Polgár E, Hachisuka J și colab. Dinorfina acționează ca un neuromodulator pentru a inhiba mâncărimea în cornul dorsal al măduvei spinării. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Direcția mâncărimii cu liganzi selectivi pentru receptorii opioizi κ. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J, și colab. Evaluarea potențialului de abuz al difelikefalinei, un agonist selectiv al receptorilor kappa-opioizi, la consumatorii de droguri recreative. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM și colab. Validarea psihometrică și pragurile de schimbare semnificativă ale Scalei de evaluare numerică pentru cea mai gravă intensitate a mâncărimii pentru evaluarea pruritului la pacienții cu prurit asociat bolii renale cronice. J Patient Rep Outcomes 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. Un studiu longitudinal al pruritului uremic la pacienții cu hemodializă. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Simți mâncărimi? Un ghid pentru diagnosticarea și măsurarea pruritului asociat bolii renale cronice la pacienții dializați. Clin Kidney J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F și colab. Evaluarea intensității pruritului: un studiu prospectiv privind validitatea și fiabilitatea scalei vizuale analogice, a scalei de evaluare numerică și a scalei de evaluare verbală la 471 de pacienți cu prurit cronic. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C și colab. Schimbare semnificativă clinic în scorurile intensității mâncărimii: o evaluare la pacienții cu prurit asociat bolii renale cronice. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V et al. 5-Scara de prurit: o nouă măsură a pruritului. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM et al. Indicele calității vieții în dermatologie 1994-2007: o analiză cuprinzătoare a datelor de validare și a rezultatelor clinice. Br J Dermatol 2008;159:997– 1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, et al. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a difelikefalinei la pacienții cu prurit asociat bolii renale cronice: analiză de la KALM-1 și KALM-2. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M și colab. Eficacitatea și siguranța difelikefalinei pentru prurit moderat până la sever asociat cu CKD: un studiu global de fază 3 la pacienții cu hemodializă (KALM-2). J Am Soc Nephrol 2020;31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C, et al. Un studiu de fază 3 cu difelikefalin la pacienții hemodializați cu prurit. N Engl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) injectabil pentru utilizare intravenoasă. Repere ale informațiilor de prescriere.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K et al. Îmbunătățirea calității somnului prin reducerea intensității mâncărimii la pacienții cu prurit moderat până la sever, supuși hemodializei. Congresul Mondial despre Mâncărime. Virtual 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T et al. Reducerea pruritului cu difelikefalin se corelează cu îmbunătățirea calității somnului la pacienții cu hemodializă cu prurit. Societatea Americană de Nefrologie 2021 Virtual, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ et al. Studiu controlat randomizat al difelikefalinei pentru prurit cronic la pacienții cu hemodializă. Kidney Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G și colab. Managementul clinic al pruritului asociat bolii renale cronice: opțiuni de tratament actuale și abordări viitoare. Clin Kidney J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL și colab. Oboseala la pacienții care primesc dializă de întreținere: o revizuire a definițiilor, măsurilor și factorilor contributivi. Am J Kidney Dis 2008;52:353– 65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS et al. Tratamentul simptomelor depresive actuale la pacienții dializați: o revizuire sistematică și meta-analiză. Gen Hosp Psychiatry 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. Managementul durerii la pacienții cu boală renală în stadiu terminal: o scurtă recenzie. Hemodial Int 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, et al. Utilizarea gabapentinei și pregabalinului și asocierea cu rezultate adverse în rândul pacienților cu hemodializă. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58. Davison SN. Prevalența și managementul durerii cronice în stadiul terminal al bolii renale. J Palliat Med 2007;10:1277– 87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Anxietate la pacientii tratati cu hemodializa. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Crampe musculare în timpul hemodializei. Int J Artif Organs 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA et al. Efectele L-carnitinei asupra hipotensiunii și crampelor musculare legate de dializă: o meta-analiză. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS et al. Pacienții dializați cu sindromul picioarelor neliniştite: le putem alina suferinţa? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Boala renală în stadiu terminal: managementul simptomelor și planificarea în avans a îngrijirii. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D și colab. Diagnosticul și managementul insomniei la pacienții dializați. Semin Dial 2006;19:25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Investigators INR. Un studiu longitudinal al pruritului uremic la pacienții cu hemodializă. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6 și Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center și Indiana University, Indianapolis, IN, SUA,

2 Departamentul de Științe Cardiovasculare, Spitalele Universitare din Leicester NHS Trust, Leicester, Marea Britanie,

3 Departamentul de Științe Biomedicale și Clinice „Luigi Sacco”, Università Di Milano, Milano, Italia,

4 Divizia de Nefrologie, Hipertensiune și Transplant de Rinichi, Universitatea din California, Irvine, CA, SUA,

5 Departamentul de Medicină Internă IV (Nefrologie și Hipertensiune), Universitatea de Medicină Innsbruck, Innsbruck, Austria,

6 Laboratorul de cercetare renală, Institutul Kolling, Universitatea din Sydney, Spitalul Regal North Shore, St Leonards, Sydney, Australia.

7 Departamentul de Dermatologie, Venereologie și Alergologie, Universitatea de Medicină, Wroclaw, Polonia.