Glomerulonefrită asociată cu anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile, tratament care complică cu hidralazină

Pentru mai multe informatii:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 și Glen S. Markowitz

1 Departamentul de Patologie, Universitatea Columbia Irving Medical Center, New York, New York, SUA;

2 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Columbia Irving Medical Center, New York, New York, SUA

Abstract

Hidralazina, o terapie utilizată pe scară largă pentru hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă, poate provoca boli autoimune, inclusiv glomerulonefrita asociată cu anticorpi citoplasmatici anti-neutrofil (ANCA-GN). Am identificat 80 cazuri de ANCA-GN care complică tratamentul cu hidralazină, reprezentând 4,3% (80/1858 biopsii) din ANCA-GN diagnosticate între 2006 și 2019. Peste trei sferturi dintre pacienți erau tratați cu hidralazină cel puțin un an, cu o doză medie zilnică de aproximativ 250 mg/zi. Testarea ANCA a evidențiat seropozitivitatea p-ANCA/mieloperoxidază-ANCA în 98%, inclusiv 39% cu dublă p-ANCA mieloperoxidază-ANCA și cANCA/anti-proteinază {{21 }} Pozitivitatea ANCA, adesea însoțită de anticorpi anti-nucleari (89 la sută), anticorpi anti-histone (98 la sută) și hipocomplementemie (58 la sută). Biopsia rinichilor a evidențiat glomerulonefrită necrozantă și semilună, similară ANCA-GN primară, dar semnificativ mai rar pauci-imună (77 față de 100 la sută) și asociată mai frecvent cu hipercelularitate mezangială (30 față de 5 la sută), depozite dense de electroni (62). vs.20 la sută), și incluziuni tubuloreticulare endoteliale (11 ys,0 la sută); toate diferențele semnificative. La urmărire, 42 din 51 de pacienți au primit inducție

imunosupresia:19 a atins punctele finale combinate alerinichieșecsau deces și 32 au avut o valoare medie a creatininei de 1,49 mg/dL la ultima urmărire. Astfel, ANCA-GN asociată hidralazinei prezintă adesea caracteristici clinice și patologice suprapuse ale glomerulonefritei complexe imune uşoare, asemănătoare cu nefrita lupică. Odată cu întreruperea hidralazinei și imunodepresiei, rezultatele sunt similare cu ANCA-GN primar.

Cistanch poate îmbunătăți funcția rinichilor

Tratamentul sau expunerea la anumite medicamente poate provoca generarea de autoanticorpi și boli clinice autoimune care afecteazărinichi, inclusiv glomerulonefrita (GN) mediată de complexul imun sau autoimună și glomerulopatia membranoasă.1 Conștientizarea clinică a bolii autoimune induse de medicament este importantă având în vedere necesitatea întreruperii agentului infractor în gestionarea acestor afecțiuni. Medicamentele asociate cu vasculita (AAV) asociată anticorpilor anti-neutrofil citoplasmatic (ANCA) includ propiltiouracil, cocaina alterată cu levamisol, inhibitori ai factorului de necroză tumorală-x și hidralazina.

Hidralazina, un vasodilatator arterial, este utilizat pe scară largă ca agent antihipertensiv și în tratamentul insuficienței cardiace. Autoimunitatea indusă de medicamente, inclusiv AAV indus de medicamente și lupusul indus de medicamente, este o complicație potențială recunoscută de mult timp a utilizării hidralazinei. Lupusul indus de medicamente apare la 59% până la 10% dintre pacienții cărora li se administrează hidralazină și se caracterizează prin dezvoltarea de autoanticorpi antinucleari (ANA) și de anticorpi anti-histone și simptome care includ mialgii, febră și serozită. Afectarea renală este mai puțin frecventă. AAV pare a fi o complicație rară, cu<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Evoluția clinică a AAV asociată hidralazinei este dominată de GN rapid progresivă. Boala extrarenală, inclusiv afectarea pulmonară, este rară. În plus față de MPO-ANCA cu titru ridicat, evaluarea serologică dezvăluie în mod obișnuit autoanticorpi ANA și anti-histone pozitivi și hipocomplementemie. „Descrierile ANCA-GN asociate cu hidralazină dovedite prin biopsie sunt în mare parte limitate la rapoartele de caz și la serii mici de cazuri, majoritatea care relevă GN pauci-imună necrozantă şi semilună. Cu toate acestea, lipsesc descrierile sistematice și detaliate ale constatărilor histologice, imunofluorescenței (IF) și ultrastructurale, precum și comparațiile cu ANCA-GN primar și rapoartele privind urmărirea pe termen lung. Aici raportăm 80 de pacienți diagnosticați cu ANCA-GN în timp ce erau tratați cu hidralazină, cel mai marerinichiserie de biopsii până în prezent, oferind descrieri detaliate ale constatărilor clinico-patologice și urmărire pe termen lung. De asemenea, comparăm caracteristicile clinice și patologice cheie cu un grup de control de ANCA-GN primar.

METODE

Toți nativirinichibiopsiile cu diagnostic de GN asociată ANCA accesate la Laboratorul de patologie renală a Universității Columbia din 2006 până în 2019 au fost revizuite pentru un istoric de tratament cu hidralazină premergător biopsiei renale. Criteriile de includere au inclus: (i) constatări microscopice luminoase predominante ale GN necrozatoare și semilună; (ii) seropozitivitatea ANCA; și (i) antecedente de tratament cu hidralazină. Criteriile de excludere au inclus antecedente cunoscute de AAV, lupus eritematos sistemic sau altă boală autoimună/țesutului conjunctiv înainte de tratamentul cu hidralazină, începerea tratamentului cu hidralazină numai în momentul prezentării inițiale cu acută.rinichirănireși expunerea cunoscută la alte medicamente asociate cu AAV (inclusiv terapia cu propiltiouracil, cocaină sau cu factor de necroză antitumorală-2). Șaptezeci și cinci de biopsii consecutive din 2016 care arată ANCA-GN primar, în absența unui document documentat.

Cistanche poate tratarinichiboala

istoricul tratamentului cu hidralazină a fost utilizat ca un grup de comparație a caracteristicilor clinice și demografice inițiale selectate, precum și a constatărilor patologice. Biopsii de la pacienți cu expunere documentată la hidralazină, propiltiouracil, cocaină sau factor anti-necroză tumorală-2. terapia a fost exclusă din grupul de comparație, așa cum au fost biopsiate cu dovezi serologice sau IF suprapuse de nefrită anti-glomerulară a membranei bazale.

Toaterinichibiopsiile au fost prelucrate conform tehnicilor standard de microscopie ușoară, IF și microscopie electronică și au fost interpretate de 1 din 6 patologi renali. Pentru IF, secțiunile înghețate 3-μm au fost colorate cu IgG, IgM, IgA, C3, Clq și K și 入 lanț ușor de iepure anti-uman de iepure conjugat cu izotiocianat de fluoresceină (Dako).

Nefrologii au furnizat următoarele informații: demografia pacientului, istoricul medical, constatările sistemice ale AAV extrarenale, durata utilizării hidralazinei, o doză zilnică de hidralazină la momentulrinichi biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 celule/câmp de mare putere), anticorp anti-nuclear, anticorpi anti-histone, anticorpi ADN dublu catenar, complemente serice, anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili, anticoagulant lupus și anticorpi anti-cardiolipină. În plus, au fost obținute informații de urmărire cu privire la testele serologice repetate ale creatininei serice și tipul de tratament.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 la sută ),3);(vii)gradul de scleroză vasculară (scara,0-3);(vi)prezența procesului bolii coexistente;(ix) intensitatea colorării IF (scara,{{ 3}} plus );(x)prezența și localizarea depozitelor dense de electroni; și (xi) prezența sau absența incluziunilor tubuloreticulare endoteliale. Clasificările histopatologice au fost atribuite conform schemei descrise de Berden și colab. Pauci-imună a fost definită ca colorare cu o intensitate mai mică sau egală cu 1 plus pentru toți reactanții imuni, pe o scară de intensitate gradată de la 0 la 3 plus.

Caracteristicile inițiale pentru pacienți au fost prezentate descriptiv, cu media ± SD pentru variabilele continue și procentul pentru variabilele categorice. Am comparat parametrii clinici și de biopsie inițiali între pacienții cu GN ANCA asociată cu hidralazină și un grup de comparație cu GN primar asociat ANCA utilizând un 2-test Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney) pentru variabile continue și exact Fisher. test pentru variabile categorice. Analizele au fost efectuate folosind STATA versiunea 12.1 (StataCorp).

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Centrului Medical Irving al Universității Columbia.

REZULTATE

Am identificat 80 de pacienți care au dezvoltat ANCA-GN dovedit prin biopsie renală, toți care luau hidralazină înainte de prezentare, reprezentând 4,3% (80/1858 biopsii) din toate ANCA-GN diagnosticate între 2006 și 2019 în practica noastră. Datele clinice la momentul biopsiei sunt furnizate în Tabelul 1. Vârsta medie a fost de 69 de ani, iar 61 la sută dintre pacienți erau femei. Cohorta s-a autoidentificat ca fiind 69% albi, 16% negri și 6% latini. Durata utilizării hidralazinei înainterinichibiopsia a fost disponibilă pentru 47 de pacienți (59 la sută) în care durata de timp a fost<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 de luni în 7 (15 la sută). Doze zilnice de hidralazină la momentul derinichiau fost disponibile biopsii de la 30 de pacienți, cu o medie de 254 ± 88 mg/zi.

Creatinina serică medie la momentul biopsiei a fost de 4,3 mg/dl. Treisprezece pacienti (16 la suta o) au fost dependenti de dializa la prezentare. Proteinuria medie a fost de 2,6 g/zi sau g/g la 24-oră de colectare sau raportul dintre proteinele din urină și creatinina. Anticorpii ANA și ADN dublu catenar au fost detectați la 89% (66 din 74) și, respectiv, 45% (22 din 49) dintre pacienții testați. Anticorpul anti-histone a fost detectat la aproape toți pacienții testați (45 din 46 [98 la sută]). Hipocomplementemia a fost prezentă la 58 la sută (38 din 66) dintre pacienți, inclusiv 28 cu C3 deprimat și C4,8 cu C3 deprimat numai și 2 cu C4 deprimat numai. Anticorpii anticoagulant lupus și anti-cardiolipină au fost detectați la 5 din 10 (50 la sută) și, respectiv, 1 l din 16 (69 la sută o) pacienți. Toți pacienții au fost ANCA pozitivi. Mai exact, 47 de pacienți (59 la sută) au fost pozitivi numai pentru anticorpi p-ANCA și/sau MPO, 31 (39 la sută 6) au fost pozitivi dublu ANCA și 2 (2,5 la sută) au fost pozitivi pentru c-ANCA și/sau proteinază 3 ( PR3) numai anticorpi. Toți pacienții au avut teste negative pentru anticorpii anti-membrană bazală glomerulară. La momentul biopsiei renale, 14 pacienți (18 la sută) prezentau dovezi clinice și/sau radiologice documentate de implicare pulmonară (inclusiv 5 cu hemoptizie), 3 (3,8 la sută) au avut o erupție cutanată purpurică și 2 (2,5 la sută) au avut o erupție cutanată purpurică. dovezi de implicare a căilor aeriene superioare de către vasculită.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 la sută) în 11 biopsii (14 la sută). Gradul mediu general de fibroză interstițială și atrofie tubulară a fost de 32 la sută, inflamația interstițială medie a fost de 1,6 (cotată 0-3), iar arterioscleroza medie a fost de 1,9 (cotată 0-3). Arterita necrozantă a fost observată în doar 3 biopsii (3,8 la sută). Descoperirile de GN necrozantă și semilună au fost suprapuse modificărilor de fond ale glomerulosclerozei diabetice în 15 biopsii (19 la sută).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Colorare de intensitate 1+ (scara, 0–3þ) pentru cel puțin un reactant imun, inclusiv IgG (16 din 18 [89 la sută]; intensitate medie, 1,9 0,9), IgM (16 din 18) [89 la sută]; intensitate medie, 1,6 ± 0,7), IgA (4 din 18 [22 la sută]; intensitate medie, 1,8 ± 1,1), C3 (18 din 18 [1{{3{{38] }}}}0 la sută ]; intensitate medie, 1,7 0,7) sau C1 (5 din 18 [28 la sută]; intensitate medie, 1,4 ± 0,6) (Figura 1c). Majoritatea au fost IgG dominante sau codominante. Niciuna dintre cele 80 de biopsii nu a prezentat colorație full-house sau colorare liniară a membranei bazale glomerulare pentru IgG tipice nefritei anti-glomeruli-membrană bazală. Cinci biopsii (6,3 la sută) au prezentat colorare de tip imun granular pentru IgG și complement care implică compartimentele tubulointerstițiale și/sau vasculare, niciunul dintre acestea nu a fost clasificat drept pauci-imun.

Microscopia electronică a fost efectuată în 74 de biopsii, dintre care 46 (62 la sută) aveau depozite detectabile de densitate de electroni. Depozitele mezangiale au fost cele mai frecvente (61 la sută [45 din 74]) și au variat de la segmentare la globale (Figura 1d). Depozitele subendoteliale (28 la sută [21 din 74]) și subepiteliale (18 la sută [13 din 74]) au fost mai puțin frecvente și au fost întotdeauna segmentare. Dintre cele 62 de biopsii pauci-imune, microscopia electronică a fost efectuată în 55 și a arătat depozite imune detectabile în 23 (42 la sută). Incluziuni tubuloreticulare endoteliale.

Am comparat caracteristicile clinice și patologice ale ANCA-GN asociată hidralazinei cu 75 de biopsii consecutive dintr-un singur an diagnosticate ca ANCA-GN primar. Nu au existat diferențe semnificative în distribuția de vârstă și sex (Tabelul 3). În comparație cu ANCA-GN primar, pacienții cu ANCA-GN asociat hidralazină au avut o rată semnificativ mai mare de pozitivitate pentru ANA (89 la sută față de 19 la sută; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" și="" hipocomplementemia="" (58="" la="" sută="" față="" de="" 9,3="" la="" sută;="" p="">< 0.001),="" au="" avut="" mai="" multe="" șanse="" să="" fie="" anca="" dublu="" pozitive="" (39="" la="" sută="" față="" de="" 3="" la="" sută;="" p="">< 0,001)="" și="" au="" fost="" mai="" puțin="" probabil="" să="" fie="" pozitive="" numai="" pentru="" anticorpul="" c-anca/pr3="" (2,5="" la="" sută="" față="" de="" 29="" la="" sută;="" p="">< 0,001).="" în="" comparație="" cu="" anca-gn="" primar,="" anca-gn="" asociat="" hidralazină="" a="" fost="" mai="" des="" clasa="" focală="" și="" mai="" rar="" clasa="" sclerotică,="" conform="" berden="" și="" colab.="" sistem="" de="" clasificare.8="" hipercelularitatea="" mezangială="" a="" fost="" mai="" frecventă="" la="" pacienții="" tratați="" cu="" hidralazină="" (30="" la="" sută="" față="" de="" 5,3="" la="" sută;="" p="">< 0,001).="" proliferarea="" endocapilară="" și="" caracteristicile="" membranoase="" au="" fost="" rare,="" dar="" și="" mai="" frecvente;="" cu="" toate="" acestea,="" acest="" lucru="" nu="" a="" atins="" semnificație="" statistică="" (7,5="" la="" sută="" față="" de="" 1,3="" la="" sută="" [p="0,06]" și,="" respectiv,="" 2,5="" la="" sută="" față="" de="" 0="" la="" sută="" [p="0,2])." biopsiile="" de="" la="" pacienții="" tratați="" cu="" hidralazină="" au="" fost="" mai="" puțin="" frecvent="" pauci-imune="" prin="" if="" (78="" la="" sută="" față="" de="" 100="" la="" sută;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Datele de urmărire (Tabelul 4) au fost disponibile de la 51 de pacienți (64 la sută), cu o durată medie de 15,2 luni. Hidralazina a fost întreruptă la toți pacienții. Patruzeci și doi au primit terapie imunosupresoare de inducție, inclusiv corticosteroizi în 41 (80 la sută), ciclofosfamidă în 13 (26 la sută), rituximab în 29 (57 la sută), plasmafereză în 9 (18 la sută) și micofenolat mofetil în 2 (3,9 la sută). .În mod specific, dintre cei 42 de pacienți care au primit imunosupresie, 27 au primit rituximab, 11 au primit ciclofosfamidă, 2 au primit ambii agenți și 2 nu au primit niciunul dintre cei 2 agenți. Opt pacienți (16 la sută) au primit terapie de întreținere, inclusiv azatioprină în 6 (12 la sută) și micofenolat de mofetil în 2 (3,9 la sută). În perioada de urmărire. 14 pacienți (27 la sută) au progresat până la stadiul finalrinichiboala(ESKD) și 11 (21 la sută ) au expirat, inclusiv 6 care au ajuns la ESKD înainte de moarte. Astfel, 19 din 51 de pacienți (37 la sută) au atins punctul final combinat de deces sau ESKD. Printre restul de 32 de pacienți, creatinina serică medie la sfârșitul urmăririi a fost de 1,49 (interval, 1,18-1,97)mg/dl. La teste repetate, care au urmat întreruperea tratamentului cu hidralazină, 11 din 16 pacienți (69 la sută) cu date disponibile au avut ANA pozitiv și 2 din 9 pacienți (22 la sută) au avut hipocomplementemie. Șaisprezece din 30 pacienți (53 la sută) au rămas ANCA pozitivi la momentul ultimei urmăriri, cu o (interval) mediană de urmărire de 237(25-1144)zile, inclusiv 14 cu Pozitivitatea anticorpilor p-ANCA și/sau MPO și 2 cu pozitivitate ANCA duală. Dintre 9 pacienți care nu au primit imunosupresie de inducție, 3 (33 la sută) au atins obiectivul final combinat de deces sau ESKD. Pacienții rămași au avut o creatinină mediană de 1,5 mg/dl (interval, 1,3-5,0 mg/zi), toți având biopsii clasificate ca Berden clasa 2 (adică, boala focală).

DISCUŢIE

Raportăm cea mai mare serie de GN ANCA asociate cu hidralazină, inclusiv prezentarea clinică, constatările biopsiei renale și urmărirea clinică. Aceste cazuri au reprezentat 4,3% din totalul ANCA-GN a fost diagnosticat în practica noastră în perioada de studiu. Pacienții cu ANCA-GN asociată cu hidralazină au avut o vârstă medie de 69 de ani, ușoară predominanță feminină (61 la sută), au fost cel mai adesea albi (68 la sută) și au prezentat GN rapid progresivă. Implicarea extrarenală a fost excepțională, cu dovezi de implicare pulmonară observată la 18% dintre pacienți. Spre deosebire de forma obișnuită de ANCA-GN, pacienții cu ANCA-GN asociat hidralazină au fost frecvent ANA pozitivi și hipocomplementemie. Testarea ANCA a evidențiat seropozitivitatea p-ANCA/MPO-ANCA în 98%, inclusiv 39% cu pozitivitate duală p-ANCA/MPO-ANCA și c-ANCA/PR3-ANCA; izolat c-ANCA/PR3-Pozitivitatea ANCA a fost rară (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Detectarea aproape universală a anticorpilor anti-histone în ANCA-GN asociată hidralazină sugerează suprapunerea cu lupusul indus de hidralazină. În toate cazurile, descoperirile microscopice luminoase dominante au fost GN necrozantă și semilună. În comparație cu forma obișnuită de ANCA-GN, totuși, aceste biopsii au fost mai rar pauci-imune (78 la sută față de 100 la sută; P <0.{{2{ {21}}}}01)="" și="" a="" avut="" o="" hipercelularitate="" mezangială="" mai="" frecventă="" (30="" la="" sută="" față="" de="" 5="" la="" sută;="" p="">< 0,001),="" depozite="" dense="" de="" electroni="" detectabile="" (62="" la="" sută="" față="" de="" 20="" la="" sută;="" p="">< 0,001)="" și="" incluziuni="" tubuloreticulare="" endoteliale="" (11="" procente="" față="" de="" 0="" procente;="" p="0,005)." în="" contextul="" celorlalte="" serologii="" autoimune="" pozitive,="" aceste="" constatări="" sugerează="" anca-gn="" cu="" caracteristici="" concomitente="" ale="" societății="" internaționale="" de="" nefrologie/societatea="" de="" patologie="" renală="" clasa="" i/ii="" de="" nefrită="" lupică.="" cazurile="" excepționale="" au="" prezentat,="" de="" asemenea,="" caracteristici="" ușoare="" proliferative="" endocapilare="" segmentare="" (7="" la="" sută,="" asemănătoare="" cu="" nefrita="" lupică="" clasa="" iii)="" sau="" membranoase="" (3="" la="" sută,="" asemănătoare="" cu="" nefrita="" lupică="" clasa="" v).="" în="" toate="" cazurile,="" însă,="" gradul="" de="" necroză="" și="" formarea="" semilunii="" a="" fost="" disproporționat="" cu="" (i)="" gradul="" de="" proliferare="" endocapilară="" și="" (ii)="" povara="" depozitelor="" imune="" subendoteliale,="" argumentând="" în="" favoarea="" rolului="" patogen="" al="" anca="" în="" toate="" cazurile.="" am="" observat="" anterior="" constatări="" similare="" la="" pacienți="" rari="" care="" nu="" primesc="" hidralazină,="" dar="" cu="" nefrită="" lupică="" și="" constatări="" la="" biopsie="" de="" necroză="" proeminentă="" și="" formare="" de="">

Pe lângă întreruperea tratamentului cu hidralazină, 42 din 51 de pacienți (82%) au primit imunosupresie de inducție, inclusiv corticosteroizi (80%), ciclofosfamidă (26%), rituximab (57%), plasmafereză (18%) și micofenolat de mofetil (3,9%). . Rezultatele au fost similare cu ANCA-GN primar, cu 37% dintre pacienți atingând obiectivul final combinat de ESKD sau deces. De exemplu, în studiul recent finalizat PEXIVAS, decesul din orice cauză sau ESKD a avut loc la aproximativ 30% dintre subiecți10, iar în studiul RITUXIVAS, care a înrolat pacienți ANCA-GN cu prezentații la fel de severe ca și cazurile din cohorta noastră, mortalitatea. la 1 an s-a apropiat de 20 la sută .11 La restul de 63 la sută (32 din 51) dintre pacienți, rezultatele au fost favorabile, cu creatinina serică medie la sfârșitul urmăririi de 1,49 mg/dl. Rezultatul favorabil la majoritatea pacienților poate fi explicat parțial prin predominanța biopsiilor clasificate drept „focale” de către clasificarea Berden.8 Rezultate similare au fost raportate anterior în serii mai mici de GN induse de hidralazină.6,12 Aceste rezultate favorabile, împreună cu rata relativ ridicată (53 la sută [16/30]) a pozitivității ANCA persistente în ciuda întreruperii hidralazinei din seria noastră, ilustrează importanța imunodepresiei în gestionarea ANCA-GN asociată hidralazinei.

Cistancheeste bun pentrurinichifuncţie

Mai mult de trei sferturi dintre pacienții din seria noastră au fost tratați cu hidralazină timp de cel puțin 1 an, cu o doză zilnică medie de aproximativ 250 mg/zi în momentul biopsiei. O analiză a literaturii din 2009 a identificat 68 de rapoarte de AAV cu hidralazină, cu doza de hidralazină variind de la 50 la 200 mg/zi și durata tratamentului variind de la 1 la 14 ani.13 Într-o altă serie de 12 pacienți, tratamentul a variat între 12 și 48 de luni, cu durată cumulată doze de 36 până la 324 g la momentul diagnosticului.

Există multiple ipoteze cu privire la mecanismul autoimunității induse de hidralazină. Expresia antigenelor MPO și PR3 poate fi crescută ca o consecință a inversării tăcere epigenetică indusă de hidralazină. La pacienții cu vasculită ANCA, genele MPO și PRTN3 (care codifică MPO și, respectiv, PR3) sunt supraexprimate ca urmare a dereglării epigenetice la neutrofilele periferice, comparativ cu pacienții în remisie și martori sănătoși.14 Histona H3K27me3 este epuizată la locii genetici care codifică PR3 și MPO în neutrofilele la pacienții cu vasculită ANCA din cauza nivelurilor crescute de demetilază JMJD3 și a eșecului RUNX3 de a recruta EZH2, care este responsabil pentru metilarea H3K27me3.15 Hidralazina posedă un al doilea mecanism de acțiune ca inhibitor sintetic non-nucleozidic de metilare a ADN-ului care suprimă metiltransferaza.16 Această proprietate ar putea promova AAV prin inversarea tăcere epigenetică a PR3 și MPO. Ratele variabile de metabolizare a medicamentelor ar putea promova, de asemenea, susceptibilitatea bolii în rândul acetilatorilor lenți ai hidralazinei.3 Hidralazina este metabolizată de enzima N-acetiltransferaza 2, care este foarte polimorfă, aproximativ 50% din populația generală fiind acetilatori lenți. Starea de acetilator lent de N-acetil transferaza 2 prezice niveluri crescute de hidralazină, ceea ce poate duce la creșterea eficacității și, potențial, la efecte adverse, cum ar fi AAV.17 Deși munca noastră nu abordează mecanismul de bază al bolii, este de remarcat faptul că seropozitivitatea ANCA a persistat. ca urmare a retragerii medicamentului la un procent semnificativ dintre pacienții noștri și că, similar cu ANCA-GN primar, pacienții cu ANCA-GN asociat hidralazină par să beneficieze de terapie imunosupresoare. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina factorii de risc pentru ANCA-GN asociată hidralazinei.

Acest studiu are mai multe limitări. Datele privind expunerea la hidralazină au fost disponibile numai de la un subgrup de pacienți și au fost bazate pe reamintirea pacientului din revizuirea fișei medicului, dar nu și pe înregistrările farmaciei. Din cauza neuniformității raportării, nu am putut raporta sau evalua uniform titrurile de anticorpi MPO și PR3. De asemenea, nu putem fi siguri că cazurile suplimentare de ANCA-GN din dosarele noastre nu au fost asociate cu expunerea la hidralazină, dar că aceste informații nu ne-au fost transmise. Din cauza naturii retrospective a designului studiului, eficacitatea relativă a diferitelor tratamente imunosupresoare nu a putut fi evaluată. În cele din urmă, deoarece doar 8 din 51 de subiecți au primit terapie de întreținere, rolul terapiei de întreținere nu a putut fi evaluat. Utilizarea nefrecventă a terapiei de întreținere și rezultatele generale în această cohortă sugerează că retragerea hidralazinei și un curs limitat de inducție a imunosupresiei pot fi suficiente la unii pacienți.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/zi.

REFERINȚE

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Boala glomerulară indusă de medicamente: leziune mediată imun. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS și colab. Dezvoltarea glomerulonefritei în timpul terapiei anti-TNF-alfa pentru artrita reumatoidă. Transplant Nephrol Dial. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Cai troieni: vinovați de medicamente asociate cu vasculita cu autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus legat de droguri. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Boala autoimună indusă de hidralazină: comparație cu lupusul idiopatic și vasculita ANCA-pozitivă. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vasculita asociată cu hidralazină: caracteristici suprapuse ale lupusului și vasculitei induse de medicamente. Semin Artrita Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vasculita pozitivă cu anticorpi citoplasmatici antineutrofili asociată medicamentelor: prevalență în rândul pacienților cu titruri mari de anticorpi anti mieloperoxidază. Artrita Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Clasificarea histopatologică a glomerulonefritei asociate ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nefrită lupică necrozantă și semilună cu seropozitivitate a anticorpilor citoplasmatici antineutrofil. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Schimbul de plasmă și glucocorticoizii în vasculita severă asociată ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Grupul European de Studiu asupra Vasculitei. Rituximab versus ciclofosfamidă în vasculita renală asociată ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Vasculita asociată ANCA indusă de hidralazină (AAV) care se prezintă cu sindrom pulmonar-renal (PRS): raport de caz cu revizuire a literaturii. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-induced ANCA-pozitive pauci immune glomerulonephritis: a case report and literature review. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. Glomerulonefrita si vasculita ANCA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Baza epigenetică pentru reglarea aberantă a genelor autoantigenului la oameni cu vasculită ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inhibitorii ADN-metiltransferazei-1 ca terapie epigenetică pentru cancer. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Terapia cu hidralazină ghidată de genotip. Sunt J Nephrol. 2020;51:764–776.