Experții în organe artificiale vorbesc despre starea de dezvoltare, provocările și oportunitățile rinichilor artificiali
Jun 13, 2023
În prezent, insuficiența renală a devenit o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial. Conform datelor din 2021, aproximativ 4,7 milioane de pacienți primesc terapie de substituție renală. Din cauza lipsei de resurse renale și a altor factori, majoritatea pacienților cu insuficiență renală primesc terapie de substituție renală cu hemodializă și dializă peritoneală, dar ambele moduri de dializă au dezavantajele lor. Hemodializa are o calitate slabă a vieții și o rată a mortalității relativ ridicată. Calitatea vieții dializei peritoneale este ridicată, iar rata mortalității este relativ scăzută, dar costul este ridicat și, după câțiva ani, pacienții cu dializă peritoneală pot fi nevoiți să treacă la hemodializă din cauza unor factori precum eșecul tehnic. Având în vedere motivele de mai sus, oamenii speră întotdeauna să dezvolte un sistem de rinichi artificial, care să poată elibera pacienții de neajunsurile dializei tradiționale și să crească autonomia pacienților, astfel încât să se poată bucura de drepturi normale de viață și de muncă.
Click pentru cistanche tubulosa capsule pentru boli de rinichi
Pe 5 iunie 2023, Nature Reviews Nephrology a publicat o recenzie scrisă de experți din Echipa Europeană de Dezvoltare a Rinichilor Artificiali și Echipa de Dezvoltare a Organelor Artificiale. După ce au analizat prototipurile actuale de rinichi artificiali, experții au împărțit rinichii artificiali în două categorii, aparate de dializă purtătoare și rinichi bioartificiali. Aceste două tipuri de rinichi artificiali au avantajele și dezavantajele lor, iar oportunitățile și provocările coexistă. În plus, noua tehnologie cu membrane semi-permeabile va ajuta la dezvoltarea rinichilor artificiali și chiar va îmbunătăți tehnologia de hemodializă existentă.
Aparat de dializa portabil
Punctul de durere al aparatelor de dializă purtătoare este foarte semnificativ, și anume regenerarea dializatului. Luând ca exemplu hemodializa tradițională, 4 ore de dializă necesită 120-150L de dializat. Pacienții nu pot transporta atât de mult dializat cu ei. Prin urmare, o mașină purtabilă trebuie să implementeze un dispozitiv care regenerează continuu dializatul într-un sistem cu buclă închisă.
În prezent, dispozitivele de regenerare a dializatului utilizate în mașinile de dializă portabile includ de obicei schimbătoare de cationi/membrane, cum ar fi rășini de polistiren. Ele îndepărtează cationii precum ionii de potasiu, sodiu și hidrogen. Și anionii sunt, de asemenea, îndepărtați prin diferite metode, cum ar fi baza de oxid de zirconiu/polistiren cu ioni metalici imobilizați (cum ar fi fierul sau lantanul) pentru a transforma fosfatul în bază. Metoda de mai sus poate ajusta valoarea pH-ului dializatului, restabilind astfel echilibrul acido-bazic și ionic al pacientului. În îndepărtarea substanțelor dizolvate organice, metoda utilizată în mod obișnuit este adsorbția cărbunelui activ. Studiile au arătat că 81% din substanțele dizolvate organice uremice găsite în dializat sunt adsorbite de cărbunele activat, inclusiv de substanțele dizolvate legate de proteine.
Cu toate acestea, cărbunele activ nu poate fi utilizat pentru îndepărtarea ureei, deoarece afinitatea cărbunelui activ pentru uree este destul de scăzută ({{0}},1–0,2 mmol/g de obicei), iar randamentul de uree este mai mare decât al altora. substanțe dizolvate organice uremice. Prin urmare, pentru îndepărtare trebuie utilizate alte metode, cum ar fi hidroliza enzimatică, descompunerea electrochimică și adsorbția.
1 Hidroliza enzimatică
Hidroliza ureazei este o strategie foarte eficientă, 30~50g de urază activă pot elimina complet ureea produsă în timpul dializelor de 4 ore. Cu toate acestea, descompunerea ureei produce amoniu, care este mai toxic. Fosfatul de zirconiu poate lega amoniul, dar, în același timp, fosfatul de zirconiu poate elimina complet ionii de calciu, magneziu și potasiu din dializat, necesitând reinfuzie. Cu toate acestea, acest lucru crește dimensiunea și greutatea aparatului de dializă. Dacă un nou tip de membrană semipermeabilă poate adsorbi doar amoniu, metoda hidrolizei enzimatice poate fi utilizată pe scară largă.
2 Descompunere electrochimică
Teoretic, descompunerea electrochimică ar putea permite conversia directă a ureei în azot și dioxid de carbon. Aceste două substanțe nu sunt toxice și pot fi evacuate direct în atmosferă. Cu toate acestea, metoda de descompunere electrochimică poate transforma, de asemenea, ionii de clorură din sânge pentru a forma hipoclorit, iar oxidarea ulterioară poate forma nitriți, nitrați, amoniu etc. În plus, tensiunea și puterea necesare electrolizei sunt, de asemenea, puncte dure pentru aparatele de dializă purtătoare.
Încercarea altor materiale pentru electrozi pare să îmbunătățească punctele dureroase menționate mai sus. Grafitul, aliajul de nichel-cupru și dioxidul de titan sunt toate soluții bune. În condiții neutre sau ușor alcaline, electrozii de mai sus pot oxida/electroliza ureea, producând substanțe mai puțin toxice. Cu toate acestea, dacă electrozii menționați mai sus pot funcționa mai bine în medii complexe și variabile și utilizate de dializat necesită încă mai multe cercetări.
3 adsorbție
În prezent, adsorbția pare a fi cea mai bună metodă de rezolvare a ureei în dializat. Adsorbția poate fi împărțită în adsorbție chimică (legatură covalentă) și adsorbție fizică (interacțiune dipol formată prin legături de hidrogen), în care adsorbția chimică este stabilă, ireversibilă, dar lentă; adsorbția fizică este rapidă, dar instabilă. În prezent, unele aliaje și materiale noi pot îmbunătăți punctele dureroase de mai sus. Chitosanul este o substanță care absoarbe ureea prin adsorbție fizică. Deși forța de legare a adsorbției chitosanului este scăzută (doar 0,2 mmol/g), după formarea unui complex cu ioni metalici, cum ar fi ionii de cupru, forța de legare poate crește la 4,4 mmol/g.
În plus, membrana bazală mixtă (MMM) compusă din polistiren ninhidrin, polietersulfonă și polivinilpirolidonă a prezentat, de asemenea, o forță de legare bună. Principiul de adsorbție al MMM este adsorbția chimică plus adsorbția fizică, cu o rată și stabilitate ridicate. Este de remarcat faptul că capacitatea de adsorbție a MMM este cea mai mare la 70 de grade. Prin urmare, modul de a face MMM să aibă o capacitate de adsorbție mai mare la 37 de grade necesită încă studii suplimentare.
rinichi bioartificial
Un rinichi bioartificial (BAK) este un rinichi artificial care combină biologia și chimia fizică. BAK conține celule renale proximale și are activități de transport, metabolism și endocrine, care pot imita funcția tubilor renali umani. Spre deosebire de aparatele de dializă purtătoare, BAK este parțial funcțional prin metode biologice (celule). Studiile efectuate asupra pacienților cu leziune renală acută (AKI) sugerează că BAK poate îmbunătăți rata de supraviețuire a pacienților. Cu toate acestea, cea mai mare problemă cu BAK este achiziția și stocarea celulelor. Dacă instituțiile medicale sau companiile afiliate nu pot rezolva producția, transportul, depozitarea și distribuția eficientă a celulelor de mai sus, accesibilitatea BAK va fi întotdeauna scăzută. În plus, este, de asemenea, posibil să se studieze modul de prelungire a duratei de viață a celulelor pentru a reduce costul utilizării BAK.
Observații: Sângele pacientului trece mai întâi prin echipamentul tradițional de dializă pentru a elimina albumina, moleculele mici și toxinele uremice legate de proteine și apoi intră în echipamentul de reacție biologică. În dispozitivul de bioreacție, celulele tubulare reabsorb și transportă unele dintre substanțe, returnând albumina și alte substanțe utile organismului în sânge.
În plus, provocarea BAK este miniaturizarea. În prezent, BAK purtabil a obținut un succes inițial la modelele animale (oi/porci fără rinichi). În modelul de oaie fără rinichi, nu a avut loc nicio respingere la oaie, iar timpul de supraviețuire cu succes a fost mai mare de 7 zile. La modelul de porc, după implantarea BAK, porcii nu au experimentat respingere, iar efectul curativ a fost ideal.
Membrană nouă de dializă
La fel cum tehnologia aerospațială va îmbunătăți în cele din urmă tehnologia civilă. Sistemul de rinichi artificial conceput pentru condiții extreme (miniaturizare, consum redus de energie, o cantitate mică de dializat etc.) a promovat în cele din urmă progresul membranelor de dializă și a optimizat chiar și mai mult tehnologia de hemodializă existentă.
1 folie polimerica
Pentru a crește durata de viață a dializatorului și a reduce necesitatea ca pacienții să înlocuiască părți ale aparatului de dializă. Cercetătorii s-au confruntat cu biocompatibilitatea membranelor de dializă. Membranele polimerice sunt o idee eficientă. Membrana de fluorură de poliviniliden modificată cu alcool polivinilic și chitosan poate îmbunătăți în mod eficient biocompatibilitatea. Un alt mod de a gândi este că adăugarea de argatroban sau substanțe hidrofile pe membrana polisulfonă poate reduce riscul de tromboză și crește siguranța hemodializei.
2-film pe bază de silicon nanometru
Membranele tradiționale pe bază de siliciu au o biocompatibilitate slabă, o durată de viață scurtă și sunt predispuse la formarea de trombi. Cu toate acestea, odată cu dezvoltarea tehnologiei electronice, în special a mașinilor de fotolitografie, nu mai este dificil să se fabrice fin filme pe bază de nanosiliciu. Membranele pe bază de nanosilică ar putea fi începutul dispozitivelor de hemodializă in vivo. În 2022, un hemodializator cu membrană pe bază de nanosiliciu a fost implantat cu succes la porci. Acest hemodializator poate efectua hemodializa automat. Ratele sale de clearance a creatininei și ureei sunt echivalente cu cele ale dializatoarelor tradiționale cu fibre, dar debitul sanguin este de doar 1/20. Prin urmare, nu mai este necesară o pompă de sânge. Fluxul sanguin se realizează prin diferența fiziologică de presiune arterială-venoasă. În plus, acest tip de hemodializator poate integra senzori electronici și sisteme micro-motoare, combinate cu un cip de siliciu de 5×5m2, care poate genera un sistem de monitorizare medicală multi-parametrică pentru a monitoriza situația hemodializei în timp real, ceea ce este propice la tratament medical individualizat.
3 ioni reabsorbiți
AWEDI este un ion reabsorbit care combină rășina schimbătoare de ioni, membrana schimbătoare de ioni și tensiunea aplicată pentru a obține o reabsorbție selectivă a ionilor, mimând eficient acțiunea tubilor renali. Studiile au arătat că sistemul AWEDI poate reabsorbi eficient ionii de sodiu, potasiu, magneziu și calciu și chiar și glucoza poate fi reabsorbită. Cu toate acestea, sistemul AWEDI se confruntă și cu trei provocări. În primul rând, sistemul AWEDI are o capacitate slabă de a elimina toxinele uremice cu o greutate moleculară > 180 Da; în al doilea rând, eficiența transportului ionic este legată de tensiune. Dacă tensiunea este prea mare, apa poate fi divizată pentru a forma hidrogen și oxigen; dacă tensiunea este prea scăzută, eficiența reabsorbției nu va fi ridicată; în cele din urmă, selectivitatea ionică a diferitelor cristale are o diferență mare (până la 42 la sută), iar aceste diferențe sunt legate de dimensiunea AWEDI, concentrația de dializat, valoarea pH-ului și chiar tensiunea.
Prototip de rinichi artificial/mașină de dializă purtabilă
În prezent, PAK-urile și WAK sunt prototipuri de aparate de dializă pentru rinichi artificiali/purtabile care au fost folosite în cercetarea clinică, dintre care WAK este cel mai faimos. Greutatea WAK este de aproximativ 5 kg. Studiile clinice au confirmat că WAK poate funcționa continuu timp de 4~8h sau chiar 24h. WAK poate oferi o ultrafiltrare eficientă în 24 de ore, iar ratele de clearance ale ureei, creatininei și fosforului sunt de 17±10, 16±8 și, respectiv, 15±9ml/min. Cu toate acestea, în timpul studiului clinic de 24-h, excesul de dioxid de carbon gazos în dializat și coagularea în circuitul extracorporeal a dus la terminarea timpurie a studiului.
If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Nu au apărut evenimente adverse grave la pacienți. Deși unii pacienți au experimentat disconfort abdominal, aceștia au fost ușurați după drenarea dializatului sau defecarea.
Alte 4 prototipuri PAK au fost lansate și cercetările clinice aferente sunt în curs de desfășurare. Cu toate acestea, greutatea acestor prototipuri PAK este mai mare sau egală cu 10 kg. Prin urmare, în ceea ce privește portabilitatea, este similar cu WAK.
În general, prototipurile de rinichi artificiali și BAK au apărut unul după altul. Deși sunt multe provocări, odată cu progresul medicinei și al altor discipline, aceste provocări vor fi rezolvate una după alta. În plus, organele artificiale pot fi adăugate la sistemele de micro-detecție (cum ar fi monitorizarea încărcăturii cu fluide și a componentelor sanguine specifice) și combinate cu tehnologii precum AI pentru a forma sfaturi medicale individualizate.
Referinte:
1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Sisteme de rinichi artificiali portabile, purtabile și implantabile: nevoi, oportunități și provocări. Nat Rev Nephrol. 2023 iunie 5:1–10.
