Evaluarea relației dintre proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate și funcția rinichilor folosind randomizarea mendeliană în studiul J-MICC bazat pe comunitate japonez

Pentru mai multe informatii:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabezabus 4 , Rishieki I Takeuki , Rishieki Nakamura , Yomuraro I Takeuka Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiak, Keni Kubo18, J, Keni și -Grupul de studiu MICC plus

1 Departamente de Științe de Laborator Fiziopatologic, Școala Absolventă de Medicină a Universității Nagoya, Nagoya, Japonia

2 Departamentul de Științe Medicale Preventive, Școala de Științe Medicale a Universității de Sănătate Fujita, Aichi, Japonia

3 Departamentul de Medicină Preventivă, Școala Absolventă de Medicină a Universității Nagoya, Nagoya, Japonia

4 Departamentul de Sănătate Publică, Universitatea Nagoya, Școala Absolventă de Științe Medicale, Nagoya, Japonia

5 Unitatea de informatică a sănătății publice, Departamentul de Științe Integrate a Sănătății, Școala Absolventă de Medicină a Universității Nagoya, Nagoya, Japonia

6 Divizia de Epidemiologie și Prevenire a Cancerului, Centrul de Cancer Aichi, Nagoya, Japonia

7 Departamentul de Epidemiologie a Cancerului, Facultatea de Medicină a Universității Nagoya, Nagoya, Japonia

8 Division of Cancer Information and Control, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japonia

9 Departamentul de Medicină Preventivă, Facultatea de Medicină, Universitatea Saga, Saga, Japonia

10Departamentul de Științe ale Sănătății, Universitatea de Științe Medicale Shiga, Otsu, Japonia

11Departamentul de Medicină de Familie, Școala de Medicină Cumming, Universitatea din Calgary, AB, Canada

12Departamentul de Medicină Internațională a Insulei și a Comunității, Universitatea Kagoshima, Școala Absolventă de Științe Medicale și Dentare, Kagoshima, Japonia

13Centrul de Prevenire a Cancerului, Institutul de Cercetare al Centrului de Cancer Chiba, Chiba, Japonia

14Departamentul de Medicină Geriatrică, Școala Absolventă de Științe Medicale, Universitatea Kyushu, Fukuoka, Japonia

15Laboratorul de Sănătate Publică, Școala de Științe Alimentare și Nutriționale, Universitatea din Shizuoka, Shizuoka, Japonia

16Departamentul de Epidemiologie pentru Sănătate Comunitară și Medicină, Universitatea de Medicină Prefecturală din Kyoto, Kyoto, Japonia

17Departamentul de Medicină Preventivă, Institutul de Bioștiințe Sănătății, Școala Absolventă a Universității din Tokushima, Tokushima, Japonia

18Centrul RIKEN pentru Științe Medicale Integrative, Yokohama, Japonia

ABSTRACT

Context: Inflamațieeste considerat a fi un factor de risc pentrurinichiboala. Cu toate acestea, dacă starea inflamatorie este fie o cauză, fie un rezultat al bolii cronice de rinichi rămâne controversată. Ne-am propus să investigăm relația cauzală dintre proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP) și rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) folosind abordări ale randomizării mendeliane (MR).

Metode:În acest studiu au fost analizați un total de 10.521 de participanți la Studiul de cohortă de colaborare multi-instituțională din Japonia. Am folosit abordări MR cu două eșantioane (ponderat cu variația inversă (IVW), mediana ponderată (WM) și metoda MR-Egger) pentru a estima efectul hs-CRP determinată genetic asupra funcției renale. Am selectat patru și trei polimorfisme de nucleotidă unică (SNP) asociate cu hs-CRP ca două variabile instrumentale (IV): IVCRP și asiatice, pe baza SNP-urilor identificate anterior în populațiile europene și asiatice. IVCRP și Asian au explicat 3,4% și, respectiv, 3,9% din variația hs-CRP.

Rezultate:Folosind IVCRP, hs-CRP determinată genetic nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR în metodele IVW și WM (estimare pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP), 0.000; 95 la sută interval de încredere [CI], −0.019 până la {{10}}.020 și −{{2{{22 }}}}.0{03; 95% CI, −0.019 până la 0.014, respectiv) . Pentru asiatici, am găsit rezultate similare utilizând metodele IVW și WM (estimare, {{40}}.005; 95% CI, -0,020 la 0,010 și -0,004; 95% CI; , -0,020 până la 0,012, respectiv). Metoda MR-Egger nu a arătat nicio relație cauzală între hs-CRP și eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 la 0,042; asiatic: 0,001; 95% CI, -0,036 la 0,036).

Concluzii:Analizele noastre MR din două eșantioane cu diferite IV nu au susținut un efect cauzal al hs-CRP asupra eGFR.

Cuvinte cheie:hs-CRP; eGFR; studiu de randomizare mendeliană; epidemiologie genetică;inflamaţie

Cistanche poate îmbunătăți funcția rinichilor

INTRODUCERE

Inflamația sistemică este considerată unul dintre factorii de risc pentru bolile cronice obișnuite, inclusiv diabetul zaharat1, hipertensiunea arterială,2 bolile cardiovasculare3 și boala renală cronică (IRC).4 În general, proteina C reactivă (CRP) a fost utilizată ca biomarker. a inflamației sistemice în cercetarea clinică și de bază. Deși studiile longitudinale anterioare au examinat asocierea dintre nivelurile CRP și CKD la diferite populații, dovezile privind cauzalitatea acestei asocieri rămân controversate.5–7 Cu toate acestea, unii cercetători au demonstrat efectul funcțiilor biologice orientate spre CRP asuprarinichifuncţie.8,9 Un cercetător a publicat, de asemenea, o meta-analiză care sugerează că suplimentele cu vitamina D ar putea reduce nivelurile circulante de CRP.10 Luate împreună, aceste studii sugerează că intervențiile asupra CRP pot ajuta la îmbunătățirearenalfuncţie.

În ultimii câțiva ani, abordarea randomizării mendeliane (MR) a atras multă atenție în epidemiologia genetică. Cel mai mare avantaj al acestei metode este de a investiga o relație cauzală între o expunere (X) și un rezultat (Y) dintr-un set de date observaționale folosind variante genetice ca variabile instrumentale (G: IV).11 Dezvoltarea analizei RM a avut loc consecutiv după identificarea polimorfisme de nucleotidă unică (SNP) în studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS). Ca și în cazul altor rezultate de sănătate, GWAS anterioară a identificat SNP-uri asociate cu nivelurile CRP, inclusiv gena CRP din cromozomul 1.12,13 Interesant, este cunoscut faptul că nivelurile CRP serice sunt afectate de polimorfisme genetice,14 ceea ce indică faptul că SNP-urile asociate cu nivelurile CRP pot reflecta expunerea îndelungată la un nivel mai ridicat=CRP-ului. Prin urmare, SNP-urile asociate cu nivelurile serice de CRP sunt potrivite pentru IV-uri pentru a investiga relațiile cauzale dintre CRP și mai multe afecțiuni patofiziologice și sunt utilizate în studiile anterioare de MR în rândul adulților din țările europene.15–17.

În țările asiatice, studiile de cohortă la scară largă au colectat genomul uman și au efectuat genotipări în ultimele câteva decenii. Mai mulți cercetători au efectuat GWAS și au găsit noi loci asociate cu nivelurile CRP în populațiile asiatice.18–20 Aceste studii le permit cercetătorilor să efectueze studii MR folosind SNP-uri asociate CRP în populațiile asiatice, ceea ce pare a fi important în ceea ce privește diferențele etnice. Prin urmare, am investigat dacă nivelurile hs-CRP determinate genetic folosind două IV-uri diferite, pe baza SNP-urilor identificate în populațiile europene și asiatice, au fost legate cauzal curinichifuncţieîntr-o populație japoneză care utilizează abordări MR.

METODE

Măsurarea hs-CRP și eGFR

Au fost colectate probe de ser de la toți participanții. Am măsurat hs-CRP utilizând nefelometrie îmbunătățită cu latex. Creatinina serică a fost măsurată practic folosind o metodă enzimatică. Unele institute au măsurat creatinina serică folosind metoda Jaffffe și apoi au transformat-o la valoarea echivalentă a metodei enzimatice. eGFR a fost calculat folosind ecuația japoneză propusă de Societatea Japoneză de Nefrologie: eGFR (mL= min{=1,73 m2 )=194 × creatinina serică (mg{=dL) −1.{{10}}94 × vârsta−0,287 (× 0,739 pentru femei).24

Selectarea variabilelor instrumentale

Lista de SNP-uri candidate pentru IV-uri este prezentată în tabelul 1. În primul rând, am selectat patru SNP-uri (rs3093077, rs1205, rs1130864 și rs1800947) în cadrul genei CRP care a fost utilizată ca IV-uri în studiile anterioare MR.15 Aceste SNP-uri au fost selectate ca un subset minim pentru a obține diversitate la gena CRP în populațiile europene și numit IVCRP în acest studiu. În continuare, am considerat că este necesar să selectăm SNP-uri și să dezvoltăm IV-uri originale într-o populație asiatică, deoarece IVCRP a fost dezvoltat pe baza SNP-urilor identificate la persoanele de origine europeană. Prin urmare, am căutat cuvântul „CRP” în catalogul GWAS și l-am restrâns la studii în conformitate cu următoarele criterii: 1) un studiu efectuat pe o populație asiatică și 2) un studiu cu atât faza de descoperire, cât și faza de replicare. După selecția bazată pe web, am selectat în cele din urmă 13 SNP. Pentru 151233628, din cauza calității scăzute a imputației (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">rinichifuncţie. rs3093059 a fost exclus din cauza dezechilibrului mare de legătură (LD) cu rs3093068 în setul de date CRP (r2 > 0,9). În cele din urmă, trei SNP-uri (rs30933068, rs7553007 și rs7310409) au fost incluse în analiza noastră și au fost numite asiatice (Tabelul 2)

REZULTATE

Tabelul 1 prezintă caracteristicile de bază ale setului de date CRP și eGFR. Vârstele medii ale participanților nu au fost semnificativ diferite între setul de date CRP (55,5; abaterea standard [SD], 9,6) și setul de date eGFR (55,1; SD, 9,2) și aproape jumătate din Subiecții au fost femei în ambele seturi de date (CRP: 64,7 la sută și eGFR: 53,4 la sută). Intervalul median și intercuartil [IQR] al nivelurilor hs-CRP și al eGFR a fost de 0.{04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) și 77,2 mL =min{=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

Asocieri între variabilele instrumentale și hs-CRP de bază

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14,8 și, respectiv, 22,5), care a indicat că două IV-uri îndeplinesc un criteriu pentru ipoteza relevanței. Patru SNP-uri în IVCRP și trei SNP-uri în IVAsian au explicat 3,4% și, respectiv, 3,9% din variația hs-CRP.

Analiză convențională pentru asocierea dintre hs-CRP și eGFR

Înainte de analiza RM, am efectuat analiza statistică convențională pentru asocierea transversală între hs-CRP și eGFR. Printre 1.598 de participanți care erau disponibili atât pentru hs-CRP, cât și pentru eGFR, ln(hs-CRP) a fost puternic asociat cu ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; interval de încredere de 95 la sută [CI], -0,024 până la -0,007; P=3.26 × 10−4 ), după ajustarea pentru sex, vârstă și locurile de studiu. Graficul de dispersie pentru asocierea dintre ln(hs-CRP) și ln(eGFR) este prezentat în figura 2.

Analiză MR cu două mostre

Folosind IVCRP, hs-CRP determinată genetic nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR în metoda IVW (estimare pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −{ {6}}.019 la 0.{020; P {{1{0}},97) (Figura 1, blocuri negre ). În concordanță cu rezultatul din metoda IVW, nu a fost găsită nicio relație cauzală în metoda WM (estimare pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; IC 95 la sută, −0.{019 la 0,014, P=0,77) și metoda MR-Egger (estimare pe 1 unitate de creștere în ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 până la 0,042; P=0,75). Interceptul estimat în metoda MR-Egger era probabil să fie zero (estimare, 0,003; 95% CI, -0,011 până la 0,016; P=0,71). Graficul de împrăștiere folosind IVCRP este prezentat în Figura 3A.

Relația cauzală estimată folosind instrumentele genetice raportate în populațiile asiatice (IV Asia) nu a fost semnificativă, ceea ce a fost în concordanță cu rezultatul utilizând IVCRP (Figura 1, blocuri roșii). Estimările de ln(eGFR) pe 1 unitate de creștere a ln(hs-CRP) determinată genetic în metoda IVW și WM au fost -0.005 (IC 95 la sută, −0.020 la 0.{010; P {{10}},54 ) și -0.{004 (IC 95 la sută, -0,020 până la 0,012; P=0,61), respectiv. Rezultatul în MR-Egger a fost direcțional inconsecvent cu alte două metode, dar încă nesemnificativ (estimare, 0,001; IC 95 la sută, -0,036 până la 0,036; P=0,99). Interceptarea în metoda MR-Egger a fost egală cu zero (estimare, −0,001; 95% CI, −0,010 la 0,008; P=0,77). Graficul de dispersie folosind IVAsian este prezentat în Figura 3B.

DISCUŢIE

Am evaluat cauzalitatea dintre inflamația determinată genetic și funcția rinichilor prin folosirea abordărilor MR la o populație japoneză. În acest studiu, am folosit patru și trei SNP-uri ca instrumente genetice diferite (IVCRP și IV Asian). Niciuna dintre cele două variabile instrumentale pentru hs-CRP nu a fost asociată cu nivelurile eGFR în analiza MR cu două eșantioane. Aceste rezultate au sugerat că nu există o relație cauzală semnificativă între hsCRP și eGFR la această populație.

Am descoperit că IVCRP nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR, ceea ce indică nicio relație cauzală între determinate geneticinflamaţieși funcția rinichilor. În acest studiu, am folosit patru SNP-uri (rs3093077, rs1205, rs1130864 și rs1800947) în cadrul genei CRP ca variabile instrumentale. Un studiu anterior a raportat că aceste patru SNP-uri au fost selectate ca un set de etichetare SNP-uri în gena CRP.17 Unul dintre studiile anterioare MR la caucazieni a raportat că CRP determinată genetic nu a fost asociat în mod semnificativ cu eGFR pe bază de creatinină (=0 0,004; 95 la sută CI, -0,01 până la 0,02). Interesant, acest studiu anterior a folosit același set SNP (IVCRP) ca și în acest studiu, iar mărimea efectului IV asupra eGFR a fost similară cu cea observată în studiul de față. Prin urmare, această asociere nesemnificativă între nivelurile CRP determinate genetic și eGFR este probabil să fie consecventă în diferite grupuri etnice.

SNP-urile din IVCRP au fost selectate inițial printre indivizii de origine europeană. Mai mult, este bine cunoscut faptul că nivelul CRP în populația asiatică a fost mai scăzut decât cel al caucazienilor.31 Prin urmare, am încercat să dezvoltăm IV specific pentru persoanele asiatice și am selectat trei SNP-uri asociate CRP (rs3093068, rs7553007 și rs7310409) găsite. în GWAS anterioare în populațiile asiatice.18–20 Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio dovadă că IV Asian a fost asociat cu eGFR în populația de studiu.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), rezultatele erau probabil să fie verificabile empiric pentru ipoteza relevanței. Având în vedere că am adoptat primele SNP asociate semnificativ ca IV ale CRP, care nu au fost asociate cu funcțiile renale, contribuțiile CRP determinate genetic asupra riscului de boală renală pot fi relativ limitate în comparație cu factorii multipli de risc ai acestei boli complexe.32 ,33

O altă ipoteză cheie pentru analiza RM este ipoteza restricției de excludere.34 Această revizuire metodologică a oferit mai multe scenarii care încalcă această ipoteză (de exemplu, definiție inadecvată a fenotipului și expunere variabilă în timp). Pentru scenariile de definire inadecvată a fenotipului și eroare de măsurare, am folosit nivelurile hs-CRP ca variabilă de expunere. Aceasta este o definiție clară a expunerii și poate duce la mai puține erori de măsurare în comparație cu fenotiparea bazată pe chestionar. Pentru un scenariu pentru prezența LD, am exclus cu atenție oricare dintre SNP-urile din LD, care pare să fi abordat în mod adecvat problema. Scenariile de expunere variabilă în timp și cauzalitatea inversă sunt strâns legate și sunt de obicei îngrijorătoare pentru un studiu retrospectiv caz-control, în care datele privind expunerea sunt colectate după diagnosticarea rezultatelor. Ca mai sus, am abordat în mod adecvat aceste probleme, sau analiza noastră nu are nicio posibilitate substanțială de a îndeplini aceste scenarii. În plus față de aceste scenarii, pleiotropia orizontală poate încălca ipoteza restricției de excludere. IV Asian a constat din SNP nu numai în gena CRP, ci și în HNF1A. Deși studiile anterioare au sugerat că SNP în HNF1A poate avea alte pleiotropii, analizele de sensibilitate 35-37 (metodele MR-Egger și WM) din acest studiu indică faptul că estimarea IVW nu a fost influențată de efectul pleiotropic orizontal mediu (cunoscut sub numele de pleiotropie direcțională).

Principalul punct forte al acestui studiu este că am folosit IV-ul special pentru populațiile asiatice. Având în vedere că nivelul CRP este diferit în fiecare populație, construcția IV Asian ar putea oferi o abordare semnificativă a inferenței cauzale în populația asiatică. Studiul de față are și limitări de discutat. În primul rând, am creat IVAsian în acest studiu, dar am investigat asocierea doar la o populație japoneză. Prin urmare, rămâne neclar dacă acest rezultat este consecvent între grupurile asiatice. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina această asociere în alte populații asiatice. În al doilea rând, numărul de SNP-uri utilizate în IV-uri a fost mic. Ambele cele două IV au îndeplinit ipoteza de relevanță a IV în RM, dar au fost relativ slabe. Având în vedere variația relativ scăzută a nivelurilor CRP din sânge și existența unui număr de alți determinanți ai CRP în mediul uman, cum ar fi infecțiile bacteriene sau alte boli inflamatorii care nu sunt derivate din nivelurile CRP moștenite, contribuția nivelurilor CRP din sânge determinate genetic poate fi limitată. în dezvoltarea bolii renale umane. Potenţial, cu cât este mai mare numărul de SNP-uri în IV, cu atât variaţia explicată a expunerii este mai mare. Dimpotrivă, cu o creștere a SNP-urilor în IV, efectele pleiotrope vor crește și ele. Într-o lucrare recentă, un cercetător a sugerat că nu era nevoie să se excludă SNP-urile cu efecte pleiotrope.37,38 În acest studiu, totuși, am prioritizat selectarea SNP-urilor din gena CRP față de rata explicativă (adică, numărul de SNP în IV). ). În studiile viitoare, selecția IV va fi mai importantă. În al treilea rând, dimensiunea eșantionului de studiu a fost relativ mare în populațiile asiatice, dar această dimensiune a eșantionului poate duce la o putere limitată pentru MR cu două eșantioane (eMaterials 1). Prin urmare, rezultatul trebuie validat într-un set de date mai mare. În plus, este dificil să se concluzioneze nicio cauzalitate între hs-CRP și eGFR, deoarece coeficientul estimat în analiza convențională a fost inclus în intervalele de încredere ale metodelor MR.

În concluzie, prezentele analize RM au investigat relația cauzală dintre hs-CRP și funcția rinichilor. Cele două analize MR eșantion cu două IV diferite nu au susținut un efect cauzal al hs-CRP asupra eGFR la această populație.

MULȚUMIRI

Autorii ar dori să mulțumească lui Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi și altor membri ai Laboratorului pentru Dezvoltarea Genotipării, Centrul de Medicină Genomică, RIKEN, pentru ajutor cu genotipare. Autorii îi sunt recunoscători Yoko Mitsuda și Keiko Shibata de la Departamentul de Medicină Preventivă, Școala de Medicină a Universității Nagoya, pentru asistența lor tehnică și, de asemenea, sunt recunoscători Dr. Hideo Tanaka de la Centrul de Sănătate Publică a orașului Kishiwada și Dr. Nobuyuki Hamajima de la Departamentul de Administrare a Sănătății, Școala Absolventă de Medicină a Universității Nagoya pentru îngrijirea studiului J-MICC în calitate de foști investigatori principali.

Membrii comitetului acestui consorțiu (Grupul de studiu J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 și Hiroto Narimatsu 19 (Afilieri în lista de autori, cu excepția 19 Divizia de Control al Cancerului, Centrul de Prevenire a Cancerului și Kanaga) Institutul de Cercetare, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japonia)

Finanțare: Acest studiu a fost susținut de Granturi în ajutor pentru cercetarea științifică pentru zonele prioritare ale cancerului [numărul grantului: 17015018] și zonele inovatoare [numărul grantului: 221S0001] și de granturi JSPS KAKENHI [numerele grantului: 16H06277, 125H0601, 16H06277, 125K254619 și 19K10659] de la Ministerul japonez al Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei. Acest studiu a fost susținut parțial de finanțarea Proiectului BioBank Japonia de la Agenția Japoneză pentru Cercetare și Dezvoltare Medicală din aprilie 2015 și de la Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei din aprilie 2003 până în martie 2015.

Contribuții ale autorilor (numele trebuie să fie date ca inițiale): Responsabilitățile autorilor au fost după cum urmează – KW a supravegheat acest studiu de cohortă de colaborare; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW și Grupul de studiu J-MICC au efectuat cercetările în fiecare loc de studiu; RF a organizat datele din fiecare studiu; AH și MN au organizat date pentru analiza genetică; Date conceptualizate și analizate RF; RF a scris proiectul original; AH, TN, KM, TC și KW au revizuit manuscrisul în mod critic pentru conținut intelectual important; RF a avut responsabilitatea principală pentru conținutul final, iar toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Conflicte de interes:Dr. Nakatochi raportează granturi de la Boehringer Ingelheim în afara lucrării depuse.

REFERINȚE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Variația genetică, nivelurile creative de proteine ​​și incidența diabetului. Diabet. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Proteina C reactivă și riscul de a dezvolta hipertensiune arterială. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflamația, aspirina și riscul de boli cardiovasculare la bărbații aparent sănătoși. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mecanisme legate de inflamație în predicția, progresia și rezultatul bolii renale cronice. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Albumina serică și proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate sunt factori de risc independenți ai bolii renale cronice la indivizii japonezi de vârstă mijlocie: studiul riscului circulator în comunități. J Trombul ateroscler. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Relația dintre proteina C reactivă și boala cronică de rinichi la afro-americani: Studiul Jackson Heart. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Sindromul metabolic, proteina C reactivă și boală cronică de rinichi la adulții nediabetici și nehipertensivi. Sunt J hipertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroscleroza — o boală inflamatorie. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K și colab. Proteina C reactivă exacerba tranziția epitelial-mezenchimală prin semnalizarea Wnt= -cateninei și ERK în nefropatia diabetică indusă de streptozocină. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra nivelului de proteină C reactivă de înaltă sensibilitate circulantă: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Nutrienți. 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. „Randomizarea Mendeliană: poate epidemiologia genetică să contribuie la înțelegerea determinanților de mediu ai bolii? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 subiecți identifică mai multe loci pentru nivelurile de proteină C-reactivă. Circulaţie. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Lociurile legate de căile sindromului metabolic, inclusiv LEPR, HNF1A, IL6R și GCKR, se asociază cu proteina C reactivă din plasmă: Studiul privind sănătatea genomului femeilor. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Un studiu dublu al proteinei C-reactive în comparație cu alți factori de risc pentru boala coronariană. Ateroscleroza. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Investigarea relației cauzale a proteinei C-reactive cu 32 de rezultate complexe somatice și psihiatrice: un studiu de randomizare Mendelian încrucișat la scară largă. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Biomarkeri inflamatori și risc de schizofrenie: un 2-eșantion de studiu de randomizare mendeliană. JAMA Psihiatrie. 2017;74:1226– 1233.

17. Colaborarea CRP CHD Genetica. Analiza comună a datelor privind variantele genei proteinei C-reactive și boala coronariană: evaluarea cauzalității prin randomizare mendeliană. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Analiza genetică a trăsăturilor cantitative în populația japoneză leagă tipurile de celule de boli umane complexe. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Studiul de asociere la nivel de genom pentru nivelurile de proteină C-reactivă a identificat asocieri pleiotrope în locusul IL6. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH și colab. Noi variante, inclusiv polimorfismele ARG1 asociate cu nivelurile de proteină C-reactivă identificate prin asocierea la nivelul genomului și analiza căii. Plus unu. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; Grupul de studiu J-MICC. Studiul de cohortă de colaborare multi-instituțională din Japonia (Studiul J-MICC) pentru a detecta interacțiunile genă-mediu pentru cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, et al. Profilul de studiu al studiului de cohortă de colaborare multi-instituțională din Japonia (J-MICC). J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Design eficient pentru studiile de randomizare mendeliană: estimatori de variabile instrumentale subeșantion și 2-eșantion. Am J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Ecuații revizuite pentru RFG estimat din creatinina serică în Japonia. Am J Rinichi Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Analiza de randomizare mendeliană cu mai multe variante genetice folosind date rezumate. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Estimare consistentă în randomizarea mendeliană cu unele instrumente invalide folosind un estimator median ponderat. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Randomizare mendeliană cu instrumente invalide: estimarea efectului și detectarea părtinirii prin regresia Egger. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Evaluarea rolului potențial al pleiotropiei în studiile de randomizare mendeliană. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Regresia variabilelor instrumentale cu instrumente slabe. Econometrica. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: un pachet R pentru efectuarea analizelor de randomizare mendeliană folosind date rezumate. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Diferențele etnice în concentrațiile de proteină C reactivă. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Expunerea efectului cauzal al proteinei C-reactive asupra riscului de diabet zaharat de tip 2: un studiu de randomizare mendelian. Front Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Asocierea dintre proteina C reactivă și boala coronariană: analiza de randomizare mendeliană bazată pe datele individuale ale participanților. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Provocări metodologice în randomizarea mendeliană. Epidemiologie. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Studiile de asociere la nivelul genomului la populația japoneză identifică șapte loci noi pentru diabetul de tip 2. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Asocierea dintre proteina C reactivă și adipozitate la femei. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Un nou locus de susceptibilitate pentru infarctul miocardic, hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 și dislipidemie pe cromozomul 12q24. Dis Markers. 2014;2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Citirea studiilor de randomizare mendeliană: un ghid, un glosar și o listă de verificare pentru clinicieni. BMJ. 2018;362:k601