Puncte finale compozite cardio/renichi: o analiză post-hoc a studiului EMPA-REG OUTOME

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira și colab

FUNDAL:Obiectivele compozite cardio/renichi sunt relevante din punct de vedere clinic, dar sunt rareori analizate în studiile cardiovasculare. Această analiză post-hoc a studiului EMPA-REG REZULTAT (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) a evaluat obiectivele compozite cardio/rinichi prin două abordări statistice.

METODE ȘI REZULTATE:Un total de 7020 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară stabilită au fost tratați cu empagliflozin 10 sau 25 mg (n=4687) sau placebo (n{=2333) pe lângă îngrijirea standard. Obiectivele compozite cardio/renichi studiate au fost: (1) cardiace saurinichideces, insuficiență renală, spitalizare pentru insuficiență cardiacă, scădere susținută a ratei estimate de filtrare glomerulară Mai mare sau egală cu 40% față de valoarea inițială sau progresie susținută către macroalbuminurie; (2) cardiace saumoartea rinichilor, insuficiență renală, spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau scădere susținută estimată a ratei de filtrare glomerulară Mai mare sau egală cu 40 la sută față de valoarea inițială; și (3) moarte cardiacă sau renală, insuficiență renală, spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau dublarea susținută a creatininei serice față de valoarea inițială. S-a aplicat regresia Cox utilizând analiza timpului până la primul eveniment și raportul de câștig (WR) folosind ordinea ierarhică a evenimentelor. Empagliflozin a redus riscul tuturor compozitelor cardio/renichi. Rezultatele au variat doar puțin între Cox și WR (de exemplu, compozitul 1: raportul pericolului, 0,56 [IC 95 la sută, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [IC 95 la sută, 1,53] –2.02]. WR prioritizează evenimentele în funcție de importanța clinică; în special, toate evenimentele fatale sunt evaluate, în timp ce regresia Cox ignoră decesele atunci când sunt precedate de evenimente nonfatale. Din cele 285 de decese cardio/renale din analiză, 44 la 56 (15 la sută -20). procente), în funcție de compozit, au apărut după un eveniment nefatal și nu au fost evaluate în regresia Cox, ci evaluate de WR.

CONCLUZII:Luând în considerare relevanța clinică a diferitelor tipuri de evenimente, WR reprezintă o metodă adecvată pentru a completa analiza tradițională a timpului până la primul eveniment în rezultatele cardio/renichilor.

ÎNREGISTRARE:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificator unic: NCT01131676.

Cuvinte cheie:obiective compozite cardio/renichi ■ cardio-renal ■ empagliflozin ■ raportul riscului ■ raportul câștig

de unde pot cumpara scoarta de cistanche

Obiectivele compozite (adică, încorporând 1 sau mai multe evenimente nefatale plus un eveniment fatal, de obicei deces cardiovascular) sunt în prezent abordarea standard pentru analiza primară a majorității studiilor clinice controlate randomizate în domeniul cardiovascular. În studiile clinice controlate randomizate, efectul tratamentului este de obicei estimat utilizând modelul de timp până la primul eveniment (de exemplu, modelul Cox), producând un raport de risc (HR) și respectiv IC de 95 la sută.1 Această abordare este simplă și familiară pentru majoritatea. cercetători și clinicieni. Cu toate acestea, într-un model de timp până la primul eveniment, componentelor obiectivului li se acordă o importanță egală, deși ar putea să difere considerabil ca severitate (adică, spitalizare versus deces).2 Pentru a depăși aceste limitări, Schoenfeld și Finkelstein au dezvoltat un model care este capabil să combine timpul până la primul eveniment și măsurile longitudinale.3 Mai târziu, Pocock și colegii au adaptat această abordare prin introducerea raportului de câștig (WR), care ia în considerare atât relevanța clinică, cât și momentul în care componentele rezultatului, unde cea mai importantă componentă, moartea obișnuită, are cea mai mare prioritate în analiză.4

Obiectivele cardiovasculare combinate utilizate în mod obișnuit includ, de obicei, evenimentele adverse majore cardiace, cuprinzând combinații de accident vascular cerebral non-fatal, infarct miocardic nefatal, cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă (HHF) și deces cardiovascular.5 Până în prezent, rezultatele renale au fost rareori considerate ca parte a obiectivelor compozite. în studiile clinice controlate randomizate cardiovasculare.6 Cu toate acestea, cardiovasculare şirinichiboalaîmpărtășesc factori de risc comuni (de exemplu, vârsta, diabetul zaharat, obezitatea, hipertensiunea arterială și fumatul), patofiziologia (de exemplu, disfuncția endotelială, inflamația și fibroza) și au un impact clinic reciproc.6 Prin urmare, astfel de probleme cardiovasculare șirinichievenimentele pot fi combinate într-un compozit cardio/rinichi.7 Utilizarea compozitelor cardio/rinichi semnificative din punct de vedere clinic va crește numărul de evenimente rezultat observate, care, presupunând același efect de tratament, va reduce dimensiunea necesară a eșantionului pentru atingerea puterii țintă și reducerea provocărilor și costurilor de recrutare. În studiul EMPA-REG REZULTAT (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozin a redus decesul cardiovascular cu 38%, spitalizarea pentru insuficiență cardiacă cu 35% și nefropatia incidentă sau agravarea cu 39% .5,8

Obiectivele analizelor curente au fost: (1) să integreze rezultatele cardiovasculare și ale rinichilor în compozite cardio/renichi semnificative clinic și (2) să exploreze WR ca o metodă potențială pentru analiza efectului tratamentului, ca metodă care încorporează toate cele fatale. evenimente, chiar și cele care au loc după un eveniment nefatal.

Designul studiului studiului EMPA-REG REZULTAT a fost publicat anterior. Pe scurt, 7020 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, boală cardiovasculară stabilită și rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR; modificarea dietei în boala renală) mai mare sau egală cu 30 ml/min pe 1,73 m2 au fost randomizați și tratați cu empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg (n=4687, pentru dozele cumulate) sau placebo (n{=2333) și au fost observate pentru o medie de 3,1 ani.5,8.

cistanche tubulosa

METODE

Studiul a fost aprobat de un consiliu de revizuire instituțional, iar pacienții și-au dat consimțământul informat. Sponsorul studiului EMPA-REG OUTOME (Boehringer Ingelheim) se angajează să partajeze responsabil rapoartele studiilor clinice, documentele clinice aferente și datele studiilor clinice la nivel de pacient.

Investigația s-a concentrat pe 3 obiective compozite cardio/renichi care au combinat rezultate cardiace și renale relevante din punct de vedere clinic și au reflectat profilul evenimentului pacienților cu risc crescut cu boli cardiovasculare. Rezultatele compozite studiate, ținând cont de ordinea priorității evenimentelor (adică, de la cea mai mare la cea mai mică) în cadrul fiecărui compozit, au fost: (1) moarte cardiacă sau renală, insuficiență renală (KF; definită ca eGFR susținută).<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">rinichiterapia de substituție, inclusiv transplantul), HHF, scădere susținută a eGFR mai mare sau egală cu 40 la sută (Colaborare pentru epidemiologie a bolilor renale cronice) de la momentul inițial sau progresie susținută la macroalbuminurie; (2) moarte cardiacă sau renală, KF, HHF sau scădere susținută a eGFR mai mare sau egală cu 40% (CronicRinichiBoalaEpidemiology Collaboration) de la momentul inițial; și (3) moarte cardiacă sau renală, KF, HHF sau dublarea susținută a creatininei serice față de valoarea inițială. Componentele rinichilor compozitelor nu au fost adjudecate independent. Efectul tratamentului cu empagliflozin comparativ cu placebo asupra acestor rezultate a fost analizat utilizând analiza de regresie Cox de la timpul până la primul eveniment și WR. Modelele Cox au inclus termeni pentru vârsta, sexul, regiunea geografică, hemoglobina glicata inițială, eGFR inițial, indicele de masă corporală inițial, precum și tratament. WR a încorporat toate rezultatele în ordinea ierarhică a importanței și a momentului relativ al apariției, în termenii unui eveniment/cenzură care apare mai devreme sau mai târziu și este reprezentat de raportul câștigătorilor dintre grupul activ și grupul de control. WR poate fi definită ca șansele ca pacientul la tratament să fie mai bine decât pacientul din control pentru un anumit rezultat de interes, pe baza unei comparații în perechi, începând cu evenimentul cu cea mai mare prioritate clinică, de obicei moartea, până la cea mai mică. (de exemplu, macroalbuminurie sau modificări ale creatininei). Abordarea WR de neegalat a comparat fiecare pacient pe empagliflozin cu fiecare pacient cu placebo.4,9,10 Rezultatele celor 3 obiective compozite analizate au fost comparate prin fiecare strategie (adică WR și HR pe baza modelului Cox). Un efect favorabil al tratamentului cu empagliflozin comparativ cu placebo are ca rezultat o HR<1 and="" a="" wr="">1. Pentru a facilita compararea între cele 2 metode, rezultatele sunt prezentate și ca 1/HR în Tabel. Modelele Cox au fost analizate folosind SAS versiunea 9.4 (SAS Institute).

REZULTATE

Empagliflozin a redus riscul tuturor celor 3 compozite cardio/renichi, indiferent de metoda aplicată (de exemplu, pentru compozitul 1 empagliflozin versus placebo: HR, 0,56 [IC 95%, 0,49–{{ 7}}.64]; Figura 1; și WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]; Figura 2). Compozitul 1 a încorporat macroalbuminuria și, în consecință, a evaluat mai multe evenimente în ambele brațe de tratament și a arătat un efect crescut de tratament în comparație cu compozitele 2 și 3 din cauza efectului suplimentar asupra progresiei către macroalbuminurie.

Deși este rațional să recunoaștem oficial potențialul cardio/rinichiobiective compozite, trebuie luată în considerare și relevanța clinică a componentelor individuale. În acest sens, după moarte, pare rezonabil să se considere că debutul KF este mai sever pentru un pacient decât apariția HHF, scăderea eGFR sau progresia către macroalbuminurie. Această ierarhie este reflectată în mod elegant atunci când se utilizează abordarea WR așa cum este descrisă pentru componentele individuale în Figura 2, în timp ce analiza timpului până la primul eveniment ține cont de rezultate mai slabe, cum ar fi albuminuria și scăderea eGFR, dar în general încorporează mai puține evenimente pentru majoritatea componentelor. (Masa). Din cele 285 totale cardiace saurinichidecesele, 44 până la 56 (15 la sută – 20 la sută), în funcție de compozit, nu sunt evaluate în regresia Cox din cauza unui eveniment nefatal anterior la acești pacienți, dar sunt incluse în analiza WR (Tabel). În plus, în proiectarea cardio/rinichiobiective compozite pentru studiile viitoare cu rezultate, poate fi important să se reflecte în mod adecvat sistemele de organe afectate (adică, ratele evenimentelor care capteazărinichirezultate). În mod interesant, compozitele sugerate au fost diferite în acest sens. În compozitul 1, primele evenimente cele mai frecvente au fost progresia către macroalbuminurie și moartea cardiacă sau renală, iar ratele evenimentelor au fost echilibrate pentru cardiac șirinichicomponente. Cu toate acestea, în compozitul 2 și în special 3, rezultatele compozite au cuprins mai frecvent evenimentele cardiace dure decât cele renale, deoarece populația din studiu a experimentat puține rezultate ale rinichilor dur, cum ar fi KF (Tabel). Acest efect a apărut atât în ​​timpul până la primul eveniment, cât și în analizele WR, reflectând proporția scăzută a rezultatelor la rinichi duri în studiul EMPA-REG REZULTAT.

DISCUŢIE

Cum se aplică WR în acest studiu și în alte studii? WR este o metodă utilă pentru a evalua rezultatele compozite cuprinzând evenimente de importanță clinică diferită, chiar și în diferite sisteme de organe. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că WR are limitări. Spre deosebire de modelul Cox, nu există ipoteze de model, cu excepția ierarhiei diferitelor componente, iar ierarhia rezultatelor nefatale poate fi discutabilă. De exemplu, în cazul nostru, s-ar putea argumenta că o dublare a creatininei serice, reprezentând o scădere cu 57% a eGFR, este la fel de importantă ca o HHF. Se poate combina, de asemenea, WR și analiza evenimentelor recurente, care este un subiect de cercetare actuală. Aceasta va folosi apoi informațiile din totalitatea evenimentelor, dar cu prețul complexității crescute a analizei și interpretării. În analizele noastre, evenimentele recurente nefatale sunt ignorate; este evaluat doar primul eveniment per tip de eveniment. WR efectuează comparații separate pentru fiecare tip de eveniment, începând cu tipul de eveniment cu cea mai mare prioritate și mergând doar la compararea tipului de eveniment cu următoarea prioritate inferioară în cazul în care nu s-a putut încă lua o decizie clară. În schimb, modelul Cox folosește doar primul eveniment, indiferent de importanța evenimentelor. De asemenea, trebuie remarcat faptul că, similar unui model Cox combinat, analizele descriptive timp până la eveniment pentru componentele individuale ar trebui întotdeauna evaluate în plus față de o analiză WR. Acest lucru se datorează faptului că WR nu evaluează timpul precis până la eveniment, ci doar dacă evenimentul a avut loc mai devreme la un pacient în comparație cu comparatorul său.

Dintre cele 2 abordări pentru calcularea WR (abordarea matched-pairs versus all-perechile), am folosit-o pe cea din urmă. Recunoaștem că acest lucru duce la comparații nedrepte între pacienții cu variabile inițiale cu risc ridicat și pacienții cu risc scăzut la momentul inițial în ambele direcții și, la rândul său, la o estimare conservatoare a efectului tratamentului. Cu toate acestea, abordarea perechilor potrivite se bazează în mare măsură pe un scor de risc definit corespunzător pentru potrivire. Acest lucru a fost considerat o provocare în cazul nostru din cauza combinației atât a evenimentelor cardiovasculare, cât și a celor renale, deși factorii de risc pentru riscul renal și cardiovascular sunt bine cunoscuți. În special, imitarea abordării așa cum este subliniată de Pocock și colab.4 nu va reflecta probabil în mod adecvat riscul pentru combinația de evenimente așa cum este analizat în WR, deoarece ar folosi riscul relativ calculat printr-o regresie Cox combinată cu rinichi și factori de risc cardiovascular de bază ca covariabile. În orice caz, nu va fi o abordare simplă, ar necesita o verificare suplimentară a echilibrării adecvate a riscurilor și introduce un alt element subiectiv în analiză, pe lângă ierarhia evenimentelor. De asemenea, WR depinde de distribuția de cenzură a componentelor, deoarece perechile legate sunt pur și simplu eliminate din analiză, ceea ce este relevant în special pentru compozitele 2 (85,6 la sută legături) și 3 (87,8 la sută legături) comparativ cu 79,4 la sută legături în compozitul 1 , în timp ce regresia Cox utilizează informații de cenzură de la toți pacienții. Pentru o discuție despre aplicarea metodei WR în diferite contexte în studiile privind rezultatele cardiovasculare, ne referim la Pocock și colab.4 și Ferreira și colab.9.

În concluzie, WR ia în considerare relevanța clinică a diferitelor tipuri de evenimente și, în special, nu ignoră evenimentele fatale care apar după un eveniment non-fatal anterior. Astfel, reprezintă o metodă adecvată pentru a studia rezultatele compozite cardio/rinichi și poate completa analizele tradiționale de timp până la primul eveniment. Empagliflozin a redus riscul de obiective compozite cardio/renichi prin aplicarea oricărei metode.

cistanche pdf

INFORMAȚII ARTICOLULUI

Primit 4 noiembrie 2020; acceptat 10 februarie 2021.

Afilieri

De la Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, și INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Franța (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germania (BJK, AK, JTG); Departamentul de Medicină Internă I, Spitalul Universitar Würzburg, Würzburg, Germania (BJK, AK, CW); Centrul cuprinzător de insuficiență cardiacă, Universitatea din Würzburg, Würzburg, Germania (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germania (IZ, SL); Institutul de Cercetare Lunenfeld-Tanenbaum, Spitalul Mount Sinai, Universitatea din Toronto, Ontario, Canada (BZ); Divizia de Cardiologie, Spitalul St. Michael, Universitatea din Toronto, Ontario, Canada (DHF); Departamentul de Diabet, Școala Clinică Centrală, Universitatea Monash, Melbourne, Australia (AK); și Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norvegia (APO).

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc anchetatorilor, coordonatorilor și pacienților care au participat la acest studiu. Asistența editorială, susținută financiar de Boehringer Ingelheim, a fost oferită de Paul Lidbury și Charlie Bellinger de la Elevate Scientific Solutions. Contribuții autorilor: doctorii Zwiener și Lauer au efectuat analizele statistice, iar doctorii Ferreira și Kraus au redactat manuscrisul. Toți autorii au fost implicați în toate etapele dezvoltării manuscrisului, au aprobat versiunea finală și au fost de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării.

Surse de finanțare

Acest studiu a fost finanțat de Boehringer Ingelheim și Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

capsule de compus bioflavonoid din citrice 100 mg

REFERINȚE
1. Cox DR. Modele de regresie și tabele de viață. JR Stat Soc Seria B Stat Metodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J și colab. Probleme cu utilizarea obiectivelor compozite în studiile cardiovasculare: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Combinarea mortalității și a măsurilor longitudinale în studiile clinice. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Raportul de câștig: o nouă abordare a analizei obiectivelor compozite în studiile clinice bazate pe priorități clinice. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ și colab. Empagliflozin, rezultate cardiovasculare și mortalitate în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Sindromul cardiorenal revăzut. Circulaţie. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A și colab. Provocări ale rezultatelor compozite cardio-renichi în studiile clinice la scară largă. Circulaţie. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin și progresia bolii renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Utilizarea raportului de câștig în studiile cardiovasculare. Insuficiență cardiacă JACC. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Abordarea raportului de câștig pentru punctele finale compozite: îndrumări practice bazate pe experiența anterioară. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.