Relevanța clinicopatologică a modelelor de expresie a PAX8 în leziunile renale acute și bolile cronice ale rinichilor

3.2. Boală de rinichi

Se caracterizează printr-o fisiune mai mare și o fuziune mai mică a mitocondriilor.Fragmentarea mitocondrialăeste caracteristica patologică tipică a acutelor şileziuni renale cronice, ceea ce implică faptul că există un iechilibru în fisiunea și fuziunea mitocondriilorînboală de rinichi. Activarea anormală a Drp1 și ainhibarea Mfn2 sunt principalele cauze ale fisiunii mitocondriale în exces în stările de boală. Această fisiune mitocondrială induce apoptoza prin activarea proteinei proapoptotice Bax, care provoacă leziuni renale suplimentare [41]. Brooks și colab. [42] au evaluat efectele dinamicii mitocondriale asupra AKI folosind modele de AKI ischemic și indus de cisplatină în celulele tubulare proximale de șobolan și celulele tubulare proximale primare izolate de la șoareci C57BL/6. Ei au arătat că fragmentarea substanțială mitocondrială în timpul stadiilor incipiente ale AKI este asociată cu o activitate ridicată a Drp1 și că inhibarea Drp1 folosind abordări genetice sau farmacologice reduce semnificativ eliberarea citocromului C, activarea caspazei și apoptoza celulelor tubulare. În plus, folosind modele in vivo de ischemie renală/leziune de reperfuzie, Perry și colab. [43] a arătat că deficiența de Drp1 crește expresia Ki67, un antigen asociat cu celulele în proliferare, și PGC-1, care reduce concentrația plasmatică a creatininei și ameliorează atrofia tubulară, ceea ce implică faptul că inhibarea Drp1 promovează repararea daunelor în rinichiul. Mai mult, Wang și colab. [44] a folosit un model de fibroză indusă de intervenția chirurgicală de obstrucție ureterală unilaterală și celule fibroblastice normale de rinichi de șobolan (NRK-49F) pentru a arăta că fisiunea mitocondrială în exces care este mediată de Drp1 fosforilat participă la transformarea fibroblastelor în miofibroblaste. în leziuni renale prin creșterea nivelului de fibrină și promovarea glicolizei. Astfel, fisiunea mitocondrială în exces contribuie la progresia fibrozei cronice. Mai mult, Ayanga și colab. [45] a arătat că knockout-ul proteinei Drp1 în podocitele șoarecilor diabetici are un efect renoprotector prinreducerea proteinuriei,îmbunătățirea funcției mitocondriale, șireducerea distrugerii mitocondrialeșilezarea podocitelor.

În boală, reglarea negativă a proteinelor Mfn2 nu numaicrește fisiunea mitocondrialădar afectează și fuziunea mitocondrială, care are efecte substanțiale asupra metabolismului energetic și al nutrienților mitocondriilor individuale [46]. În plus, Gall și colab. [47] a demonstrat că deficiența de Mfn2 în celulele epiteliale tubulare proximale crește substanțial apoptoza celulară în stările de stres, care sunt caracterizate prin epuizarea ATP. Mai mult, Brooks et al. [48] ​​au arătat că proteina apoptotică Bax este activată prin fisiunea mitocondrială și exacerbează leziunea renală. Folosind un model in vitro de AKI indus de cisplatină și azidă, ei au descoperit că supraexprimarea mitofusinelor sau inhibarea Drp1 reduce eliberarea citocromului C din mitocondrii și apoptoză prin blocarea inserției lui Bax în OMM. Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea mitofusinelor crește activarea Bax indusă de cisplatină, eliberarea citocromului C și apoptoza. Pe scurt, fisiunea mitocondrială în exces promovează afectarea rinichilor atât în ​​leziunile renale acute, cât și în cele cronice, ceea ce implică faptul că inhibarea fisiunii mitocondriale în exces poate reprezenta o țintă terapeutică în boala renală.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE FORMULAȚIA DE CISTANCHE PENTRU RINCHI

3.3. Boala de rinichi este caracterizată de mitofagie disfuncțională. Pentru a satisface cererea mare de energie, rinichiul este bogat în mitocondrii. Cu toate acestea, mitocondriile sunt predispuse la mutații ale ADN-ului și deteriorarea organelor. Prin urmare, pentru a menține homeostazia mitocondrială sănătoasă, este necesară îndepărtarea mitocondriilor deteriorate prin mitofagie. Lei și colab. [49] a arătat că un inductor al mitofagiei, rapamicina, ameliorează leziunea în celulele HK-2, în timp ce 3-metiladenina, un inhibitor al mitofagiei, agravează leziunea. Cu toate acestea, Zhao și colab. [50] au demonstrat atât in vitro, cât și in vivo că glicoproteina stanniocalcin-1 (STC1) (un antioxidant cunoscut vizat mitocondrial) inhibă leziunea renală, spre deosebire de AKI indusă de agent, dar că aceasta este însoțită de o scădere a mitofagiei. , ceea ce este în contradicție cu constatările anterioare. Autorii au emis ipoteza că pre-tratamentul STC1 are ca rezultat un nivel scăzut de mitofagie, care reflectă efectul STC1 asupra leziunii mitocondriale, conform principiului că mitofagia este inițiată de leziuni mitocondriale. Astfel, în rezumat, o creștere a mitofagiei ajută la mediarea curățării efective a mitocondriilor deteriorate în timpul leziunii renale.

S-a demonstrat că o serie de căi de semnalizare care reglează mitofagia, inclusiv căile PINK1/Parkin, BNIP3 și Drp1, promovează repararea leziunilor renale în AKI. În primul rând, s-a demonstrat că o deficiență de PINK1 și Parkin agravează leziunea tubulară la șoareci prin inhibarea mitofagiei și accelerarea leziunilor mitocondriale [51]. În plus, s-a demonstrat că mitofagia mediată de PINK1/Parkin protejează împotriva AKI indusă de cisplatină, sepsis sau un agent de contrast [52-54]. În al doilea rând, Tang și colab. [55] au demonstrat un efect protector renal al mitofagiei mediate de BNIP3-la modele de șoarece de ischemie renală/leziune de reperfuzie. Ei au arătat că tăcere indusă de shRNA a BNIP3 în celulele tubulare renale cultivate reduce mitofagia și potențează moartea celulelor și că knockout-ul BNIP3 la șoareci agravează disfuncția renală și deteriorarea țesuturilor, ceea ce confirmă că BNIP3 are un rol important în mitofagie și supraviețuirea celulelor. În sfârșit, Li și colab. [56] a arătat că pretratamentul cu mdivi-1, un inhibitor al Drp1, afectează mitofagia și agravează disfuncția renală și apoptoza celulelor tubulare într-un model de ischemie renală/leziune de reperfuzie. Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că mitofagia afectată și acumularea de mitocondrii deteriorate accelerează procesul de îmbătrânire și progresia bolii renale legate de vârstă [57]. Mai mult, tulburările de mitofagie la podocite contribuie la progresia nefropatiei diabetice. Fang şi colab. [58] au arătat că diabetul in vivo și o concentrație mare de glucoză in vitro sunt asociate cu defecte de autofagie la podocite, care promovează leziunile celulare și accelerează progresia nefropatiei diabetice. Ulterior, folosind șoareci diabetici induși de streptozotocină și o linie de podocite de șoarece cultivate într-un mediu cu conținut ridicat de glucoză, Li și colab. [59] au arătat că clasa O1 (FoxO1) promovează repararea leziunilor podocitelor și întârzie progresia nefropatiei diabetice prin inducerea mitofagiei mediate de PINK1/Parkin. Prin urmare, în rezumat, promovarea mitofagiei în leziunile renale acute și cronice poate fi de beneficiu terapeutic.

3.4. Deficiența biogenezei mitocondriale în bolile de rinichi.

Biogeneza mitocondrială este critică pentru repararea daunelor celulare în AKI. PGC-1 este cel mai important regulator transcripțional al biogenezei mitocondriale și, prin urmare, este adesea studiat în timpul cercetărilor privind rolul biogenezei mitocondriale în repararea leziunilor renale. De exemplu, Rasbach și Schnellmann [60] au tratat celulele tubulare proximale renale izolate de la iepuri folosind hidroperoxid de T-butil pentru a induce tipul de disfuncție mitocondrială care este asociată cu leziuni de ischemie/reperfuzie și au descoperit că deteriorarea celulelor subletale a fost reparată în 6 zile. În timpul acestui proces, expresia PGC-1 a crescut semnificativ în 24 de ore și a fost menținută la un nivel ridicat până când recuperarea a fost completă, ceea ce sugerează că biogeneza mitocondrială mediată de PGC-1 -ameliorează leziunile renale și promovează repararea daunelor. În lucrările ulterioare, acest grup a caracterizat în continuare rolul PGC-1 în promovarea reparării daunelor prin supraexprimarea PGC-1 înainte de expunerea la oxidanți [5]. Ei au descoperit că acest lucru nu a păstrat funcția mitocondrială, ci, în schimb, a potențat disfuncția și moartea celulară, ceea ce ar putea fi explicat printr-o creștere a biogenezei mitocondriale în timpul perioadei de leziune, creând un număr mare de mitocondrii deteriorate, ceea ce ar exacerba leziunea. Cu toate acestea, creșterea expresiei PGC-1 după expunerea la oxidant a accelerat dramatic refacerea celulelor, probabil pentru că în această etapă a existat o cerere mare pentru regenerarea mitocondriilor pentru a facilita procesul de reparare.

Funk și Schnellmann [61] au studiat rolul biogenezei mitocondriale în modelele animale de AKI mioglobinurică și AKI ischemică. În ambele modele, structura și funcția tubilor renali au fost afectate, dar a existat o recuperare parțială a funcției glomerulare. Expresia PGC-1 a fost ridicată în primele etape ale insultei și a rămas ridicată pe tot parcursul procesului de reparare. Cu toate acestea, expresia proteinelor respiratorii mitocondriale a fost foarte scăzută în stadiile incipiente și nu și-a revenit până în etapele ulterioare de reparare. Astfel, expresia PGC-1 crește rapid după inițierea AKI, dar activitatea sa transcripțională este inhibată de stimularea dăunătoare continuă, ceea ce duce la defecte mitocondriale și repararea slabă a daunelor. Prin contrast, expresia PGC-1 este reglată în jos în AKI indusă de acid folic și asociată cu sepsis, iar supraexpresia PGC-1 ameliorează efectele dăunătoare ale ambelor insulte [62, 63]. Mai mult, Fontecha-Barriuso et al. [64] a demonstrat că deficiența PGC-1 exacerbează leziunile celulare prin inhibarea biogenezei mitocondriale și creșterea inflamației într-un model de șoarece de AKI indusă de acid folic.

În rezumat, chiar dacă nivelurile de expresie PGC-1 diferă în funcție de tipul de AKI, creșterea activității sale ajută la repararea daunelor în AKI. Cu toate acestea, efectele biogenezei mitocondriale în bolile renale cronice nu sunt universale. Supraexprimarea sau activarea farmacologică a PPAR este un mijloc eficient de reglare pozitivă a PGC-1. La șoarecii diabetici db/db, podocitele de șoarece și celulele mezangiale renale cultivate într-un mediu bogat în glucoză, agonistul PPAR rosiglitazona are efecte renoprotectoare, ameliorând stresul oxidativ, glomeruloscleroza și fibroza tubulointerstițială prin creșterea expresiei PGC{3} [65]. ]. Un alt studiu a mai arătat că fibroza renală la șobolanii diabetici este inhibată de activarea genetică sau farmacologică a PPAR [66]. Deși s-a raportat că PGC-1 are un efect protector în majoritatea studiilor despre CKD, Li și colab. [7] a arătat că PGC-1 excesivă crește proteinuria și afectează funcția renală la șoarecii diabetici cu supraexprimarea PGC specifică podocitelor-1. În plus, s-a demonstrat că supraexpresia PGC-1 provoacă pierderea structurii sarcomere și cardiomiopatie dilatată în cardiomiocite [67]. Deși nu este pe deplin înțeles, mecanismul efectelor adverse ale PGC-1 în bolile cronice poate implica promovarea angiogenezei după ischemie, deoarece acest proces agravează afectarea ischemică și hipoxică a celulelor intrinseci din rinichi, ceea ce favorizează fibroză [68].

4. Rolul activării Nrf2 în reglarea homeostaziei mitocondriale în bolile de rinichi

4.1. AKI indusă de ischemie/reperfuzie.

Ischemia renală/leziunea de reperfuzie (RIRI) este o complicație gravă a bolii critice și a intervenției chirurgicale, care este asociată cu un prognostic prost pentru boala primară și o posibilitate semnificativă de mortalitate asociată AKI [69]. Patogenia RIRI implică leziuni ischemice/hipoxice ale celulelor tubulare și endoteliale proximale [70]. Hipoxia asociată ischemiei duce la leziuni renale și disfuncție microvasculară prin cascade de stres inflamator și oxidativ, ducând la leziuni hipoxice și acumularea de ROS în rinichi. În timpul acestui proces, oferta și cererea de oxigen sunt grav afectate de fluxul sanguin inferior către medula renală, care afectează activitatea de transport a substanțelor dizolvate. Ulterior, reperfuzia este asociată cu o creștere susținută a cererii de transport de substanțe dizolvate care nu poate fi facilitată de nivelul de reoxigenare, ceea ce agravează deficitul de oxigen, ducând la acumularea suplimentară de ROS și leziuni renale [71]. Mecanismele patofiziologice ale RIRI includ, de asemenea, leziunea mitocondrială, apoptoza, necroza și inflamația, în care leziunea mitocondrială joacă un rol central [72]. Deficitul sever de oxigen și stresul oxidativ care sunt induse de hipoxie și reoxigenare afectează grav homeostazia mitocondrială. Nrf2 este cea mai importantă componentă a sistemului de apărare antioxidantă și s-a dovedit că joacă un rol protector crucial în RIRI. Leonard şi colab. [73] a arătat pentru prima dată utilizând analiza microarray că expresia genelor antioxidante dependente de Nrf2 și Nrf2- - este indusă ca un mecanism adaptativ pentru a reduce leziunea celulară renală într-un model de ischemie/reperfuzie. Ei au arătat, de asemenea, că ștergerea Nrf2 crește susceptibilitatea șoarecilor la RIRI și că tratamentul antioxidant protejează împotriva leziunilor renale, confirmând astfel că Nrf2 ameliorează RIRI prin inducerea unui răspuns antioxidant [74]. Zhang şi colab. [75] au studiat efectele simvastatinei asupra RIRI la șobolani și au descoperit că aceasta are un rol protector care este mediat de activarea Nrf2/HO-1 și de restabilirea homeostaziei redox. Mai mult, Nezu et al. [76] au demonstrat că Nrf2 protejează împotriva leziunilor renale induse de RIRI utilizând șoareci knockdown Nrf2 și Keap1, arătând că Nrf2 are efecte pozitive asupra stării redox, biogenezei mitocondriale și proliferării celulare. În plus, au determinat dacă momentul activării Nrf2 este important prin activarea farmacologică a Nrf2 în stadiile incipiente sau târzii ale insultei. Ei au descoperit că activarea Nrf2 în stadiile incipiente, dar nu în stadiile târzii, ameliorează leziunea tubulară renală. Astfel, activarea precoce a Nrf2 pare a fi importantă în încetinirea progresiei leziunii tubulare renale.

4.2. AKI septic.

Sepsisul este un sindrom clinic care este cauzat de o infecție bacteriană și de răspunsul inflamator sistemic rezultat și are ca rezultat adesea insuficiență multiplă de organe, inclusiv insuficiență renală, care este denumită leziune renală acută septică (SAKI). La pacienții din secția de terapie intensivă, SAKI este o complicație gravă care se caracterizează prin morbiditate ridicată, mortalitate ridicată și prognostic prost [77]. La astfel de pacienți, tratamentul antibacterian și hemodializa pentru tratarea uremiei nu reduc incidența pe termen scurt a mortalității sau incidența pe termen lung a IRC [78]. Prin urmare, este important să elucidam în continuare patogeneza SAKI pentru a identifica tratamente mai eficiente.

Un studiu realizat de Takasu et al. [79] au arătat că există o discordanță între disfuncția renală și afectarea structurală la pacienții cu SAKI. Ei au descoperit că majoritatea pacienților cu sepsis au avut o leziune tubulară, dar că aceste leziuni au fost relativ minore, cum ar fi leziuni focale sau zone mici de necroză, în timp ce zone mari de leziune tubulară sau necroză tubulară au fost rare, ceea ce a fost în contradicție cu cele severe. disfuncție renală la acești pacienți. În plus, caracteristicile ultrastructurale ale leziunii au fost în principal umflarea mitocondrială, expansiunea lizozomală și o mai mare autofagie. Astfel, leziunea ușoară a țesutului renal la pacienții cu SAKI nu poate explica disfuncția renală severă. Cu toate acestea, caracteristicile leziunii mitocondriale identificate în acest studiu sunt în concordanță cu îmbunătățirile raportate anterior ale SAKI care pot fi obținute prin reglarea în sus a biogenezei mitocondriale [62], iar rezultatele ambelor studii implică faptul că disfuncția mitocondrială joacă un rol important. în patogeneza SAKI.

Efectele Nrf2 în homeostazia mitocondrială și efectul său protector într-un model de SAKI au determinat explorarea în continuare a rolului Nrf2 în homeostazia mitocondrială în SAKI și mecanismul implicat. Mai multe studii experimentale au arătat că Nrf2 ameliorează SAKI prin reglarea homeostaziei redox mitocondriale și prin reducerea stresului oxidativ în celule și mitocondrii [80-82]. Introducerea celulelor mononucleare din sângele ombilical glomerular uman într-un model de șobolan de SAKI a avut un efect renoprotector prin activarea Nrf2, promovând astfel mitofagia [83] și aceasta reprezintă o nouă abordare terapeutică promițătoare. Un studiu realizat de Liu et al. [84] au arătat că activarea Nrf2 de către antioxidantul procianidin B2 ameliorează leziunea renală și apoptoza celulelor tubulare la șoarecii cu SAKI prin îmbunătățirea dinamicii mitocondriale și creșterea mitofagiei. În special, Gonzalez et al. [4] au demonstrat că recuperarea timpurie a dinamicii mitocondriale este importantă în rezolvarea insuficienței organelor septice prin studierea a două modele de sepsis: endotoxemia indusă de lipopolizaharide (LPS) și ligatura și puncția cecală (CLP). Ei au arătat că rata mortalității asociată cu CLP a fost mult mai mare decât cea asociată cu endotoxemie și, în concordanță cu aceasta, recuperarea mitocondriilor în CLP a fost mai proastă decât cea în endotoxemie. În plus, în endotoxemie, o afectare a dinamicii mitocondriale s-a dezvoltat la scurt timp după debut, dar aceasta a început să se rezolve după 24 de ore, în timp ce biogeneza mitocondrială nu a început în 24 de ore. În schimb, deteriorarea severă a ADNmt începuse să se recupereze după 48 de ore. Prin urmare, ei au ajuns la concluzia că recuperarea cu succes după insuficiența organului septic depinde de restabilirea timpurie a dinamicii mitocondriale, mai degrabă decât de biogeneza mitocondrială, iar acest lucru este coroborat de faptul că pretratamentul cu mdivi-1 (un inhibitor Drp1) ameliorează semnificativ mitocondriile. disfuncție și apoptoză în CLP.

4.3. AKI indusă de medicamente.

În practica clinică, multe dintre medicamentele care sunt excretate de rinichi, cum ar fi medicamentele antineoplazice, antibioticele și agenții de contrast, pot provoca disfuncție renală acută, o afecțiune cunoscută sub numele de AKI indusă de medicamente. Perazella și Luciano [85] au pregătit un rezumat detaliat al medicamentelor care pot induce leziuni renale, inclusiv tipurile hemodinamice, vasculare, glomerulare și tubulointerstițiale. În cele mai multe cazuri, tratamentul simptomatic, cum ar fi retragerea medicamentului nefrotoxic și administrarea unui corticosteroid, este suficient pentru a permite recuperarea completă a AKI indusă de medicament. Cu toate acestea, gestionarea cu succes a efectelor terapeutice și nefrotoxice ale unor astfel de medicamente nefrotoxice atunci când acestea nu pot fi retrase rămâne o provocare pentru medici și acesta este un motiv important pentru care cercetătorii își continuă eforturile de a înțelege patogeneza AKI indusă de medicamente și de a dezvolta medicamente renoprotectoare specifice. . Ca și în alte tipuri de leziuni renale, disfuncția mitocondrială și activitatea scăzută a Nrf2 sunt implicate în patogenia AKI indusă de medicamente. Cisplatina este un agent chimioterapeutic eficient și utilizat pe scară largă, dar are multe efecte secundare, inclusiv nefrotoxicitate, care este o complicație gravă asociată cu un prognostic prost [86]. Cisplatina este un reactiv electrofil pozitiv în celule și în special în celulele epiteliale tubulare ale rinichilor, astfel încât se acumulează în mod specific în mitocondriile încărcate negativ, ceea ce poate induce suprafețe mari de leziuni mitocondriale, ducând la mitofagie extinsă și potențial un eveniment malign. [87]. Astfel, în leziunile renale induse de cisplatină, strategiile care vizează ameliorarea leziunilor mitocondriale și suprimarea mitofagiei excesive contribuie la salvarea mitocondriilor normale și la păstrarea funcției celulare. S-a demonstrat că Nrf2 inhibă eliberarea citocromului C și apoptoza în celulele HK-2 apoptotice induse de cisplatină, ceea ce implică faptul că joacă un rol important în menținerea integrității și funcției structurale mitocondriale [88]. În plus, activarea Nrf2 s-a dovedit a fi protectoare în rinichi, prin reglarea homeostaziei redox în mitocondrii, într-un model in vivo de AKI indusă de cisplatină [89]. Spre deosebire de AKI indusă de cisplatină, s-a demonstrat că mitofagia mai mare ameliorează leziunea renală în AKI indusă de agent de contrast, în timp ce mitofagia mai scăzută a exacerbat leziunea [49]. Într-un alt studiu, s-a arătat că precondiționarea medicamentului STC1 protejează împotriva AKI indusă de contrast prin modularea dinamicii mitocondriale și reducerea daunelor mitocondriale, astfel încât să existe mai puțină mitofagie [50]. Ca și în situația prezentată mai sus, aceste două constatări nu sunt contradictorii, iar cea din urmă evidențiază rolul cheie al activării Nrf2 în reglarea homeostaziei mitocondriale și protecția mitocondriilor, precum și efectele benefice ale tratamentului precoce pentru conservarea mitocondriilor. și promovarea recuperării după leziuni renale.

4.4. Boala diabetică de rinichi (DKD). DKD, cunoscută și sub numele de nefropatie diabetică, este cea mai studiată boală în ceea ce privește efectele protectoare ale activării Nrf2 în CKD. DKD este o complicație comună și gravă a diabetului zaharat, precum și o cauză majoră de CKD și BRST și se caracterizează prin funcție renală slabă, proteinurie masivă și fibroză renală progresivă. Caracteristicile patologice precoce ale DKD sunt leziunea glomerulară cu dilatare mezangială, îngroșarea membranei bazale și pierderea podocitelor; iar acestea sunt urmate de afectarea tubilor renali și a interstițiului, reflectată în îngroșarea membranei bazale tubulare, atrofie tubulară, fibroză interstițială și arterioscleroză [90]. Mecanismul patofiziologic al DKD implică hiperglicemia, deteriorarea celulelor renale intrinseci și hemodinamică anormală. Deteriorarea barierei de filtrare glomerulară cauzată de leziunea podocitelor duce la intrarea în urină a unor cantități mari de proteine ​​în DKD. În plus, afectarea celulelor mezangiale și endoteliale determină anomalii hemodinamice care includ dilatarea arteriolelor aferente și vasoconstricția renală, precum și proteinurie și metabolismul anormal al glucozei, care crește stresul oxidativ și deteriorarea mitocondrială în celulele renale [91].

S-a demonstrat că Nrf2 joacă un rol protector în studiile experimentale ale DKD, mediat de efectele sale antioxidante și efectele asupra homeostaziei mitocondriale. Un studiu al lui Jiang.

Bardoxolona metil (BARD), un activator al Nrf2, a fost testat pentru prima dată într-un studiu de fază I de cancer, în care s-a constatat că activarea Nrf2 îmbunătățește semnificativ rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) [94]. Cu toate acestea, în studiile clinice ulterioare efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și BRC în stadiul 4 (studiul de fază 3 BEACON) și în ciuda unei îmbunătățiri a eGFR, BARD a fost asociat cu proteinurie mai mare și evenimente cardiovasculare grave, care au dus la întreruperea prematură a tratamentului. procesul [95]. Ulterior, Rush et al. [96] a arătat, de asemenea, că activarea Nrf2 la șoareci poate agrava CKD. Pentru a determina dacă utilizarea BARD la pacienții cu DKD este asociată cu menținerea eGFR, studiul de fază 2 TSUBAKI a fost efectuat la pacienți cu diabet zaharat și stadiul 3 CKD [97], iar constatările preliminare au fost că BARD a îmbunătățit semnificativ eGFR fără a crește. incidența evenimentelor cardiovasculare. Aceste studii sugerează că activarea Nrf2 poate fi o intervenție eficientă și sigură în stadiile incipiente ale CKD, dar poate crește riscul de evenimente adverse în stadiile târzii. Astfel, activarea Nrf2 are potențial terapeutic la pacienții cu CKD, dar momentul administrării poate fi cheia utilizării sale cu succes.

5. Concluzii

În general, dezvoltarea AKI poate fi împărțită în trei etape: leziune precoce, agravarea leziunii și recuperarea după leziune [61]. Odată cu evoluția mediului fiziopatologic în fazele AKI, se modifică evenimentele mitocondriale care afectează progresia recuperării din boală. În stadiul incipient al AKI, activarea fisiunii și afectarea fuziunii mitocondriilor au ca rezultat leziuni structurale severe și deficite funcționale, care duc la deteriorări în generarea de energie mitocondrială și apoptoză. Prin urmare, îmbunătățirile dinamicii mitocondriale în stadiul incipient al leziunii joacă un rol decisiv în recuperare [4]. Ulterior, mitofagia este reglată pe măsură ce numărul de mitocondrii deteriorate și defecte crește. În acest stadiu, starea redox, dinamica mitocondrială și biogeneza mitocondrială influențează progresia leziunii [76, 84]. În schimb, reglarea în sus a biogenezei mitocondriale poate fi dăunătoare în stadiul incipient, cu o creștere a numărului de mitocondrii imature ducând la un număr mai mare de mitocondrii deteriorate, exacerbând astfel defectele [5]. Un lucru cert este că biogeneza mitocondrială are un rol protector decisiv în timpul recuperării după leziune [6].

Reglarea corespunzătoare a redox, dinamicii mitocondriale și mitofagiei s-a dovedit a fi importantă în CKD [92, 93]. Cu toate acestea, deși au fost identificate efectele protectoare ale biogenezei mitocondriale, s-a dovedit, de asemenea, a fi asociată cu o fibroză mai mare în DKD [7]. În plus, efectul proangiogenic rezultat în faza cronică este considerat a cauza o agravare a hipoxiei în celulele intrinseci renale [68]. Trebuie remarcat faptul că activarea precoce a Nrf2 s-a dovedit a avea efecte protectoare într-o varietate de modele de AKI și CKD care sunt strâns legate de îmbunătățirea homeostaziei mitocondriale, iar activarea târzie a Nrf2 s-a dovedit a fi asociată cu efecte adverse severe în studii clinice efectuate la pacienți cu BRC în stadiu avansat (Figura 3).

Pe baza faptului că homeostazia mitocondrială se adaptează la starea bolii și a dovezilor acumulate din numeroase studii, propunem că Nrf2, care reglează homeostazia mitocondrială, poate avea un efect protector mai puternic în AKI decât în ​​CKD. Astfel, activarea Nrf2 are potențial terapeutic în bolile de rinichi, și mai ales în AKI, dar acest lucru trebuie evaluat în studiile clinice ulterioare. Mai mult, ar trebui clarificate mecanismele reacțiilor adverse la un activator Nrf2 la pacienții cu CKD, pentru a ghida utilizarea clinică a acestuia. În mod interesant, activatorii Nrf2, flavonoidele, au fost demonstrate efecte duale în tratamentul cancerului, posibil din cauza eșecului concentrației administrate de a atinge concentrația inhibitorie efectivă, ceea ce oferă idei utile pentru ca activatorii Nrf2 să provoace toxicitate [98].

Referințe

[1] AS Levey și MT James, „Acute kidney injury”, Annals of Internal Medicine, voi. 167, nr. 9, p. Itc66–itc80, 2017.

[2] AC Webster, EV Nagler, RL Morton și P. Masson, „Chronic Kidney Disease”, Lancet, voi. 389, nr. 10075, p. 1238–1252, 2017

[3] N. Nourbakhsh și P. Singh, „Rolul oxigenării renale și al funcției mitocondriale în patofiziologia rinichiului acut.

[4] AS Gonzalez, ME Elguero, P. Finocchietto et al., „Echilibrul anormal de fuziune-fisiune mitocondrială contribuie la progresia sepsisului experimental”, Free Radical Research, voi. 48, nr. 7, p. 769–783, 2014.

[5] KA Rasbach și RG Schnellmann, „Supraexpresia PGC-1 promovează recuperarea după disfuncția mitocondrială și leziunile celulare”, Biochemical and Biophysical Research Communications, voi. 355, nr. 3, p. 734–739, 2007.

[6] M. Jiang, M. Bai, J. Lei și colab., „Mitochondrial dysfunction and the AKI-to-CKD transition”, American Journal of PhysiologyRenal Physiology, voi. 319, nr. 6, pp. F1105–f1116, 2020.

[7] SY Li, J. Park, C. Qiu și colab., „Creșterea nivelului de coactivator al receptorului activat de proliferatorul peroxizomului-1 în podocite are ca rezultat colapsul glomerulopatiei,” JCI Insight, voi. 2, nr. 14, 2017.

[8] H. Motohashi și M. Yamamoto, „Nrf2-Keap1 defines a physiological important stress response mechanism,” Trends in Molecular Medicine, voi. 10, nr. 11, p. 549–557, 2004.

[9] MP Chin, D. Wrolstad, GL Bakris et al., „Factori de risc pentru insuficiența cardiacă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boala renală cronică în stadiul 4 tratați cu bardoxolon metil”, Journal of Cardiac Failure, voi. 20, nr. 12, p. 953–958, 2014.

[10] D. Nolfi-Donegan, A. Braganza și S. Shiva, „Mitochondrial electron transport chain: oxidative phosphorylation, oxidant production, and methods of measurement”, Redox biology, voi. 37, articolul 101674, 2020.

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

OBȚINEȚI EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU RINICHI