Rolul microbiotei intestinale la copiii cu boală de rinichi Ⅱ

3. Impactul microbiotei intestinale în bolile renale pediatrice

Acum este larg apreciat că microbiota intestinală este implicată în sănătatea și bolile umane. Deși interacțiunea rinichi-intestin are în mod clar un rol crucial în debutul și progresia mai multor boli de rinichi la adulți, relația dintre microbiota intestinală și sănătatea rinichilor nu a fost încă complet elucidată în populația pediatrică.

Tabelul 1 prezintă un rezumat al modificărilor compozițiilor și metaboliților microbiotei intestinale în diferite boli renale pediatrice [36–45], pe baza informațiilor disponibile extrase din literatură. Principalele constatări cu privire la profilurile microbiotei intestinale s-au concentrat în cea mai mare parte pe trei tipuri de disbioză intestinală: modificări ale taxonilor cheie, pierderea diversității și modificările metaboliților derivați din microbiota intestinală.

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRUCKD

Un studiu care a recrutat 86 copii și adolescenți cu BRC a demonstrat că cei cuBRC stadiul 2-3au avut concentrații urinare mai mici de TMAO și DMA decâtcei cu stadiu CKD1 [36]. În plus, abundența genului Prevotella a fost corelată negativ cu anomaliile TA determinate folosind monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM) pe 24 de ore. Într-un alt grup de copii și adolescenți cu BRC stadiul 1-4 (n=78), anomaliile TA au fost corelate cu concentrații plasmatice crescute de acid butiric și acid propionic [37]. Într-un studiu de urmărire pe 1-an, a existat o corelație pozitivă între butiratul plasmatic cu indice mare și agravarea TA. La urmărire, concentrația de butirat în plasmă a fost redusă cu 2,12 și 4,41 µM în grupurile cu TA stabilă și respectiv înrăutățită [39]. Aceste constatări sugerează că concentrația indicelui de butirat în plasmă pare să se coreleze cu rezultate cardiovasculare adverse [39]. În plus, copiii cu BRC cu nonglomerulonefrită au avut o abundență mai mare de filum Verrucomicrobia, genul Akkermansia și specia Bifidobacterium bifidum în comparație cu cei cu glomerulonefrită [37].

În concordanță cu cercetările anterioare înadulți CKD[46], nivelul plasmatic de TMAO are o corelație negativă cu funcția renală la tinerețe, deoarece un studiu a arătat că copiii cu stadiul 2-4 de CKD aveau niveluri mai mari de TMAO și TMA comparativ cu cei cu stadiul 1 de CKD [38]. Acest studiu, care a recrutat 115 copii și adolescenți cu BRC stadiul 1-4, a demonstrat că cei cu hipertensiune arterială au o proporție scăzută de filum Cyanobacteria, genurile Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia și Faecalibacterium. În plus, copiii cu BRC cu anomalii ale TA au prezentat o proporție scăzută de microbi producători de TMA [47], cum ar fi Gemella, Providencia și Peptosreptoccocus. Într-un alt studiu, pe 38 de copii și adolescenți cu stadiu avansatBRC stadiul 3-5, s-a demonstrat că metaboliții derivați de triptofan au fost măriți într-o manieră dependentă de stadiu [40].

Expunerea la mediul uremic în cursul bolii renale în stadiu terminal (ESKD) a fost evaluată la 16 copii și adolescenți care au suferit dializă peritoneală (PD, n=8) sau hemodializă (HD, n=8) [41]. Copiii supuși PD sau HD au avut concentrații plasmatice crescute de toxine uremice provenite din metabolismul microbian intestinal, IS și PCS [41]. PD a dus la o scădere a diversității și la o abundență de bacterii din familia Enterobacteriaceae. În plus, copiii ESKD supuși HD au avut o abundență crescută de phylum Bacteroidetes, în timp ce cei supuși PD au prezentat o proporție crescută de phyla Firmicutes și Actinobacteria. Au existat doar două studii care au evaluat microbiota intestinală la copiii cărora li s-a administrat KT [40,41]. Deși acești copii au avut îmbunătățiri ale funcției renale, KT încă a perturbat bariera intestinală, a redus diversitatea și a afectat echilibrul metaboliților microbieni [40,41].

Până în prezent, au fost efectuate mai multe studii pediatrice pentru a evalua impactul microbiotei intestinale în sindromul nefrotic idiopatic (INS). Un raport a arătat că copiii care recidivează cu INS au avut o proporție scăzută de microbi producători de butirat și concentrație de acid butiric fecal [42]. Acești microbi aparțin grupurilor Clostridium IV și XIVa, inclusiv Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp. și Butyrivibrio spp.

Un studiu anterior a demonstrat că 20 de copii cu INS au avut creșteri ale abundenței genurilor Romboutsia, Stomatobaculum și Cloacibacillus după 4 săptămâni de terapie orală cu prednison [43]. La 20 de copii cu INS, sa demonstrat că tratamentul cu probiotice protejează împotriva recăderii și a fost însoțit de creșteri ale microbilor producători de butirat și ale numărului de celule Treg reglatoare ale sângelui [44]. Deoarece echilibrul dintre Treg și TH17 este implicat în inflamația renală, tratamentul cu probiotice ar putea avea efecte benefice care afectează axa rinichi-intestin prin reglarea imunității. Mai mult, impactul imunologic al unei diete fără gluten și fără lactate (GF/DF) asupra microbiotei intestinale și al echilibrului Treg/TH17 a fost evaluat la copiii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi (SRNS) [45]. La 16 copii cu SRNS, o intervenție alimentară GF/DF de 4-săptămână a modificat compoziția microbiotei intestinale, caracterizată prin creșterea Lachnospira, Bacteroides și Faecalibacterium [45]. În plus, o dietă GF/DF a prezentat efecte antiinflamatorii cu o creștere de 4-ori a raportului Treg/TH17.

Nu numai că comunitățile microbiene din intestin au fost implicate în bolile renale pediatrice, dar microbiomul urinar a fost, de asemenea, asociat cu infecții ale tractului urinar (ITU), reflux vezicoureteral și vezică neurogenă [48,49]. Cu toate acestea, până acum nu există informații cu privire la impactul microbiotei intestinale asupra acestor boli.

4. Terapia țintită pentru microbiota intestinală

Având în vedere corelația ridicată dintre microbiota intestinală și boala de rinichi, potențialele terapii concepute pentru a modula microbiota intestinală și metaboliții microbieni ar putea fi strategii promițătoare pentru prevenirea bolilor de rinichi. În practica clinică, mai multe terapii țintite pe microbiota intestinală au fost aplicate în bolile de rinichi, inclusiv intervenția alimentară, probioticele și prebioticele. În plus, postbioticele, transplantul de microbiotă fecală (FMT) și modularea metaboliților bacterieni au fost examinate în bolile renale experimentale. Fiecare terapie este ilustrată în Figura 2 și discutată pe rând.

4.1. Intervenții alimentare

Intervențiile dietetice funcționează ca primă linietratament pentru CKD, datorită rolului lor înîmbunătățirea rezultatelor CKD. S-a raportat că o dietă cu predominanță vegetală, cu conținut scăzut de proteine, modifică microbiomul intestinal, care ar putea modula generarea de toxine uremice și ar putea încetini progresia CKD și BCV [50]. O dietă bogată în fibre poate preveni progresia CKD la persoanele cu CKD [51] și a fost legată de restabilirea microbiotei intestinale și a crescut abundența bacteriilor producătoare de SCFA [52]. Sa raportat, de asemenea, că aportul alimentar de aminoacizi care conține sulf ameliorează progresia CKD și complicațiile asociate acesteia la pacienții adulți și la modelele de boală [53,54]. În conformitate cu studiile menționate mai sus, intervențiile alimentare au într-adevăr un impact asupra microbiotei intestinale și prezintă beneficii în ceea ce privește progresia CKD. Cu toate acestea, dacă aceste intervenții dietetice sunt benefice în boala renală pediatrică nu a fost încă abordată în mod adecvat. Până acum, doar un studiu a raportat că o dietă fără gluten și fără lactate influențează microbiota intestinală și echilibrul Treg/TH17 la copiii cu SRNS [45].

4.2. Probiotice

Probioticele sunt definite ca bacterii vii care au beneficii pentru sănătate atunci când sunt administrate [55]. Probioticele majore includ una sau mai multe tulpini care provin din genurile Bifidobacterium, Lactobacillus și Streptococcus [55]. Anumite microorganisme probiotice pot avea efecte benefice asupra IRC adulților [56,57], în timp ce dovezile privind rolul lor asupra IRC la copii sunt destul de rare. Un exemplu de probiotic este Clostridium butyricum, un microbi care produce butirat [58]. Suplimentarea cu Clostridium butyricum în timpul remisiunii ar putea reduce frecvența recăderilor și utilizarea medicamentelor imunosupresoare la copiii cu SIN [44]. Acțiunile benefice ale Clostridium butyricum au fost legate de creșterea celulelor Treg și a bacteriilor producătoare de butirat.

Pe lângă CKD, anumite probiotice precum Lactobacillus salivarius și Bifidobacterium bifidum și-au demonstrat efectele benefice în atenuarea AKI la modelele animale [59,60], în timp ce rolul lor în AKI pediatrică rămâne necunoscut.

4.3. Prebiotice

Prebioticele sunt ingrediente fermentate selectiv care au efecte benefice prin stimularea creșterii sau activității microbilor intestinali [61]. După cum a fost revizuit în altă parte [62], dovezile au arătat că inulina prebiotică, fructo-oligozaharidele, amidonul rezistent și fibrele solubile ar putea reduce toxinele uremice și ar putea promova creșterea microbilor benefici la pacienții adulți cu CKD. În plus, unele alimente prebiotice, cum ar fi resveratrolul și uleiul de usturoi, au demonstrat beneficii în protecția împotriva IRC la copii și a complicațiilor asociate la modelele animale [63,64]. Deși tratamentul cu probiotice prezintă efecte benefice la adulții și modelele animale cu IRC, mai rămân multe de elucidat cu privire la rolurile lor în IRC la copii.

Spre deosebire de CKD, impactul prebioticelor asupra AKI este încă neclar. Până acum, doar un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, care a evaluat prebioticele și probioticele la pacienții cu AKI septic.

4.4. Postbiotice

Utilizarea substanțelor produse de sau derivate din bacterii, și anume postbiotice, a dezvăluit beneficii pentru sănătate [65]. Postbioticele pot include diferiți constituenți, cum ar fi metaboliți, fracții celulare, vezicule extracelulare, lizate bacteriene și polizaharide extracelulare [65]. Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) precum acetatul, propionatul și butiratul sunt metaboliți postbiotici bine cunoscuți.

Postbioticele ar trebui să ajute la conservarea barierei intestinale, la reducerea inflamației și la reglarea zahărului din sânge și ajută la mai multe afecțiuni care variază de la boli digestive la diferite boli cronice [65]. Ca postbiotic, efectul protector al suplimentării cu SCFA împotriva AKI [66] și CKD [67] a fost examinat pe modele animale. Dovezile experimentale care indică faptul că suplimentarea cu butirat sau propionat previne hipertensiunea arterială este legată de creșterea expresiei renale a receptorului SCFA G cuplat cu proteina receptorului 41 [67,68]. Cu toate acestea, în prezent, nu există informații cu privire la utilizarea postbioticelor în bolile renale pediatrice.

4.5. Transplant de microbiotă fecală

FMT este capabil să reconstruiască diversitatea și compoziția microbiotei prin transferul microbiotei intestinale sănătoase la primitori. Până în prezent, FMT a fost studiată pe scară largă în diferite tulburări clinice asociate microbiomului, nu numai la adulți [69], ci și la populația pediatrică [70]. Cu toate acestea, dovezile referitoare la FMT pentru tratamentul bolii renale umane rămân foarte limitate.

Un raport de caz a arătat că FMT a ameliorat sindromul nefrotic și a îmbunătățit funcția rinichilor la un pacient cu nefropatie membranoasă [71]. Un alt raport a demonstrat că doi pacienți cu nefropatie cu imunoglobuline A (IgA) supuși FMT au prezentat remisie parțială, caracterizată printr-o scădere a proteinuriei și a funcției renale stabile [72]. Aceste exemple de dovezi preliminare cu privire la siguranța și eficacitatea FMT pentru tratarea bolii renale la adulți pot deschide o nouă cale pentru a fi aplicată în populația pediatrică.

4.6. Modularea metabolitului bacterian

AST-120 este un sorbent oral care poate adsorbi molecule organice mici care se acumulează în intestinul pacienților cu CKD [73]. În CKD umană și experimentală, AST-120 ar putea reduce toxinele uremice și ar putea prezenta beneficii cardiovasculare [74–76]. Cu toate acestea, impactul său asupra progresiei CKD rămâne neconcludent [77]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege beneficiile potențiale ale absorbției metaboliților microbieni toxici pentru a întârzia progresia CKD la copii.

Recent, cercetătorii și-au îndreptat atenția către modularea TMAO [78]. Deoarece TMA este convertit în TMAO, inhibarea producției intestinale de TMA de către inhibitorii microbieni de colină TMA lază, cum ar fi 3, 3-dimetil-1-butanol (DMB) sau iodometilcolină (IMC), a fost utilizată pentru a inhiba TMAO. producția pe modele animale [78–80]. Lucrările noastre recente au demonstrat că tratamentul cu IMC a redus TMAO, a modificat compoziția microbiotei intestinale și a prevenit hipertensiunea descendenților într-un model CKD indus de adenină [81]. Aceste descoperiri au dezvăluit teoretic că reducerea direcționată a TMAO ar putea avea potențial terapeutic pentru prevenirea IRC la copii, chiar dacă aceste rezultate necesită o traducere clinică suplimentară.

Deși dovezile actuale sugerează că tratamentul cu antibiotice scade diversitatea microbiotei intestinale, ducând la disbioză intestinală [82], un studiu anterior a indicat că vancomicina ar putea elimina toxinele uremice derivate din microbiota intestinală, IS și PCS la pacienții cu ESKD [83]. Având în vedere că diferite antibiotice pot modifica în mod diferențial compoziția microbiotei intestinale și metaboliții săi derivați, va fi interesant de văzut care antibiotic poate fi utilizat ca intervenție terapeutică pentru modularea metaboliților bacterieni pentru a îmbunătăți CKD la copii.

5. Concluzii și perspective

Dovezile tot mai mari care susțin legătura dintre disbioza microbiană și boala renală pediatrică sunt intrigante, dar incomplete. Revizuirea literaturii noastre rezumă microbiomul intestinal raportat în prezent și metaboliții săi derivați, care se manifestă la copiii cu boli de rinichi. Cazurile pediatrice raportate cu boală de rinichi sunt dominate de CKD și INS. Descoperirile majore privind profilurile microbiotei intestinale s-au concentrat în cea mai mare parte pe pierderea diversității microbiotei, modificări ale taxonilor cheie (de exemplu, bacterii producătoare de butirat) și modificări ale metaboliților derivați din microbiota intestinală (de exemplu, SCFA și TMAO). Aceste profiluri de microbiom sunt mai mult sau mai puțin aceleași cu cele ale bolilor de rinichi la adulți. Trebuie recunoscut faptul că numărul cazurilor pediatrice de boală renală este foarte mic în raport cu miile de adulți raportate. Mai exact, au fost raportate anomalii ale TA asociate cu modificări ale microbiotei intestinale la copii în stadiul incipient al CKD [36–38], ceea ce întărește importanța microbiotei intestinale în acest grup vulnerabil. Până în prezent, nu a fost raportată nicio cercetare privind microbiota intestinală legată de AKI, UTI, litiază urinară și cancere genito-urinale în populația pediatrică.

În viitor, vă recomandăm să reduceți decalajul dintre cercetarea copiilor și adulților axate pe bolile de rinichi. Fracțiunea articolelor concentrate pe populația pediatrică este mai mică de 10%. În special, majoritatea studiilor pediatrice au eșantion de dimensiuni mici, ceea ce poate reduce puterea unui studiu și îl poate face lipsit de sens. Remarcând că a fost dezvoltat un corp considerabil de dovezi și indică o legătură puternică între microbiota intestinală și bolile renale la pacienții adulți, rămâne o lipsă de astfel de informații în domeniul pediatric. Prin urmare, este necesară efectuarea de studii mari multicentrice de rinichi pediatric pentru a confirma legătura reală dintre comunitatea microbiană și boala renală în populația pediatrică.

Modularea microbiotei intestinale prin intervenții alimentare, probiotice, prebiotice, postbiotice și FMT poate menține sănătatea rinichilor. Cu toate acestea, mai multe probiotice și prebiotice utilizate la adulți nu au fost încă studiate la copii, în special în CKD. Având în vedere că microbiomul intestinal timpuriu afectează dezvoltarea rinichilor și programează bolile de rinichi mai târziu [5], ar trebui să se acorde mai multă atenție evaluării valorii terapiilor care vizează microbiota intestinală în copilărie, mai degrabă decât mai târziu în viață. Recomandările noastre sunt ca studiile de microbiotă să fie efectuate pentru a identifica comunitatea și metaboliții microbiotei intestinale în diferite stadii ale bolii, în special în stadiul incipient, și ca terapie țintită asupra microbiotei intestinale să fie oferită copiilor cu CKD în stadiile incipiente. Aceste direcții pot oferi indicii semnificative cu privire la etiologia bolii, mecanismele moleculare și tratamentul potențial al bolii renale pediatrice.

În rezumat, am evidențiat o legătură patogenetică între disbioza microbiotei intestinale și dezvoltarea bolii renale pediatrice. Pași semnificativi făcuți în înțelegerea microbiotei intestinale implicate în boala renală pediatrică și intervențiile sale direcționate pot deschide noi căi pentru prevenirea diferitelor boli de rinichi nu numai în copilărie, ci chiar și mai târziu în viață.

Referințe

1. Lynch, SV; Pedersen, O. Microbiomul intestinal uman în sănătate și boală.N. Engl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed] 

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, VP; Ksiazyk, J.; Luna, MS; Migacheva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. Factori care afectează dezvoltarea microbiotei intestinale timpurii.Nutriție2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed] 

3. Weiss, GA; Hennet, T. Mecanisme și consecințe ale disbiozei intestinale.Cell Mol. Life Sci.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed] 

4. Luyckx, VA; Bertram, JF; Brenner, BM; Fall, C.; Hoy, NOI; Ozanne, SE; Vikse, BE Efectul sănătății fetale și a copilului asupra rinichilordezvoltarea și riscul pe termen lung de hipertensiune arterială și boli de rinichi.Lancet2013, 382, 273–283. [CrossRef] 

5. Tain, YL; Hsu, CN Originile dezvoltării bolii cronice de rinichi: ar trebui să ne concentrăm asupra vieții timpurii?Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef] 

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schaefer, F.; Comitetul Director al Zilei Mondiale a Rinichiului. Ziua Mondială a Rinichiului 2016: Prevenireamoștenirea bolii renale în copilărie.Pediatr. Nefrol.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK Microbiota intestinală și axa creier-intestin-rinichi în hipertensiune arterială șiboală cronică de rinichi.Nat. Rev. Nephrol.2018, 14, 442–456. [CrossRef] 

8. Hsu, CN; Tain, YL Boala cronică de rinichi și microbiota intestinală: care este legătura lor la începutul vieții?Int. J. Mol. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. Chen, YY; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbiomul-metabolomul dezvăluie contribuțiaaxa intestin-rinichi pe boala de rinichi.J. Transl. Med.2019, 17, 5. [CrossRef] 

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop