Dezlegarea asocierii depresiei asupra efectelor anti-oboseală ale ketaminei
Mar 20, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 și Carlos A.Zarate Jr.2
Divizia de Cercetare Intramurală, Institutul Național de Cercetare în Asistență Medicală, Institutul Național de Sănătate (NIH), Bethesda, Maryland, SUA
Filiala de terapie experimentală și fiziopatologie, Programul de cercetare intramurală, Institutul Național de Sănătate Mintală, NIH, Bethesda, Maryland, SUA
Abstract
fundalObosealăși depresia sunt strâns asociate. Scopul acestei analize secundare a fost de a înțelege relațiile dintre depresie și îmbunătățirile în domenii specifice depresiei peanti obosealaefectele ketaminei, pe care le-am raportat anterior.MetodeAceastă analiză secundară a reevaluat datele colectate longitudinal de la 39 de pacienți cu tulburare depresivă majoră (TDM) rezistentă la tratament, înrolați într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, folosind o singură perfuzie intravenoasă de clorhidrat de ketamina ({{5} },5 mg/kg timp de 40 de minute) sau placebo. Un model de mediere a evaluat efectul depresiei asupra anti-obosealaefectele unei doze unice de ketamina intravenoasă față de placebo în ziua 1 post-perfuzie.Obosealăa fost măsurat utilizând National Institutes of Health - BriefObosealăInventarul (NIH-BFI), iar depresia a fost evaluată de Montgomery-ǺScala de evaluare a depresiei sberg (MADRS).RezultateÎn comparație cu placebo, ketamina a îmbunătățit semnificativ oboseala (p=.0003) măsurată de NIH-BFI, daranti obosealaefectele ketaminei au dispărut (p=.47) când controlați depresia măsurată prin scorul total MADRS. În acest eșantion de studiu, efectele anti-oboseală ale ketaminei au fost explicate în principal de schimbările în motivație și scorurile de dispozitie deprimate.Concluzii În acest studiu, ketamina nu a avut un efect unic asupra oboselii în afara efectelor sale generale antidepresive la pacienții cu depresie rezistentă la tratament. Mai exact, efectele anti-oboseală ale ketaminei observate în acest studiu par a fi explicate prin efectele ketaminei asupra a două domenii de simptome ale depresiei: motivația și starea depresivă. Concluziile studiului sugerează că efectele anti-oboseală ale ketaminei ar trebui evaluate prin măsuri specifice oboselii, altele decât NIH-BFI, sau studiile viitoare ar trebui să înscrie pacienți obosiți fără depresie. Oboseala și depresia sunt constructe complexe, dar asocierea lor este bine documentată (Bakshi și colab., 2000; Jacobsen și colab., 2003; Brown și Kroenke, 2009). Ambele influențează semnificativ capacitatea de a efectua acțiuni de zi cu zi și susțin o dizabilitate funcțională mai mare (Lin și colab., 2013; Milanovic și colab., 2018). Ele au fost strâns corelate în mai multe rapoarte (Bakshi și colab., 2000; Jacobsen și colab., 2003; Brown și Kroenke, 2009). Cu toate acestea, unele dovezi sugerează că depresia și oboseala sunt constructe distincte, de exemplu, s-a observat căobosealăsimptomele persistă chiar și după remisia depresiei (Ferguson et al., 2014). Cu toate acestea, separândobosealădepresiei, în special atunci când se evaluează rezultatele tratamentului, continuă să fie o provocare din cauza limitelor instrumentelor disponibile pentru a distinge un construct de celălalt.
Amotivarea este un simptom comun al depresiei, precum și al oboselii (Hegerl & Ulke,2016). Există un deficit de informații legate de relația dintre motivație și oboseală, în special în populația clinică. Cele mai multe dintre studiile care investighează asocierea motivației și oboselii au folosit modele preclinice. Amotivația este asociată cu o constelație de simptome negative, cum ar fi apatia caracterizată printr-un interes redus pentru participarea la un comportament intenționat, lipsa de inițiativă, probleme în inițierea sau susținerea unei activități până la finalizare, lipsa de îngrijorare sau indiferență și o aplatizare a efectului ( Pluck & Brown, 2002). Un studiu anterior a propus un mecanism biologic comun pentru a explica motivația și oboseala la un subgrup de pacienți depresivi (Raison & Miller, 2011). Investigații suplimentare pentru a explora această relație sunt justificate. Lucrările anterioare ale echipei noastre au observat că o singură doză de ketamina (0,5 mg/kg doză intravenoasă) a avut efecte anti-oboseală rapide și susținute la 40 de minute după perfuzie, care a durat până la 2 zile după perfuzie (Saligan et al., 2016). De fapt, mărimea efectului diferenței ketamina-placebo a fost cea mai mare în ziua 2 (d=0,59). Ceea ce nu se știe este dacă efectele anti-oboseală ale ketaminei sunt în mod semnificativ legate de asocierea depresiei cu oboseala. Cunoașterea gradului de asociere a depresiei cu efectele anti-oboseală ale ketamina este importantă, pentru a identifica potențialele căi biologice comune sau distincte care disting oboseala de depresie. În prezent, etiologia oboselii este necunoscută.
Echipa noastră de cercetare urmărește perspective pentru a identifica potențiale ținte terapeutice atât pentru condițiile debilitante de oboseală, cât și pentru depresie. Mai mult, pentru că par a fi interconectate clinic, este mai important să găsim o modalitate de a înțelege influența unuia asupra celuilalt, în special în evaluarea rezultatelor tratamentului. În acest scop, am încorporat măsuri independente de oboseală și depresie în studiile noastre clinice. Am dezvoltat National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) ca o măsură distinctă a oboselii în contextul depresiei (Saligan, et al., 2015) și am administrat Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), o măsură unidimensională folosită în mod obișnuit a simptomelor depresive (Montgomery & Asberg, 1979). Rapoartele noastre publicate cu privire la efectele antidepresive și anti-oboseală ale ketaminei oferă posibilitatea unică de a avansa înțelegerea noastră a modului în care oboseala și depresia sunt strâns legate (Zarate și colab., 2006; Saligan și colab., 2016). Mai important, noile date colectate de la Institutul Național de Sănătate Mintală din studiile clinice cu ketamină menite să evalueze mecanismul de acțiune al ketaminei sunt gata să identifice care îmbunătățiri în domenii specifice ale depresiei sunt legate de efectele anti-oboseală ale ketaminei (Ballard et al., 2018). Acest studiu a investigat asocierea depresiei cu efectele rapide anti-oboseala ale unei singure doze intravenoase de ketamina. Mai mult, studiul a identificat îmbunătățirile domeniilor specifice de simptome ale depresiei care sunt legate de efectele anti-oboseală ale ketaminei. Descoperirile acestui studiu ne pot avansa în înțelegerea tapițeriei simptomelor care pot apărea concomitent sau sunt strâns legate de acest construct de oboseală multidimensională. Aceste informații sunt utile din punct de vedere clinic pentru a rafina definiția conceptuală a oboselii și pentru a identifica căi biologice comune și distincte pentru a dezvolta o terapie optimă.
Cuvinte cheie:oboseală,ketamina,depresie
Metode
Design și subiecte
Aceasta este o analiză secundară a datelor colectate dintr-un studiu original (NCT00088699)(Nugent și colab., 2018). Acest studiu a fost un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, care a explorat eficacitatea ketaminei ca intervenție în reducerea simptomelor depresive la pacienții cu tulburare depresivă majoră (TDM). Această analiză include cei 35 de pacienți cu MDD descriși în publicația Nugent și colab., precum și patru participanți suplimentari care au fost colectați pentru analize suplimentare de biomarkeri/somn (Nugent și colab., 2018). Consimțământul informat a fost obținut pentru toți participanții la studiu. Studiul a fost realizat la Centrul Clinic NIH, Bethesda, Maryland. Participanții cu MDD rezistent la tratament (criterii DSM-IV) au primit o singură perfuzie de clorhidrat de ketamina intravenos la o doză de 0,5 mg/kg timp de 40 de minute sau placebo în 2 zile experimentale separate de 2 săptămâni.
Bărbați și femei, cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani, cu diagnostic de MDD recurent fără psihoticcaracteristicile diagnosticate folosind Interviul Clinic Structurat pentru Axa I DSM-IV Versiunea pacientului cu tulburări (Primul MB, 2001) și cu o vârstă de debut Mai mică sau egală cu 40 de ani au fost participanții eligibili. Participanții potențiali au fost înscriși dacă au avut un scor mai mare decât sau egal cu 20 la MADRS (Montgomery și Asberg, 1979) la screening și înainte de fiecare perfuzie. În plus, fiecare subiect trebuia să nu fi reușit să răspundă la cel puțin un studiu anterior adecvat cu antidepresiv, așa cum a fost evaluat prin Formularul de istoric al tratamentului antidepresiv, și să se confrunte cu un episod depresiv major actual de cel puțin patru săptămâni (Sackeim, 2001). Subiecții au fost fie nemedicați, fie au renunțat la medicamente timp de cel puțin două săptămâni înainte de randomizare (5 săptămâni pentru fluoxetină, 3 săptămâni pentru aripiprazol). Persoanele cu un diagnostic DSM IV de dependență de droguri sau alcool sau abuz în ultimele trei luni, boală gravă sau instabilă sau hipotiroidism necorectat sau hipertiroidism au fost excluse. Detalii suplimentare ale studiului au fost publicate anterior (Nugent al. 2018).
Măsuri
Oboseala a fost evaluată folosind șapte itemi, administrat de clinician NIH-BFI validat pentrumăsoară oboseala separat de depresie în contextul tulburărilor depresive (Saligan et al., 2015). Toți itemii au fost punctați folosind o ordine descrescătoare a răspunsului de tip Likert de la niciunul sau simptomele normale la cele mai grave. Dificultățile de concentrare și lasitudinea au fost notate de la 0 la 6, în timp ce oboseala, munca și activitățile, întârzierea au fost notate de la 0 la 4. Iritabilitatea a fost notată de la 0 la 8 și somatică generală. simptomele au fost evaluate de la 0 la 2. Toate elementele, cu excepția retardului, au cerut respondentului să-și amintească experiențele din ultima săptămână, în timp ce retardul a fost evaluat în timp real de către clinicianul care a efectuat interviul. Scorurile totale NIH-BFI au variat între 0-34, unde un scor NIH-BFI mai mare sugerează severitatea simptomelor de oboseală. Depresia a fost evaluată folosind 10-articolul MADRS. MADRS este un instrument unidimensional de încredere și valid pentru a evalua simptomele depresive în șase nuclee, cum ar fi tristețea aparentă, tristețea raportată, tensiunea interioară, lasitudinea, incapacitatea de a simți și gândurile pesimiste (Montgomery & Asberg, 1979). Toți itemii MADRS au fost, de asemenea, punctați folosind o ordine descrescătoare a răspunsului de tip Likert de la 0 (niciunul sau normal) la 6 (cel mai rău simptom). În mod similar, MADRS evaluează experiența participantului în ultima săptămână. Scorul total MADRS variază de la 0 la 60 de puncte, scorurile totale mai mari sugerând simptome depresive mai mari. Ambele măsuri au fost administrate prin interviuri clinice cu personal de cercetare clinică instruit. Ambele chestionare au fost administrate dimineața la momentul inițial și în ziua 1 (24 de ore) după perfuzia cu ketamina.
Domeniile specifice simptomelor au fost evaluate folosind rezultatele anterioare de la un factor exploratorAnaliza (EFA) a MADRS, a Scalei de evaluare a depresiei Hamilton (HAMD), a Scalei de evaluare a plăcerii Snaith-Hamilton (SHAPS) și a Inventarului de depresie Beck (BDI) (Ballard și colab., 2018). Subscalele depresiei EFA au inclus Dispoziție depresivă, Tensiune, Cogniție negativă, Somn afectat, Gânduri suicidare, Apetit redus și Amotivare. Evaluările pentru a opta subscală disponibilă, anhedonia, au fost obținute de la aproximativ jumătate din eșantion și, prin urmare, au fost excluse din analiză. Evaluările din opt evaluări au fost utilizate în această analiză (-60 de minute înainte de perfuzia de ketamina, apoi 40 de minute, 80 de minute, 120 de minute, 230 de minute, Ziua 1, Ziua 2, Ziua 3 după perfuzia de ketamina), dar Ziua 1 a fost selectată ca moment de interes, deoarece se corelează cu răspunsul de vârf la ketamina.
Analize de date.
Statisticile descriptive au caracterizat atributele demografice și clinice ale studiuluiparticipanții. A fost generat un model de mediere pentru a determina dacă efectul ketamina asupra simptomelor depresiei a explicat efectul acesteia asupra oboselii. Deoarece o variabilă mediatoare propusă trebuie corelată cu tratamentul (Kraemer și colab., 2002), am confirmat, așa cum sa raportat anterior (Nugent și colab., 2018), un efect semnificativ al ketaminei versus placebo asupra scorului total MADRS. Apoi, am evaluat efectul ketaminei față de placebo asupra scorului total al NIH BFI. În cele din urmă, am introdus scorul total MADRS (mediatorul presupus) în model și am documentat dacă a fost semnificativ statistic și dacă efectul ketaminei față de placebo a rămas semnificativ statistic în prezența sa. Acest proces a fost repetat în analize ulterioare utilizând subscalele depresiei EFA ca potențiali mediatori. Au fost utilizate modele mixte liniare generale. Un efect repetat de timp (categoric) a fost introdus pentru fiecare medicament imbricat în cadrul subiectului, cu o matrice de covarianță nestructurată. O interceptare aleatorie pentru fiecare subiect a fost folosită pentru a explica imbricarea drogurilor în cadrul subiectului. Gradele de libertate au fost calculate folosind aproximarea Kenward-Roger. Evaluările inițiale au fost modelate și efectul ketamina a fost estimat folosind un contrast între valoarea inițială - diferența din ziua 1 pentru fiecare medicament. Mărimea efectului d a lui Cohen a fost calculată folosind diferența estimată, eroarea standard și gradele de libertate față de acest contrast. Infuzia a fost introdusă ca covariabilă. Atât medicamentul, cât și mediatorul presupus au fost centrați la media eșantionului înainte de analiză. Având în vedere natura exploratorie a acestor analize secundare, alfa a fost neajustată (= .05, cu două cozi).
Rezultate
Probă.
Răspunsurile celor 39 de participanți la studiu cu MDD au fost incluse în acest secundaranaliză. Vârsta medie a fost de 36,26 (± 10,06) ani, iar 59 la sută din eșantion a fost de sex feminin.
Depresia ca mediator al efectelor anti-oboseala ale ketaminei.
Scorurile NIH-BFI au fost semnificativ îmbunătățite la ketamină, comparativ cu placebo (d=0,95,95 la sută CI: 0.45 – 1.45). Cu toate acestea, acest efect a fost mediat complet de Scorul Total MADRS; când scorul total MADRS a fost introdus în model, nu a existat un efect unic al ketamina asupra scorului NIH-BFI (d=0.06, 95% CI: -0. 42 – 0.54). Reversul nu era adevărat; în timp ce NIH-BFI a fost un mediator parțial al efectului ketamina asupra scorului total MADRS (vezi Figura 1), acesta a reprezentat doar o mică parte din efect (d=1.16, 95% CI: {{ 25}}.69 – 1.64 versus d=0.79, 95% CI: 0.29 – 1.29).
Domenii specifice simptomelor depresiei ca mediatori ai efectului anti-oboseala alKetamina.
Cele mai multe dintre domeniile specifice simptomelor depresiei au reprezentat doar un foarte miccantitatea efectului ketaminei asupra oboselii măsurată de NIH-BFI, scăzând doar ușor dimensiunea efectului (Tabelul 1). Excepțiile au fost starea de spirit deprimată și amotivarea, care au reprezentat cea mai mare parte a efectului ketamina asupra NIH-BFI.
Discuţie
La acești pacienți cu MDD rezistent la tratament, ketamina poate ameliora rapid obosealasimptome. Cu toate acestea, acest studiu sugerează că, în această populație, această îmbunătățire se explică în principal prin efectele sale antidepresive mai largi, mai degrabă decât prin efectul unic anti-oboseală. Mai precis, efectele ketaminei asupra amotivării și stării de spirit depresive, ambele domenii de simptome ale depresiei, au explicat pe deplin efectele anti-oboseală ale ketaminei. Descoperirile studiului sunt valoroase din punct de vedere clinic din două motive: (1) ketamina poate fi eficientă în tratarea subtipurilor afective de oboseală și (2) oboseala și depresia pot împărtăși rețele biologice comune.
Concluziile studiului au arătat că efectul anti-oboseală al ketamina a fost unicindependent de efectul ketamina asupra somnului redus. Relația dintre oboseală și afectarea somnului a fost stabilită (Tinajero și colab., 2018; Åkerstedt și colab., 2018). Somnul nerestaurator a fost asociat semnificativ cu oboseala zilnică la adulții tineri sănătoși, fără insomnie (Tinajero și colab., 2018). În mod similar, schimbările de oboseală și de somn legate de îmbătrânire au fost strâns legate într-un studiu longitudinal care a urmărit trei grupe de vârstă timp de opt ani (Åkerstedt și colab., 2018). În acest studiu, lipsa asocierii dintre oboseală și tulburările de somn este intrigantă și merită investigată.
Relațiile dintre variabilele observate în această analiză secundară pot fi influențateprin modul în care pacienții cu MDD au fost selecționați în mod specific pentru a fi incluși în analiză. Pot fi observate relații diferite între variabile dacă au fost selectați pacienți cu oboseală fără depresie. În plus, ketamina în doză unică utilizată în acest studiu clinic are un timp de înjumătățire scurt și efectele sale sunt tranzitorii; prin urmare, relațiile dintre variabilele observate în acest studiu pot fi diferite dacă s-au folosit doze repetate de ketamina sau alte tratamente cu efecte antidepresive mai susținute.
Concluziile studiului ridică, de asemenea, posibilitatea ca NIH-BFI să nu fie suficientmăsură pentru a captura oboseala ca un construct separat de depresie; acest lucru poate explica de ce nu am reușit să detectăm efectele specifice anti-oboseală ale ketaminei, dincolo de efectele sale antidepresive. La urma urmei, itemii MADRS au fost folosiți pentru a dezvolta NIH-BFI, iar proprietățile psihometrice ale acestuia au fost stabilite folosind pacienți cu MDD (Saligan et al., 2015). Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare utilizarea altor instrumente de oboseală despre care se știe că măsoară distinct oboseala separat de depresie sau să ia în considerare completarea NIH-BFI cu alte măsuri care pot surprinde domeniile specifice ale oboselii, cum ar fi sarcini comportamentale care pot evalua aspectele cognitive și motivaționale ale oboselii. . S-a stabilit variabilitatea diurnă a severității oboselii, unde severitatea oboselii este de așteptat să se înrăutățească treptat în cursul zilei (Dodge, 1982). Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare utilizarea măsurilor de oboseală care pot surprinde aceste variații circadiene. Pentru a aborda aceste preocupări legate de populația clinică utilizată în analiza secundară și posibila limitare a NIH-BFI de a măsura oboseala pe cont propriu, studiile viitoare ar trebui să exploreze efectele unice anti-oboseală ale ketaminei prin înrolarea pacienților nedepresivi cu clinic. oboseală semnificativă. Această analiză secundară este limitată de dimensiunea mică a eșantionului de MDD rezistent la tratament. Prin urmare, rezultatele acestei analize nu pot fi generalizate la toți pacienții cu MDD.
Concluzii
Acest studiu a arătat că ketamina nu a avut un efect unic asupra oboselii, independent de eaefecte antidepresive generale folosind NIH-BFI, la pacienții cu depresie. Mai mult, efectele anti-oboseală ale ketamina pot fi explicate prin efectele sale localizate asupra amotivării și stării de spirit depresive. Această constatare oferă informații relevante din punct de vedere clinic cu privire la utilitatea ketaminei ca terapie potențială pentru subtipuri specifice de oboseală (de exemplu, oboseală afectivă), agnostică a stării bolii. Studiul evidențiază necesitatea utilizării unor măsuri care să evalueze anumite dimensiuni ale oboselii sau mai multe dimensiuni într-o perioadă considerabilă de timp care să surprindă durata efectului dorit de tratament. Câteva dintre aceste măsuri sunt enumerate într-o revizuire anterioară (Hjollund et al., 2007).
Acesta este produsul nostru împotriva oboselii. Click pe poza pentru mai multe informatii!
Figura 1.Ketamina a îmbunătățit semnificativ NIH-BFI (panoul A), dar efectele anti-oboseală ale ketaminei au fost complet luate în considerare atunci când s-a controlat pentru Scorul total MADRS (panoul B). Efectul ketamina asupra scorului total MADRS (panoul C) nu a fost luat în considerare de efectul său asupra NIH-BFI (panoul D). În fiecare panou, efectul ketamina asupra rezultatului este diferența în comparațiile de referință - Ziua 1 între condiții și efectul mediatorului asupra rezultatului este panta mediatorului în Ziua 1.
Notă:Efectul ketaminei față de placebo în ziua 1 asupra NIH-BFI (oboseală) fără un mediator în model, față de care valorile în a treiacoloana trebuie comparată, este d {{0}},95 (95% CI: 0,45 – 1,45). Rețineți că dimensiunea eșantionului este mai mică pentru subscala Amotivare, pentru care doar 25 de participanți au avut date; efectul ketaminei față de placebo asupra NIH-BFI în acel subeșantion a fost d=1,07 (95 la sută 0,41 – 1,72 (Ballard și colab., 2018).
Referințe
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Oboseala în scleroza multiplă și relația sa cu depresia și handicapul neurologic. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Parsing the heterogeneity of depression: An exploratory factor analysis across comunly used scale de evaluare a depresiei. J Afect Disord. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 februarie. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Oboseala legată de cancer și asocierile sale cu depresia și anxietatea: o revizuire sistematică. Psychosomatics 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Impactul oboselii asupra rezultatului tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei: Analiza secundară a STAR * D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. Primul MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Interviu clinic structurat pentru tulburările DSM-IV TR Axa I, versiune de cercetare, ediție pacient (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Oboseala cu trezirea creierului reglată în sus și în jos nu trebuie confundată. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Evaluarea oboselii în boala cronică: un studiu bibliografic al scalelor de măsurare a oboselii. Health Qual Life Outcomes 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Distingerea oboselii și depresiei la pacienții cu cancer. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG și Agras WS (2002). Mediatori și moderatori ai efectelor tratamentului în studiile clinice randomizate. Arhivele psihiatriei generale, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Relații longitudinale dintre oboseala subiectivă, funcția cognitivă și funcționarea de zi cu zi la bătrânețe. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Competență funcțională în tulburarea depresivă majoră: performanță obiectivă și percepții subiective. J Afect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: O nouă scară de depresie concepută pentru a fi sensibilă la schimbare. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamina are efecte electrofiziologice și comportamentale distincte la subiecții depresivi și sănătoși. Mol Psihiatrie. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatie în boala Parkinson. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Este depresia o tulburare inflamatorie? Curr Psychiatry Rep 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definiția și semnificația depresiei rezistente la tratament. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Dezvoltarea unui Institut National de Sanatate administrat de un clinician - Inventar scurt de oboseala: o masura a oboselii in contextul tulburarilor depresive. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). O evaluare a efectelor anti-oboseală ale ketaminei dintr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat în tulburarea bipolară. J Afect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Somn nerestaurator la adulți sănătoși, tineri, fără insomnie: asocieri cu funcționarea executivă, oboseală și excitare înainte de somn. Sănătatea somnului, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Un studiu randomizat al unui antagonist N-metil-D-aspartat în depresia majoră rezistentă la tratament. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
