Întreruperea ritmului somn-veghe este asociată cu oboseala legată de cancer în leucemia limfoblastică acută pediatrică

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 și Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pediatric Oncology, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda,

Centrul 2Princess Máxima pentru Oncologie Pediatrică, Utrecht, Țările de Jos,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Țările de Jos,

4Departamentul de Somn și Cogniție, Institutul Olandez pentru Neuroscience (An Institute of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences), Amsterdam, Țările de Jos,

5Departamentul de Neurofiziologie Integrativă, Amsterdam Neuroscience, Centrul pentru Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Țările de Jos,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psihiatrie, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Țările de Jos,

7 Departamentul de Oncologie Pediatrică, Spitalul de Copii Sophia, Centrul Medical Erasmus, Rotterdam, Țările de Jos,

8 Departamentul de Oncologie Pediatrică, Spitalul de Copii Amalia, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos,

9 Departamentul de Oncologie Pediatrică, Spitalul de Copii Emma, ​​Amsterdam UMC, Centrul Medical Academic, Amsterdam, Țările de Jos și

10Departamentul de Oncologie Pediatrică, Universitatea din Groningen, Centrul Medical Universitar Groningen, Groningen, Țările de Jos

Pentru mai multe informații: ali.ma@wecitanche.com

Abstract

Obiectivele studiului:

Pentru a compara ritmurile somn-veghe, melatonina șioboseala legata de cancerla copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută (ALL) la copii sănătoși și pentru a evalua asocierea dintre rezultatele somn-veghe șioboseala legata de cancer.

Metode:

A fost inclusă o cohortă națională de ALL (2-18 ani). Ritmurile somn-veghe au fost măsurate folosind actigrafie și au generat următoarele variabile: Stabilitate interzială (IS): IS mai mare reflectă stabilitate mai mare; variabilitate intrazilnică (IV): IV mai mic indică o fragmentare mai mică; L5 și M10 numără: activitatea numără în timpul celor cinci ore, respectiv cele mai active 10; și amplitudine relativă (RA): raportul dintre numărările L5 și M10 (RA mai mare reflectă un ritm mai robust). Metabolitul melatoninei, 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), a fost evaluat în urină.Oboseală legată de cancera fost evaluat cu PedsQL MultidimensionalObosealăScară. Folosind modele de regresie, ritmurile somn-veghe, aMT6 și oboseala legată de cancer au fost comparate cu copiii sănătoși, iar asocierile dintre rezultatele somn-veghe și oboseala legată de cancer au fost evaluate la TOȚI pacienții.

Rezultate:

În total, au participat 126 de pacienți (rata de răspuns: 67 la sută). IS, RA și M10 au fost mai mici la pacienți în comparație cu copiii sănătoși (p < 0,001).="" nivelurile="" amt6s="" au="" fost="" comparabile="" cu="" cele="" ale="" copiilor="" sănătoși="" (p="0.425)." pacienții="" cu="" lla="" au="" fost="" mai="">obositcomparativ cu copiii sănătoși (p < 0,001).="" numărul="" mai="" scăzut="" de="" is,="" ra="" și="" m10="" și="" iv="" mai="" mare="" au="" fost="" asociate="" semnificativ="" cu="" mai="" multe="" cazuri="" de="" cancer="" raportate="" de="">oboseală. Asociațiile dintre ritmurile somn-veghe și oboseala auto-raportată legată de cancer nu au fost semnificative statistic.

Concluzii:

Insuficiența ritmului somn-veghe este asociată cu mai multoboseala legata de cancerla pacienţii pediatrici cu LLA. Intervențiile menite să îmbunătățească igiena somnului și să încurajeze activitatea fizică se pot reduceoboseala legata de cancer.

Cuvinte cheie: actigrafie; leucemie limfoblastică acută; oboseală legată de cancer; activitate fizica; copii ritmuri somn-veghe

Introducere

Somnul și starea de veghe prezintă un ritm circadian, care este condus de nucleii suprachiasmatici localizați în hipotalamusul anterior [1]. Pentru a alinia ciclul circadian somn-veghe la ciclul de 24-oră lumină-întuneric din mediu, acesta trebuie să fie sincronizat de indicii externe, cum ar fi somnul programat, activitatea fizică, mesele și, cel mai important, lumina [1–4 ]. Capacitatea de a menține un ritm robust de somn-veghe poate fi văzută ca un indicator independent al sănătății [5]. În plus, întreruperea și alinierea greșită a ritmurilor somn-veghe au fost asociate cu mai multe rezultate adverse asupra sănătății, cum ar fi oboseala cronică, funcționarea cognitivă afectată, un risc crescut de boli cardiovasculare, boli psihiatrice, diabet și cancer [3, 6-8] . Au fost raportate tulburări de ritm somn-veghe la adulții cu cancer [9-11]. Severitatea acestor tulburări este asociată cu rezultate mai grave specifice cancerului (inclusiv răspuns afectat la tratament și o rată de supraviețuire scăzută). De asemenea, la pacienții pediatrici cu leucemie limfoblastică acută (ALL) și cu tumori ale sistemului nervos central (SNC), sunt descrise modele alterate de activitate somn-repaus [12, 13]. Atât la pacienții adulți cu cancer, cât și la copii și adolescenți, ritmurile somn-veghe mai puțin robuste au fost legate de oboseală mai severă legată de cancer [9, 12, 13]. Oboseala legată de cancer este unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentelor pentru cancer care persistă după terminarea tratamentului [14–17]. Este un simptom tulburător și invalidant care afectează funcționarea școlii și reduce capacitatea de a participa la roluri și activități sociale [18, 19].

Oboseala legată de cancer este o problemă multidimensională și mecanismele cauzale care stau la baza nu sunt încă bine înțelese. Un model biopsihosocial care include factori demografici, biologici, medicali, funcționali și comportamentali care contribuie la oboseala legată de cancer pare probabil [15]. Ritmul somn-veghe, inclusiv factori multipli ai acestui model biopsihosocial (cum ar fi factorii biologici și comportamentali), ar putea juca un rol în cauzalitatea oboselii asociate cancerului. Prin urmare, ritmul somn-veghe ar putea oferi indicii pentru a îmbunătăți oboseala legată de cancer la pacienții cu cancer din copilărie. Există mai multe metode de evaluare a ritmurilor circadiene. Ritmurile somn-veghe pot fi evaluate discret prin actigrafie. Actigrafia este mult mai puțin invazivă în comparație cu polisomnografia standard de aur și, în plus, poate înregistra tiparele somn-veghe în mod continuu pe perioade mai lungi într-un cadru ambulant [20]. Seria de timp înregistrată de activitate poate fi analizată pentru a obține variabile care cuantifică fragmentarea ciclului somn-veghe, capacitatea acestuia de a se sincroniza cu ciclul de 24-oră lumină-întuneric și nivelurile activității fizice în timpul zilei și nocturne. În plus, evaluarea melatoninei a fost folosită ca marker endogen al dereglărilor circadiene. Producția de melatonină nu este influențată de alte influențe externe decât lumina, spre deosebire de alți markeri de ritm circadian și este, prin urmare, un biomarker puternic în evaluarea dereglării circadiane [21].

Întreruperea endogene a producției de melatonină nu este de așteptat la pacienții pediatrici cu LLA, deoarece structurile implicate în producerea și eliberarea melatoninei (cum ar fi nucleul suprachiasmatic și glanda pineală), în general, nu sunt afectate. Cu toate acestea, mai mulți factori în timpul terapiei LAL (cum ar fi toxicitățile legate de tratament și spitalizarea) ar putea influența expunerea la lumină și, ulterior, producția de melatonină [21]. Există dovezi limitate privind ritmurile somn-veghe și relația cu oboseala legată de cancer la pacienții pediatrici cu cancer [12, 13]. O astfel de relație ar putea avansa cunoștințele noastre cu privire la etiologia oboselii asociate cancerului și ar putea ghida dezvoltarea intervențiilor pentru îmbunătățirea stării de bine a pacienților pediatrici cu cancer. În plus, melatonina este utilizată în practica clinică, deși nu s-a stabilit încă dacă nivelurile de melatonina sunt de fapt perturbate la pacienții pediatrici cu cancer. Recent, a fost publicată o lucrare de poziție din partea Grupului de interes special pentru pediatrie a Societății Internaționale de Psiho-Oncologie, cu recomandări pentru extinderea cercetării somnului în oncologia pediatrică [22]. Ei au recomandat abordarea lacunelor în înțelegerea relației dintre ritmurile somn-veghe și rezultatele sănătății de-a lungul traiectoriei cancerului pediatric. În plus, autorii au menționat necesitatea unor cercetări suplimentare pentru a ghida utilizarea melatoninei în oncologia pediatrică. Prin urmare, acest studiu urmărește: (1) Determinarea ritmurilor somn-veghe, nivelurile de melatonină și oboseala legată de cancer la pacienții cu LLA și compararea acestor rezultate cu copiii sănătoși și (2) Evaluarea asocierii dintre variabilele ritmului somn-veghe și oboseala legata de cancer.

Metode

Pacienți și proceduri

Rezultatele descrise aici fac parte din studiul SLAAP [SLEEP] (Somn la copiii cu leucemie limfoblastică acută și părinții lor), un studiu multicentric privind somnul (ritmuri de veghe), calitatea vieții și oboseala legată de cancer la copii și adolescenți. cu TOATE și funcționarea părinților lor. Evaluarea a constat în chestionare raportate de pacient și de părinți (somn, calitatea vieții, oboseală cauzată de cancer și suferință parentală), un jurnal de somn și o evaluare actigrafică de 1-săptămână. În plus, un gol de urină în prima dimineață a fost colectat pentru evaluarea 6-sulfatoximelatoninei (aMT6s). Rezultatele privind ritmurile somn-veghe, nivelul melatoninei și oboseala legată de cancer sunt raportate aici. Pacienții au fost identificați prin registrul Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) care include toți pacienții pediatrici cu diagnostic de cancer sau malignitate de grad scăzut din Țările de Jos. Pacienții erau eligibili dacă: (1) erau tratați conform protocolului de tratament DCOG ALL-11 și (2) vârsta mai mare sau egală cu 2 ani la evaluare. În plus, părinții și pacienții trebuiau să stăpânească suficient de limba olandeză pentru a completa chestionarele. Pacienții au fost recrutați în perioada august 2013 – iulie 2017 în următoarele centre olandeze de oncologie pediatrică: Spitalul de Copii Emma/Centrul Medical Academic și Centrul Medical Universitar VU Amsterdam, Spitalul de Copii Wilhelmina/Centrul Medical Universitar Utrecht, Centrul de oncologie pediatrică Princess Máxima Utrecht, Sophia Children's Spitalul/Centrul Medical Erasmus Rotterdam, Spitalul de Copii Beatrix/Centrul Medical Universitar Groningen, Spitalul de Copii Amalia/Centrul Medical Universitar Radboud Nijmegen.

Părinții și pacienții cu vârsta de 12 ani sau peste au furnizat consimțământul informat pentru participare. Evaluarea a fost planificată după prima fază de tratament (adică terapia de inducție și reinducție), care a durat aproximativ 3 luni și este considerată cea mai intensivă fază a terapiei LAL. În timpul evaluării studiului, tratamentul ALL a constat în patru cursuri de 2-săptămâni. Fiecare curs a început cu o internare în spital de aproximativ 4-zi din cauza administrării de doze mari de metotrexat. Evaluarea a fost efectuată între internari, la domiciliu. În aceste intervale, pacienții au primit doar medicamente anti-cancer orale (mercaptopurină) și, în general, au prezentat o toxicitate redusă legată de tratament. Terapia cu glucocorticoizi, un semn distinctiv al tratamentului LAL și cunoscută pentru efectele sale asupra somnului, nu a fost utilizată în această fază de tratament [12, 23, 24]. Conform protocolului ALL-11, pacienții sunt stratificați în următoarele grupuri de risc (cu o intensitate crescută a tratamentului) în funcție de răspunsul la tratament și citogenetică: risc standard, risc mediu și risc ridicat. La momentul evaluării studiului, majoritatea pacienților nu sunt încă informați despre stratificarea grupului de risc. Tratamentul nu a inclus radiații craniene pentru niciunul dintre pacienți la momentul evaluării studiului. Având în vedere intensitatea tratamentului și internările regulate în spital, pacienții în general nu merg la școală în această perioadă. Consiliul de Revizuire Instituțional al Centrului Medical Erasmus a aprobat acest studiu.

Măsuri

Un sondaj cu privire la socio-demografie a fost completat de către părinți. Oboseala legată de cancer a fost evaluată prin chestionarul valid și de încredere menționat mai jos. Deoarece pacienții tineri sau foarte bolnavi nu pot completa chestionarele ei înșiși, au fost colectate rapoarte pentru părinți-proxy pentru toți participanții. În plus, auto-rapoartele au fost completate de către participanții cu vârsta de 8 ani și mai mult. Chestionarele au fost completate pe hârtie-creion sau printr-un portal web online securizat, în funcție de preferințele părinților/pacientului. Părinții au raportat doar funcționarea copilului, funcționarea parentală nu a fost descrisă aici. Variabilele de ritm somn-veghe au fost calculate pe baza unei evaluări de actigrafie de 7-zi (toate vârstele).

Informații socio-demografice

Au fost colectate informații despre următoarele variabile ale pacientului: vârstă, sex, timp de la diagnosticare, probleme de somn preexistente raportate de părinți (da sau nu), comorbiditate (da sau nu), utilizarea medicamentelor pentru somn (da sau nu), partajarea dormitorului ( da sau nu). Părinții au furnizat informații despre următoarele date socio-demografice parentale: vârsta parentală, sexul și cel mai înalt nivel de educație atins. Nivelul educațional a fost definit conform Statistics Netherlands (nivel scăzut de educație=fără studii, școală primară, învățământ secundar inferior; nivel mediu de învățământ=învățământ secundar superior, învățământ preuniversitar, învățământ profesional mediu; învățământ superior nivel=învățământ profesional superior, universitar) [25]. Pentru analize, nivelul de educație a fost dihotomizat ca inferior (nivel de educație scăzut și mediu) versus nivel de educație superior (nivel de educație înalt).

Ritmul somn-veghe derivat din actigrafie

Evaluările actigrafiei au fost utilizate pentru a calcula variabilele de ritm somn-veghe. Un actigraf (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) este un dispozitiv non-intruziv care măsoară apariția și intensitatea mișcărilor membrelor. Actigrafia a fost validată împotriva polisomnografiei și s-a dovedit a fi o metodă adecvată pentru măsurarea tiparelor somn-veghe la sugari, copii și adolescenți [20, 26, 27]. Pacienții au fost instruiți să poarte actigraful la încheietura mâinii timp de 24-ore timp de 7 zile și să înregistreze informațiile despre programul somn-trezi (ora de culcare, ora de trezire, orele de somn, orele de non-purtare) într-un jurnal de somn pentru a facilita interpretarea corectă. a datelor de actigrafie. Odată cu inspecția vizuală a datelor și pe baza jurnalelor de somn, datele nevalide au fost identificate și eliminate din analizele ulterioare. Datele au fost considerate invalide în cazul în care timpul probabil de neuzură a depășit 3 ore consecutive [5]. O perioadă de 24-oră care începe la începutul acestui timp de neuzură a fost apoi eliminată din analizele ulterioare [5]. Variabilele de ritm somn-veghe au fost calculate numai dacă au fost disponibile date valide pentru cel puțin 72 de ore [28]. Există diferite abordări pentru cuantificarea înregistrărilor actigrafice somn-veghe. Două metode utilizate în mod obișnuit sunt analiza cosinorului și metoda neparametrică. Analiza Cosinor adaptează datelor o undă cosinus de 24-oră și oferă faza și amplitudinea estimate. Metoda este parametrică și presupune că variația nivelului de activitate pe parcursul zilei este cel mai bine descrisă cu o sinusoidală simetrică de 12:12 ore. Cu toate acestea, ritmul somn-veghe este departe de a fi simetric și sinusoidal. La adulți și adolescenți, de exemplu, există o distribuție asimetrică de aproximativ 8 ore de somn și 16 ore de veghe, iar la sugari perioadele de somn și de veghe sunt mai alternante pe 24-ore.

Pentru a se adapta mai bine tiparului de activitate non-sinusoidal, asimetric al vieții de zi cu zi, au fost propuse metode neparametrice care nu fac presupuneri cu privire la distribuția ritmului. În consecință, metoda neparametrică pare să descrie modelul somn-veghe mai precis decât analiza cosinor [28]. Următoarele variabile de ritm somn-veghe au fost obținute folosind metode neparametrice (definițiile sunt furnizate în Tabelul 1) [29]: stabilitate interziară (IS), variabilitate intrazilnică (IV), numărători M5, numărători M10 și amplitudine relativă (RA). Aceste variabile au fost obținute și la copiii sănătoși cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cu același tip de actigraf: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Copiii nu erau eligibili dacă au vizitat un furnizor de asistență medicală pentru tulburări de somn în ultimele 3 luni, au folosit orice tip de medicamente pentru somn (inclusiv melatonina) sau au avut o afecțiune care le-ar putea afecta somnul (ritmul de veghe). Acești copii sănătoși nu au fost potriviți cu populația studiată descrisă aici, dar analizele au fost controlate (așa cum este descris mai jos) pentru factorii care ar putea afecta rezultatele studiului curent. Date valide de actigrafie au fost disponibile pentru 85 de copii sănătoși (vârsta medie: 8,5 ani [interval intercuartil 5,5–15,3], 50,6% băieți, cel mai înalt nivel de educație parental: 34,1% nivel de educație mai scăzut și 65,9% nivel de educație superior). Informații suplimentare despre recrutarea, criteriile de încadrare și excludere și datele socio-demografice ale eșantionului de copii sănătoși sunt furnizate ca Material suplimentar.

aMT6-uri urinare

Metaboliții melatoninei pot fi evaluați cu ușurință în probele de sânge, salivă și urinare. Nivelurile de melatonina arată stabilitate intra-individuală, dar variabilitate inter-individuală [30]. Prelevarea salivară la domiciliu s-a dovedit a fi o metodă fezabilă pentru evaluarea debutului melatoninei în lumină slabă (DLMO) la pacienții cu cancer la copii [31]. Cu toate acestea, având în vedere vârsta fragedă a majorității pacienților cu LAL, evaluările multiple ale studiului (chestionare, actigrafie, melatonină) și momentul evaluării în timpul tratamentului, sarcina evaluării DLMO salivare a fost considerată prea mare. Pentru a reduce sarcina studiului, o singură probă de urină de dimineață a fost, prin urmare, utilizată pentru evaluarea aMT6-urilor, deoarece aceasta se corelează puternic cu nivelurile totale de melatonină plasmatică nocturnă [21, 32, 33]. Pacienții și părinții au fost instruiți să colecteze urina în prima dimineață în a doua parte a săptămânii de măsurare. Deoarece nivelurile urinare de aMT6s sunt corelate semnificativ în comparație în zile consecutive, colectarea urinei nu a fost limitată la o anumită zi în timpul săptămânii de măsurare [21].

Pacienții și părinții au fost rugați să păstreze urina în frigider până când proba a fost returnată echipei de cercetare. Borkowski şi colab. [34] au arătat niveluri stabile de aMT6s chiar și la temperatura camerei timp de 5 zile. Probele de urină au fost păstrate la -80 grade până la analiză. Stabilitatea nivelurilor de aMT6s în timp a fost dovedită și, prin urmare, este potrivită pentru procesarea întârziată de laborator [21]. Nivelurile aMT6s au fost analizate prin spectrometrie de masă cu diluție izotopică folosind extracția online în fază solidă în combinație cu cromatografie lichidă și spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS), la Departamentul de Medicină de Laborator, Centrul Medical Universitar Groningen. Imprecizia intra-test a fost sub 2,5 la sută, iar imprecizia inter-test a fost sub 5,4 la sută. Limita de cuantificare pentru aMT6s a fost determinată la 0,2 nmol/L. Concentrațiile de aMT6 au fost ajustate pentru nivelurile de creatinine urinare. În eșantionul de copii sănătoși menționat mai sus (material suplimentar), au fost colectate probe de urină de dimineață pentru a furniza niveluri urinare adecvate vârstei de aMT6 la copiii sănătoși. Valorile aMT6 valide au fost disponibile pentru 90 de copii sănătoși (vârsta medie: 8,9 ani [5,6–15,7], 52,2% băieți).

Oboseală legată de cancer

Versiunea olandeză a PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) a fost utilizată pentru a evalua oboseala legată de cancer [35, 36]. PedsQL MFS este conceput pentru a măsura percepția copiilor și a părinților asupra oboselii la pacienții pediatrici. Chestionarul constă din 18-articole și evaluează apariția problemelor în cursul săptămânii trecute. Se folosește o scală Likert de 5-punct (aproape întotdeauna, frecvent, uneori, aproape niciodată, niciodată). Itemii permit un scor general de oboseală și trei subscale (la fiecare șase itemi): oboseală generală (de exemplu: „Mă simt obosit” sau „Mă simt prea obosit pentru a petrece timpul cu prietenii mei”), oboseală de somn-odihnă (de exemplu: „Am petrecut mult timp în pat” sau „Mă simt obosit când mă trezesc dimineața”) și oboseală cognitivă (ex: „Îmi este greu să-mi păstrez atenția asupra lucrurilor” sau „Este greu pentru să-mi amintesc mai multe lucruri odată"). Elementele sunt restaurate la un scor 0–100. Un scor mai mare indică o mai bună funcționare, adică mai puțină oboseală legată de cancer. Scorurile subscalei au fost utilizate în acest studiu. Scorurile la copiii olandezi sănătoși au fost colectate anterior [35]. Setul de date original al acestei populații a fost utilizat pentru analize. Consistența internă a subscalei a fost adecvată la copiii sănătoși olandezi, precum și în populația curentă de studiu (alfa lui Cronbach: rapoartele părinților > 0,70 și auto-rapoartele > 0,60).

analize statistice

Testele Mann Whitney U și testele chi-pătrat au fost utilizate pentru a evalua diferențele de vârstă și sex între participanți și neparticipanți și pacienții care nu au fost invitați la studiu. Au fost prezentate statistici descriptive ale variabilelor de ritm somn-veghe, valorile aMT6s urinare corectate pentru nivelurile de creatinina (µmol/mol creatinina) si scorurile de oboseala legate de cancer. Rezultatele pacienților au fost comparate cu rezultatele copiilor sănătoși folosind modele de regresie liniară. Modelele de regresie au fost ajustate pentru vârsta pacientului, sexul și utilizarea medicamentelor pentru somn, deoarece diferențele dintre aceste rezultate între pacienții cu LAL și copiii sănătoși ar putea afecta rezultatele ritmului somn-veghe, nivelul melatoninei și oboseala legată de cancer. Modelele de regresie pentru rezultatele ritmului somn-veghe și oboseala legată de cancer au fost, de asemenea, ajustate pentru cel mai înalt nivel de educație parental atins. Pacienții cu LLA care au utilizat melatonină au fost excluși din analiza aMT6s urinară. Diferențele dintre pacienți și copiii sănătoși au fost exprimate într-un coeficient de regresie (B) cu un interval de încredere (IC) de 95%. În plus, concordanța dintre scorurile oboselii legate de cancer raportate de către părinți și auto-raportate a fost determinată cu coeficienții de corelație Pearson sau Spearman, după caz. Corelațiile dintre 0,2 și 0,5 au fost considerate mici, 0},5–0,8 moderate și Mai mari sau egale cu 0. 8 puternic. Asociațiile dintre variabilele de ritm somn-veghe și oboseala legată de cancer au fost evaluate cu modele de regresie liniară. Modelele au fost ajustate pentru vârsta, sexul și utilizarea medicamentelor pentru somn. Coeficientul de regresie ajustat (B) cu un IC de 95 la sută a fost prezentat pentru a exprima magnitudinea asocierii. IBM SPSS statistics versiunea 22.0 a fost utilizată pentru toate analizele. O valoare p cu două fețe a<0.05 was="" considered="" statistically="">

Rezultate

Populația de studiu

Din cei 276 de pacienți care au fost eligibili pentru studiu conform registrului DCOG, 225 au fost invitați să participe (Figura 1). Cincizeci și unu de pacienți nu au fost invitați pentru studiu, în principal din cauza evoluției severe a bolii sau din motive logistice. Consimțământul informat a fost acordat pentru 151 de pacienți (rata de răspuns 67 la sută). Povara percepută a studiului a fost principalul motiv pentru neparticipare. Cel puțin una dintre evaluările studiului a fost finalizată de 126 de copii (rapoarte-părinți n=122, auto-rapoarte n=33, actigrafie n=71, probe de urină n=78) . Rapoartele părinților privind oboseala legată de cancer, evaluarea actigrafiei și evaluarea melatoninei au fost finalizate de 55 de participanți, dintre care 20 de participanți au completat și auto-rapoarte.

Caracteristici de bază

Vârsta și sexul nu au fost diferite statistic între participanți și neparticipanți și cei care nu au fost invitați la studiu (Tabelul 2). Medicamentele pentru somn au fost utilizate de 8 participanți la momentul studiului: melatonină (n=5), lorazepam ( n=1), necunoscut (n=2). La 19 pacienți, au fost raportate probleme de somn preexistente de către părinți și acestea au constat în probleme cu inițierea și menținerea somnului (n=15), somnambulare (n=1), nevoia de a avea un frate în cameră (n=15).=1), iar doi părinți au raportat o nevoie mai mică de somn decât alți copii. Vârsta medie la diagnosticare a pacienților care au completat auto-raporturile a fost de 12,2 ani (interval de vârstă [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 ani (interval de vârstă: 1,9–17,9) pentru cei cu date valide despre ritmul somn-veghe (actigrafie). derivate) și 6,1 ani (interval de vârstă: 2,3–17,9) pentru pacienții cu niveluri urinare valide de aMT6s. La evaluările de actigrafie au participat ceva mai multe fete (46,5 la sută) comparativ cu populația totală. Timpul de la diagnostic a fost comparabil cu populația totală la cei care au participat la auto-rapoarte, actigrafie și evaluări urinare.

Rezultatele somn-veghe derivate din actigrafie

Pacienții cu LLA au avut un IS și RA semnificativ mai scăzute în comparație cu copiii sănătoși, indicând un ritm somn-veghe mai puțin stabil și mai puțin robust (Tabelul 3). Numărările M10 au fost semnificativ mai mici la TOȚI pacienții. Numărările IV și M5 nu au fost semnificativ diferite de copiii sănătoși.

Valorile aMT6s urinare

La pacienții cu LLA, valoarea medie aMT6s a fost de 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol creatinina, comparativ cu 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol creatinina la copiii sănătoși. Ajustate pentru vârstă și sex, nivelurile urinare de aMT6s nu au fost diferite din punct de vedere statistic între pacienți și copiii sănătoși (B -2,12 (IC 95 la sută): (-7,35; 3,11) valoare p: 0,425).

Oboseală legată de cancer

Scorurile oboselii generale și de odihnă raportate de părinți au fost semnificativ mai mici (indicând mai multă oboseală legată de cancer) la pacienții cu LLA comparativ cu scorurile la copiii sănătoși, în timp ce scorurile pe scara oboselii cognitive au fost comparabile (Tabelul 4). Scorurile de oboseală generală auto-raportate au fost semnificativ mai mici la TOȚI pacienții, în timp ce scorurile de oboseală de somn și de oboseală cognitivă nu au fost semnificativ diferite de scorurile la copiii sănătoși. În familiile în care au fost disponibile rapoarte de proxy părinți și diadele copilului, proxy-părinți au raportat scoruri de oboseală generală ceva mai scăzute (58,3 interval interquartile [IQR]: 39,6–75.0), dar odihnă-somn similară (72.{{ 16}} ± 15,5) și scorurile oboselii cognitive (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) în comparație cu auto-raporturile copilului. Concordanța dintre diadele părinte-proxy și copil a fost moderată (coeficienții de corelație 0.56–0.65, p <>

Asocierea dintre ritmurile somn-veghe și oboseala legată de cancer

Un IS mai mare (adică un ritm mai stabil), un RA mai mare (adică un ritm mai robust) și un număr mai mare de M10 (adică mai multă activitate fizică în timpul zilei) au fost toate asociate semnificativ cu scoruri mai mari ale oboselii generale și de odihnă raportate de părinți ( indicând mai puțină oboseală) (Tabelul 5). IV mai mare (adică ritm mai fragmentat) a fost asociat în mod semnificativ cu scoruri mai scăzute ale oboselii de somn-odihnă raportate de părinți (indicând mai multă oboseală). Numărările L5 nu au fost asociate semnificativ cu oboseala asociată cu cancerul raportată de părinți. Niciuna dintre variabilele ritmului somn-veghe nu a fost asociată semnificativ cu oboseala auto-raportată legată de cancer.

Discuţie

Acest studiu oferă informații unice despre ritmurile somn-veghe, nivelul melatoninei, oboseala legată de cancer și asocierea dintre variabilele ritmului somn-veghe și oboseala legată de cancer la un eșantion mare de pacienți pediatrici cu LLA, după prima, cea mai intensă fază. de terapie când se poate aștepta o primă recuperare a bolii și tratament. Stabilitatea și robustețea ciclului somn-veghe au fost reduse la pacienții pediatrici cu LLA comparativ cu copiii sănătoși. În plus, erau mai puțin activi în timpul zilei. Pot exista mai multe motive pentru stabilitatea redusă și robustețea ritmului. În primul rând, nivelurile de activitate pot fi în general scăzute după prima parte intensivă a terapiei, când majoritatea pacienților nu sunt încă capabili să participe la activități sociale, activități sportive și să meargă la școală. În al doilea rând, așa cum sa menționat anterior, stimulii externi sunt necesari pentru a sincroniza ceasul biologic cu ciclul lumină-întuneric, iar la pacienții pediatrici tratați pentru TOȚI unii dintre acești stimuli ar putea fi perturbați [3]. De exemplu, părinții tuturor pacienților pot fi mai îngăduitori cu stabilirea limitelor și întărirea regulilor în ceea ce privește igiena somnului [37, 38]. Somnul în timpul zilei fragmentează ritmul somn-veghe și a fost descris la pacienții pediatrici cu LLA [23, 24]. Cu toate acestea, fragmentarea nu a fost găsită în studiul nostru. Nivelurile scăzute de activitate fizică din eșantionul nostru ar fi putut duce la o fragmentare mai mică a ritmului. În plus, evaluările au fost planificate la domiciliu într-o fază cu toxicitate mai mică legată de tratament, permițând o primă recuperare, care ar fi putut reduce fragmentarea ritmului. Mai mult, pacienții din studiile anterioare care au raportat fragmentare erau în tratament de întreținere și au primit dexametazonă, în timp ce evaluările din studiul actual au avut loc într-o perioadă fără glucocorticoizi [23, 24]. Nivelurile de melatonina au fost comparabile cu cele ale copiilor sanatosi. Expunerea deplasată la lumină-întuneric afectează producția de melatonină [21].

Producția și eliberarea melatoninei perturbate ca urmare a stabilității reduse a ritmului somn-veghe în populația de studiu ar fi putut fi de așteptat, dar nu a fost găsită. Cu toate acestea, deși aMT6 dimineața se corelează foarte mult cu nivelurile maxime nocturne de melatonină, DLMO nu poate fi evaluată cu o singură colectare de urină de dimineață. Prin urmare, DLMO poate fi încă diferit la pacienții pediatrici cu LLA comparativ cu copiii sănătoși. Melatonina a fost utilizată la 4% (5/125) dintre pacienții din studiul actual. Melatonina este disponibilă fără ghișeu în Țările de Jos și, prin urmare, clinicienii nu sunt întotdeauna conștienți de utilizarea melatoninei. Cu toate acestea, deoarece melatonina este indicată numai la pacienții cu tulburări de ritm circadian, nu este important doar ca medicii să cunoască suplimentele cu melatonină, ci și că ar trebui să fie precauți în prescrierea melatoninei. Deși melatonina poate părea relativ sigură, posibilele efecte tardive ale utilizării pe termen lung în timpul dezvoltării timpurii sunt insuficient cunoscute. În plus, dozarea și sincronizarea incorectă a melatoninei exogene pot afecta ceasul biologic și pot provoca o schimbare de fază circadiană adversă [39]. Prin urmare, se recomandă prescrierea melatoninei de către un furnizor de servicii medicale care este familiarizat cu melatonina și tulburările de ritm circadian [39]. Mai mult decât atât, ar trebui luate în considerare opțiunile nemedicinale (cum ar fi manipularea luminii strălucitoare temporizate și a luminii slabe) pentru a sprijini eliberarea endogenă de melatonină în cazuri individuale în care ritmul circadian este perturbat [39]. În conformitate cu literatura de specialitate, mai multă oboseală legată de cancer a fost raportat în această populație LAL, cu excepția oboselii cognitive asociate cu cancerul [14, 16]. Absența oboselii cognitive asociate cancerului, care este în concordanță cu un studiu anterior la adolescenți cu cancer, se datorează probabil cerințelor și așteptărilor cognitive mai scăzute în această fază timpurie a terapiei [16].

Cistanche para que sirve, Faceți clic pe imagine pentru mai multe informații!

Similar cu la pacienții pediatrici cu LLA în timpul tratamentului de întreținere, un ritm mai afectat somn-veghe a fost asociat cu niveluri mai mari de oboseală raportată de părinți legată de cancer [12]. În plus, am confirmat o asociere raportată anterior între oboseala crescută legată de cancer și niveluri mai scăzute de activitate fizică [40, 41]. Asocierea cu rezultatele somn-veghe nu a fost găsită pentru oboseala auto-raportată legată de cancer. Numărul mic de auto-rapoarte disponibile ar fi putut limita sensibilitatea de a găsi o asociere semnificativă. Mai mult, diferențele în rezultatele raportate de pacienți internați și de părinți sunt frecvente [42–44]. Mecanismele de adaptare diferă pentru pacienți și părinți. Pacienții își pot schimba aprecierea simptomelor în timpul tratamentului pentru cancer, descrisă ca „schimbare de răspuns”, în timp ce părinții pot raporta exagerat simptomele din cauza preocupărilor legate de sănătatea copilului lor [37, 42, 45]. Având în vedere numeroasele rezultate adverse asupra sănătății și chiar și cele mai grave rezultate legate de cancer care au fost asociate cu ritmurile tulburări somn-veghe în studiile pe adulți, eforturile de îmbunătățire a ritmurilor somn-veghe la pacienții pediatrici cu cancer sunt importante [3, 10, 11]. Rutinele mai stricte de culcare și participarea la niveluri inadecvate de activitate fizică cât mai curând posibil ar putea spori robustețea ritmului somn-veghe. Medicii ar trebui, prin urmare, să fie conștienți de comportamentele sănătoase de somn și să acorde atenție igienei somnului și activității fizice la această populație. Intervențiile care combină educația pentru igiena somnului și activitatea fizică pot îmbunătăți ritmul somn-veghe și s-au dovedit deja fezabile și acceptabile la pacienții pediatrici cu LLA [46, 47]. În plus, asocierea dintre activitatea fizică și oboseala legată de cancer implică faptul că astfel de intervenții pot oferi oportunități de îmbunătățire a oboselii cauzate de cancer la această populație.

Acest studiu oferă informații suplimentare valoroase față de literatura existentă, deoarece este primul studiu la pacienții pediatrici cu LLA care examinează variabilele ritmului somn-veghe folosind metode neparametrice și pentru a determina nivelurile de melatonina. Cu toate acestea, unele limitări ale studiului trebuie menționate. În primul rând, nu toți pacienții au participat la toate evaluările studiului (chestionare, actigrafie și evaluarea melatoninei). Prin urmare, părtinirea de participare, de exemplu, bazată pe toxicitatea tratamentului, nu poate fi exclusă complet. Prin urmare, studiul ar putea să fi subestimat tulburările de ritm somn-veghe și oboseala legată de cancer. În al doilea rând, din cauza eșantionului mic de auto-rapoarte disponibile, aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență. În al treilea rând, familiile cu un nivel de educație mai înalt au fost suprareprezentate în eșantionul nostru în comparație cu populația generală olandeză [25]. Deoarece un statut socio-economic mai scăzut a fost asociat cu comportamente de somn mai puțin sănătoase, studiul nostru poate să fi subestimat prevalența și severitatea ritmurilor perturbate de somn-veghe [48]. În cele din urmă, enurezisul nocturn nu a fost înregistrat. Obținând niveluri de aMT6s în prima dimineață, este posibil să nu fi captat secreția totală de melatonină la copiii cu enurezis nocturn. Prin această metodă, am putea, prin urmare, să subestimam nivelurile aMT6s. Cu toate acestea, Wada și colab. [49] au raportat asocieri similare între nivelurile aMT6s și datele socio-demografice în eșantionul lor total, în comparație cu subgrupul de copii care probabil nu au urinat în timpul nopții.

În concluzie, pacienții pediatrici cu LLA au un ritm somn-veghe mai puțin stabil și mai puțin robust, sunt mai puțin activi fizic și experimentează mai multă oboseală legată de cancer după prima, cea mai intensă fază a terapiei. Insuficiența ritmului somn-veghe este asociată cu niveluri crescute de oboseală legată de cancer la acești pacienți. Medicii ar trebui, prin urmare, să acorde atenție igienei somnului și să stimuleze activitatea fizică ghidată de condiția fizică a pacienților. Studiile longitudinale sunt importante pentru a dezlega dezvoltarea asocierii dintre ritmurile somn-veghe și oboseala legată de cancer în timpul și după tratament. Mai mult, sunt necesare intervenții care vizează îmbunătățirea igienei somnului și încurajarea activității fizice cât mai devreme posibil, pentru a reduce în cele din urmă oboseala legată de cancer, un simptom comun și supărător la pacienții oncologici pediatrici.

Referințe

1. Hofstra WA, et al. Cum se evaluează ritmul circadian la om: o revizuire a literaturii. Comportamentul cu epilepsie. 2008;13(3):438–444.

2. Duffy JF, et al. Antrenarea sistemului circadian uman de către lumină. J Biol Ritmuri. 2005;20(4):326–338.

3. Baron KG, şi colab. Nealinierea circadiană și sănătate. Int Rev Psihiatrie. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA, şi colab. Lumina mediului și nucleul suprachiasmatic interacționează în reglarea temperaturii corpului. Neuroștiință. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI, et al. Stabilitatea și fragmentarea ritmului de activitate pe parcursul ciclului somn-veghe: importanța vârstei, a stilului de viață și a sănătății mintale. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI, et al. Asociații ale ritmului activității 24-h și somnului cu cogniție: un studiu bazat pe populație asupra persoanelor de vârstă mijlocie și în vârstă. Sleep Med. 2015;16(7):850–855.

7. Eismann EA, şi colab. Efecte circadiene în căile psihoneuroendocrine și imune relevante pentru cancer. Psihoneuroendocrinologie. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen M, et al. Tulburări de ritm somn-veghe și somn perceput în sindromul de oboseală cronică a adolescenților. J Sleep Res. 2017;26(5):595–601.

9. Berger AM, et al. Tiparele ritmurilor circadiene ale activității și relațiile lor cu oboseala și anxietatea/depresia la femeile tratate cu chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân. Suport de îngrijire a cancerului. 2010;18(1):105–114.

10. Mormont MC, et al. Ritmurile marcate de odihnă/activitate de 24-h sunt asociate cu o calitate mai bună a vieții, un răspuns mai bun și o supraviețuire mai lungă la pacienții cu cancer colorectal metastatic și o stare bună de performanță. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038–3045.

11. Savard J, şi colab. Pacienții cu cancer de sân au afectat progresiv ritmurile activității somn-veghe în timpul chimioterapiei. Dormi. 2009;32(9):1155–1160.

12. Rogers VE, et al. Deteriorarea ritmurilor circadiene de activitate apare în timpul terapiei cu dexametazonă la copiii cu leucemie. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Relația dintre ritmurile circadiene de activitate și oboseala la copiii spitalizați cu cancer SNC care primesc chimioterapie în doze mari. Suport de îngrijire a cancerului. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Experiențe de oboseală și somn acasă la copiii și adolescenții cu cancer. Oncol Nurs Forum. 2015;42(5):498–506.

15. Barsevick AM, şi colab.; Reuniunea de planificare a studiilor clinice a Institutului Național al Cancerului. Recomandări pentru cercetarea cu prioritate înaltă privind oboseala legată de cancer la copii și adulți. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Oboseală la adolescenții cu cancer comparativ cu adolescenții sănătoși. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(11):1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Oboseala în bolile cronice ale copilăriei. Arch Dis Copil. 2019.

18. Knight SJ, et al. Funcționarea școlii la adolescenții cu sindrom de oboseală cronică. Front Pediatr. 2018;6:302.

19. Salter A, şi colab. Asocierea oboselii și a participării sociale în scleroza multiplă, așa cum a fost evaluată folosind două instrumente diferite. Mult Scler Relat Disord. 2019;31:165–172.

20. Ancol-Israel S, et al. Rolul actigrafiei în studiul somnului și al ritmurilor circadiene. Dormi. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK, et al. Melatonina ca biomarker al dereglării circadiene. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC, et al. Un apel la acțiune pentru cercetarea extinsă a somnului în oncologia pediatrică: un document de poziție în numele Grupului de interes special pentru pediatrie al Societății Internaționale de Psiho-Oncologie. Psihooncologie. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G, et al. Efectele dexametazonei asupra somnului la copiii mici cu leucemie limfoblastică acută. Sleep Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. Dexametazona modifică somnul și oboseala la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută. Cancer. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Clasificarea educațională standard]. Den Haag/Heerlen, Țările de Jos: Centraal Bureau voor de Statistiek [Statistics Netherlands]; 2016.

26. Sadeh A, și colab. Rolul actigrafiei în medicina somnului. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A, et al. Rolul actigrafiei în evaluarea tulburărilor de somn. Dormi. 1995;18(4):288–302.

28. Mitchell JA, et al. Variația modelelor de activitate de odihnă estimate prin actigrafie în funcție de factori demografici. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Terapie cu lumină strălucitoare: sensibilitate îmbunătățită la efectele sale asupra ritmurilor activității de repaus la pacienții cu Alzheimer prin aplicarea metodelor neparametrice. Chronobiol Int. 1999;16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Date normative privind profilul zilnic al 6-sulfatoximelatoninei urinare la subiecții sănătoși cu vârsta cuprinsă între 20 și 84 de ani. Psihoneuroendocrinologie. 2006;31(5):634–641.

31. Mandrell BN, et al. Colecția de melatonină salivară la domiciliu: o metodologie pentru copii și adolescenți. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR, et al. Evaluarea urinară de dimineață a secreției nocturne de melatonină la femeile în vârstă. J Pineal Res. 2000;28(1):41–47.

33. Graham C, şi colab. Predicția melatoninei plasmatice nocturne din măsurile urinare de dimineață. J Pineal Res. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ, et al. Secreția de melatonină la om a fost evaluată prin măsurarea metabolitului său, 6-sulfatoximelatonina. Clin Chem. 1987;33(8):1343–1348.

35. Gordijn M, et al. Oboseala la copii: fiabilitatea și validitatea scalei olandeze de oboseală multidimensionale PedsQL™. Qual Life Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Varni JW, şi colab. PedsQL în cancerul pediatric: fiabilitatea și validitatea scalelor de bază generice ale inventarului de calitate a vieții pediatrice, scara de oboseală multidimensională și modulul de cancer. Cancer. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA, et al. Creșterea copiilor în contextul cancerului infantil: perspective ale părinților și ale profesioniștilor. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(2):326–332.

38.McCarthy MC, et al. Comportamentele parentale sunt asociate cu problemele de somn ale copilului în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută? Cancer Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H, și colab. De ce debutul melatoninei în lumină slabă (DLMO) ar trebui măsurat înainte de tratamentul pacienților cu tulburări de somn de ritm circadian. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC, et al. Utilizarea unui tracker de fitness pentru a promova activitatea fizică la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Dezvoltarea longitudinală a oboselii legate de cancer și a activității fizice la pacienții cu cancer din copilărie. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Somnul, oboseala, depresia și calitatea vieții la supraviețuitorii leucemiei limfoblastice acute din copilărie. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK, et al. Compararea evaluărilor longitudinale ale calității vieții de către pacient și părinte la copiii nou diagnosticați cu cancer: valoarea perspectivelor ambilor evaluatori. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P, și colab. Acordul părinte-copil între instrumentele de calitate a vieții legate de sănătatea copilului: o revizuire a literaturii. Qual Life Res. 2008;17(6):895–913.

45. Visser MR, et al. Cum poate afecta schimbarea răspunsului măsurarea modificării oboselii. J Gestionarea simptomelor durerii. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Zupanec S, et al. O intervenție de igienă și relaxare a somnului pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu pilot controlat randomizat. Asistente de cancer. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Fitness-ul copiilor cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard în timpul terapiei de întreținere: răspuns la un program de exerciții și nutriție la domiciliu. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Acebo C, et al. Tipare de somn/veghe derivate din monitorizarea activității și raportul matern pentru copiii sănătoși de 1- până la 5-ani. Dormi. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K, et al. Asocierea 6-sulfatoximelatoninei urinare cu datele demografice, masa corporală, steroizi sexuali și factori de stil de viață la copiii preșcolari japonezi. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.