De la leziunea renală la cancerul renal

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Anna Julie Peired și colab

Studiile epidemiologice documentează asocieri puternice între leziunea renală acută sau cronică și tumorile renale. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste asocieri sunt legate de cauză și în ce direcție. Acumularea datelor din cercetările de bază și clinice aruncă acum lumină asupra acestei probleme și ne determină să propunem un nou concept fiziopatologic cu implicații imanente în managementul pacienților cu boală renală și al pacienților cu tumori renale. Ca paradigmă centrală, această revizuire propune mecanisme de afectare și reparare a rinichilor care sunt active în timpul leziunilor renale acute, dar și în timpul leziunilor persistente înboală cronică de rinichica declanșatori ai deteriorarii ADN-ului, promovând expansiunea clonelor celulare (pre-)maligne. Deoarece progenitorii renali au fost identificați prin diferite studii ca celula de origine pentru mai multe tumori renale benigne și maligne, discutăm despre modul în care diferitele tipuri de tumori renale se relaționează cu progenitorii renali la locurile specifice de leziune și cu mutațiile germinale sau somatice în căi de semnalizare distincte. Vă explicăm cum sunt cunoscuți factorii de risc pentrurinichicancerreprezintă mai degrabă factori de risc pentru leziuni renale ca o cauză în amonte a cancerului. În cele din urmă, propunem un nou rol pentru nefrologi în cancerul de rinichi (adică prevenirea primară și secundară și tratamentul leziunilor renale pentru a reduce incidența, prevalența și recurența).rinichicancer).

CUVINTE CHEIE: leziune renală acută; boală cronică de rinichi; cancer de rinichi; factor de risc; interventie chirurgicala; supravieţuire

Cistanchepoate tratarinichiboala

Faceți clic pe Cistanche în urdu pentru boală de rinichi

Cancerogeneza este un proces complex care implică mutații germinale și/sau somatice care conduc la o expansiune necontrolată a celulelor mutante. Frecvent, acest lucru se întâmplă într-o serie de etape în care numeroase combinații de mutații trec doar treptat pragul pentru creșterea nerestricționată a celulelor. celule stem cu viață lungă rezidente în țesut2; și (ii) potențialul său de a promova extinderea unor astfel de celule mutante în timpul procesului de reparare a țesuturilor.3 De exemplu, aceste 2mecanisme contribuie la cancerul colorectal legat de bolile inflamatorii intestinale4 și la cancerul pulmonar legat de expunerea la fumuri toxice și particule de praf,5 gastrită atrofică– cancerul gastric înrudit6 și carcinomul hepatocelular legat de ciroză.7 Numeroase studii epidemiologice raportează asocierea dintrecronic rinichiboala(CKD) șirinichicancer(Tabelul 18–15). Deși ambele apar de preferință în a doua jumătate a vieții, rămâne neclar dacă și cum aceste asociații sunt legate de cauzalitate. De exemplu, cauzalitatea poate fi într-un fel deoarece terapia tumorală, inclusiv intervenția chirurgicală, și agenții antiangiogenici sau ținta mecanică a rapamicinei (mTOR) și inhibitorii punctelor de control imun implică un risc crescut deleziuni renale acute(AKI) și CKD(cronic rinichiboala).16,17În mod similar, dacă leziuni renale cauzeazărinichicancernu este deloc clar, deși unele studii sugerează cărinichicancerse dezvoltă în urma unui AKI(leziuni renale acute)episod sau după ani de BRC(cronic rinichiboala)în stadiul insuficienței renale (Tabelul 218–25). În această recenzie, vom discuta rolul leziunii renale ca factor determinant alrinichicancer.Pornind de la dovezi epidemiologice și genetice, discutăm despre suportul experimental în evoluție pentru leziunile renale ca declanșator al leziunii ADN și al proliferării clonale a celulelor renale mutante în diferite compartimente ale rinichilor, determinând histotipul tumorii. Discutăm cunoștințele recente cu privire la celulele putative de origine pentru tumorile renale benigne și maligne și explicăm modul în care modificările mediate de leziuni în activarea căilor de semnalizare distincte contribuie la diferitele histotipuri ale tumorilor renale. Explorăm în continuare modul în care mecanismele intrinseci de reparare a rinichilor care operează tranzitoriu pe AKI(leziuni renale acute)episoade şi care operează în mod persistent în CKD(cronic rinichiboala)promovează creșterea tumorii și recidiva tumorii. În cele din urmă, sugerăm că prevenirea AKI(leziuni renale acute)și CKD(cronic rinichiboala)este cea mai bună modalitate de a opri dezvoltarea carcinomului cu celule renale (RCC) și de a evita consecințele acestuia. Acest concept de relație cauzală bidirecțională între boala renală și tumorile renale solicită un rol central al nefrologului în prevenirea și tratamentul pacienților curinichicancer.

Factorii de risc pentru cancerul de rinichi sunt factori de risc pentru boala de rinichi

Studiile epidemiologice identifică asocieri, dar fără a confirma cauzalitate, astfel de asociații declanșează frecvent interpretări înșelătoare. De exemplu, în căutarea cauzelor necunoscute alerinichicancer, studiile epidemiologice au identificat mai mulți „factori de risc” pentru care o legătură cauzală directă cu cancerogeneza nu este întotdeauna evidentă (Tabelul 326-43). Obezitatea, diabetul, hipertensiunea arterială, fumatul, medicamentele nefrotoxice și metalele grele promovează leziuni renale, fie AKI(leziuni renale acute)sau CKD(cronic rinichiboala),și se pot lega indirect de rănirerinichicancerrate.44–46 Într-adevăr, medicamentele nefrotoxice și metalele grele induc episoade de AKI toxice.(leziuni renale acute)asociate cu neuroinflamația și stresul oxidativ.45 Obezitatea, diabetul și fumatul sunt factori de risc bine stabiliți pentru hiperfiltrarea glomerulară și CKD legată de glomeruloscleroză.(cronic rinichiboala), impunând pierderea nefronilor și modificări celulare adaptative considerabile în nefronii rămași pentru a se adapta nevoilor metabolice.46 În cele din urmă, hipertensiunea arterială, mai degrabă decât o cauză, este frecvent o consecință a bolii renale și un indicator sensibil al IRC precoce.(cronic rinichiboala).44

Leziunile renale specifice locului cauzează subtipuri unice de cancer de rinichi

Dovezile acumulate sugerează că diferitele subtipuri de tumori renale provin din celule situate la locul leziunii inițiale. În plus, prevalența diferitelorrinichicancerhistotipurile se corelează cu prevalența declanșatorilor specifici ai leziunii renale.

Cel mai frecvent: carcinom cu celule clare declanșat de o supraîncărcare metabolică a tubului proximal al nefronului rămas în CKD (segment S1/S2).Studiile prospective sugerează că CKD(cronic rinichiboala)cauze directerinichicancer, în special al histotipului RCC cu celule clare (ccRCC), care reprezintă 70% -80% dinrinichicancere. Un studiu de urmărire pe 33.346 de subiecți, cu vârsta cuprinsă între 26 și 61 de ani la momentul inițial, cu o urmărire mediană de 28 de ani, a arătat că o BRC moderată(cronic rinichiboala)la momentul initial a crescut riscul ulterior derinichicancer.19 Obezitatea și diabetul, care favorizează CKD(cronic rinichiboala), stimulează și dezvoltarea RCC. Legătura dintre aceste 2 afecțiuni este reprezentată de supraîncărcarea metabolică a celulelor tubului proximal în nefronii rămași care se confruntă cu o hiperfiltrare a unui singur nefron (și hiperreabsorbție tubulară) crescută drastic.47 Acest lucru conduce la leziuni corticale cronice și CKD.(cronic rinichiboala)la pacienții cu obezitate și diabet, cu posibilă dezvoltare ulterioară a ccRCC, care provine de obicei din celulele tubului cortical proximal (segmentul S1/S2)47 (Figura 125,44-46,48-57).

Inca frecvente: carcinom papilar declansat de necroza ischemica a tubilor proximali (segment S3).Datele obținute din studii de cohortă italiene și daneze indică faptul că pacienții cu LRA anterioară(leziuni renale acute)episoadele arată un risc crescut de a dezvolta RCC papilar (pRCC).25 O analiză multicentrică ulterioară a arătat că pacienții care au suferit rezecție tumorală pentru pRCC și au prezentat un AKI postoperator.(leziuni renale acute)episodul a avut un risc mai mare de recidivă tumorală în comparație cu cei care nu au prezentat AKI postoperator(leziuni renale acute), sugerând că leziunea ischemică promovează creșterea tumorii.25 Această asociere a fost confirmată în continuare într-un model experimental de AKI(leziuni renale acute), unde autorii au observat că AKI postischemic(leziuni renale acute)promovează dezvoltarea pe termen lung a tumorilor papilare la șoareci prin activarea căilor de promovare a creșterii tumorii.25 Dovada directă a legăturii cauzale dintre AKI ischemic(leziuni renale acute)șirinichicancerprovenit din experimente care au arătat debutul adenoamelor papilare la 3 până la 6 luni după ischemie, care în unele cazuri s-a transformat ulterior în pRCC într-o secvență clasică adenom-carcinom25. necroza ischemică afectează celulele segmentului S3 al tubilor proximali25 (Figura 1).

Figura 1|Leziunile renale cauzează tumori benigne și cancer la locul afectarii.

Rar, dar specific: litiul este toxic pentru canalele colectoare și provoacă tumori derivate din celulele colectoare.Terapia cu litiu este asociată cu toxicitatea canalului colector, ceea ce duce la diabet insipid nefrogen la până la 40% dintre pacienți.58 Studiile indică faptul că litiul cauzează pierderea acvaporinei canalului molecular de apă-2. Litiul modifică, de asemenea, calea Notch, care este implicată în multe aspecte ale biologiei cancerului59 și are un rol important în reglarea menținerii stărilor mature ale celulelor epiteliale renale.60 Expunerea pe termen lung la litiu duce la nefrită tubulointerstițială și chisturi renale, originare din tubii distali. și conductele colectoare.58 Deși utilizarea pe termen lung a litiului nu este asociată cu un risc cumulativ crescut derinichicancer,61 pacienții tratați cu litiu prezintă un risc ridicat de a dezvolta oncocitoame/CCR cromofob (care decurg dintr-o leziune progenitoare comună62 și sunt similare histologic și morfologic63) și carcinoame de canal colector49 (Figura 1). Toate aceste tumori provin din canalul colector și sunt raportate ca rare.48,49,64 Cu toate acestea, Comitetul de Evaluare a Riscurilor în Farmacovigilență al Agenției Europene pentru Medicamente a fost de acord că dovezile sunt suficiente pentru a concluziona că utilizarea pe termen lung a litiului poate induce microchisturi. , oncocitoame și carcinoame renale de canal colector (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recomandation{{13} }pe_signal/2015/01/WC500181043.pdf). În mod constant, animalele tratate cu litiu au prezentat o proliferare crescută a celulelor principale, precum și un număr crescut de celule intercalate, posibil rezultat din proliferarea și diferențierea celulelor progenitoare sau conversia celulelor principale în celule intercalate.50 Astfel, terapia cu litiu legată de litiu. oncocitoamele și carcinoamele canalului colector reprezintă un alt exemplu de cancerogeneză specifică locului de leziune în rinichi.

Rare, dar specifice: anemia cu celule falciforme induce leziuni ischemice medulare și carcinom medular.Anemia cu celule falciforme (SCA) este o boală monogenă a hemoglobinei asociată cu episoade repetitive de hipoperfuzie de organ, ischemie tisulară și necroză.(cronic rinichiboala)și insuficiență renală.66,67 Într-un studiu transversal al copiilor cu SCA, hipertensiune arterială și CKD(cronic rinichiboala)au fost identificate la 16,7% și, respectiv, 8,3% dintre pacienți.67 Ischemia în timpul episoadelor falciforme poate afecta ireversibil arhitectura vasculară a medularei renale52, urmată uneori de dezvoltarea carcinomului medular52,53, o formă agresivă derinichicanceraproape exclusiv asociate cu SCA.51 Într-adevăr, condițiile extreme de hipoxie și hipertonicitate a medulului renal, combinate cu ischemia regională indusă de deformarea celulelor roșii din sânge, activează mecanismele de reparare a ADN-ului pentru a determina deleții și translocații în matricea comutatoare/zaharozei nefermentabile. -regulator asociat, dependent de actină, al cromatinei, subfamilia b, membru 1 (SMARCB1), o genă supresoare tumorală, care este localizată într-o regiune fragilă a cromozomului 2268 (Figura 1).

Această asociere indică cauzalitate a leziunii cancerului, deoarece cancerul nu poate provoca SCA, mutațiile hemoglobinei nu pot cauza direct cancer medular, iar cancerul medular legat de SCA nu apare fără leziuni renale.52,53 Prin urmare, spre deosebire de formele monogenice derinichicancercare implică direct mutații în celulele renale, legate de SCArinichicanceroferă un indiciu puternic pentru rolul leziunii în cancerul de rinichi, deoarece gena cauzală este absentă în celulele renale și explică doar leziunea renală ca un eveniment din amonte.rinichicanceroogeneza. De asemenea, rolul analgezicelor și al altor potențiali factori terți este puțin probabil în acest context, deoarece localizarea medulară a leziunii și subtipul de cancer pledează împotriva unui declanșator toxic, dar susțin rolul cauzator al leziunii ischemice mediate de SCA în această locație. Astfel, cancerul renal legat de SCA oferă o altă dovadă a conceptului că leziunea renală poate fi declanșatorulrinichicancer.

Cistancheeste bun pentrurinichicancer

Cancerele renale monogenice dezvăluie căile de semnalizare esențiale în cancerogeneza rinichilor și repararea rinichilor Mai multe forme monogenice de cancer renal arată că oncogenele și căile esențiale implicate în cancerogeneza rinichilor sunt, de asemenea, implicate în răspunsul la leziunile și repararea rinichilor.69

sindromul von Hippel-Lindau.Mutațiile genei supresoare tumorale von Hippel-Lindau (VHL) pot provoca un sindrom de cancer autosomal dominant cu chisturi viscerale la rinichi70 șirinichicancerde tipul celulelor clare (RCC) la 24% până la 45% dintre pacienți.71 Dimpotrivă, 90% dintre pacienții cu ccRCC sporadic poartă mutații care conduc la inactivarea VHL.72 VHL este un regulator cheie al proteinelor implicate în detectarea oxigenului prin hipoxie. -calea factorului inductibil (HIF). Mutațiile VHL plasează celulele afectate într-o stare de pseudohipoxie, promovând o stare angiogenă unică și o semnalizare mitogenă continuă.71 Interesant, mutațiile VHL sunt foarte răspândite în boala chistică renală dobândită și în ccRCC ale pacienților cu boală renală în stadiu terminal, ceea ce sugerează că leziunea renală. poate exercita o presiune de selecție pentru celulele care poartă mutațiile VHL și activarea HIF.73 În plus, stresul metabolic în nefronii rămăși ai rinichilor CKD se traduce prin pseudohipoxie la nivel celular care declanșează permanent activarea HIF, care determină un răspuns mitogen cronic pentru a înlocui epiteliul tubular. celulele ce cedează stresului metabolic.74 Aceste observații ar putea oferi rațiunea din spatele asocierii dintre ccRCC și precedentul CKD(cronic rinichiboala)și explicați de ce ccRCC derivă din tubul contort proximal, unde apare în principal supraîncărcarea metabolică. Mai mult, acest lucru ar putea explica de ce ccRCC, fiind legat de CKD care este foarte răspândită în populație, este cea mai frecventărinichicancer. În cele din urmă, hipoxia este principalul declanșator al AKI(leziuni renale acute), iar calea HIF este puternic activată în urma AKI(leziuni renale acute)episoade pentru a conduce răspunsul mitogen necesar înlocuirii celulelor epiteliale tubulare necrotice.75

Boala polichistică renală autosomal dominantă.Mutațiile în boala polichistică renală (PKD) 1 (codifică policistina-1) sau PKD2 (codifică policistina-2)76 determină extinderea progresivă a multiplelor chisturi renale bilaterale, care duc la insuficiență renală în 50% din polichisticele autosomal dominante. pacienții cu boală renală (ADPKD) până la vârsta de 60 de ani.76 Tumorile renale chistice și solide au multe asemănări în ceea ce privește hiperplazia necontrolată a celulelor epiteliale renale77 din cauza multor asemănări biologice dintre ADPKD și cancer. Datele disponibile privind incidența cancerului la pacienții cu ADPKD dializați,78 sau după transplant,22,79 au arătat un risc crescut de neoplasme renale în comparație cu populația generală, dar nu și cu alți pacienți sub terapie de substituție renală fără ADPKD.80 Mai recent, într-ostudiu de cohortă mare efectuat în Taiwan, Yu et al. a raportat o susceptibilitate crescută larinichicancerla pacienții cu ADPKD înainte de a primi terapie de substituție renală, în comparație cu pacienții fără boală, dar cu un grad similar (sau fără) de insuficiență renală81, chiar și după ajustarea pentru toți factorii potențial de confuzie. Aceasta susține ipoteza că modificările chistice renale tipice la pacienții cu ADPKD, și în special hiperplazia papilară tip cluster, pot reprezenta leziuni precanceroase care pot evolua în RCC, de obicei ale histotipului papilar.82,83 O altă posibilă explicație este supraactivarea în chist-uri. căptușind celulele epiteliale84 ale căilor implicate în leziunile renale85,86 precum și în patogenezarinichicancer(adică activarea aberantă a Notch și HIF-1a).87,88

Complex de scleroză tuberculoasă.Complexul de scleroză tuberoasă (TSC) este o boală autozomal dominantă89 datorită mutațiilor inactivatoare ale liniei germinale fie ale genelor TSC1 (codifică hamartin) fie ale TSC2 (codifică tuberina), formând un complex care reglează negativ complexul 1 mTOR, un regulator principal al proliferării și diferențierii celulare. 90 Manifestările includ angiomiolipoame multifocale, chisturi epiteliale și RCC la până la 5% dintre pacienți, inclusiv ccRCC,90 pRCC,90 cromofob RCC91 și tumori neuroendocrine.89 Alele lovituri pot fi identificate în alela rămasă a TSC1 sau TSC2 în majoritatea angiomiolipoamelor sporadice92 și RCC-uri legate de TSC.93 Mutații în TSC2 au fost observate la 60% dintre pacienții cu boală chistică renală dobândită,94 sugerând un rol în dezvoltarea chisturilor sporadice/RCC. O asociere puternică între vârstă, dimensiunea angiomiolipomului și CKD(cronic rinichiboala)a fost raportat; pacienții cu stadiu mai grav de CKD tind să fie mai în vârstă și să aibă angiomiolipom mai avansat.95 CKD se poate dezvolta ca o consecință a îndepărtării chirurgicale a parenchimului renal din cauza creșterii angiomiolipomului sau a chisturilor sau a hemoragiei acute din angiomiolipom și/sau RCC.96,97. faptul că supraactivarea mTOR este responsabilă pentru leziunile renale la pacienții cu TSC este demonstrat de eficacitatea tratamentului cu inhibitori mTOR.90,98 În plus, inhibitorii mTOR îmbunătățesc hipertrofia glomerulară și hiperfiltrarea la pacienții cu BRC asociată diabetului, sugerând că această cale joacă un rol important. rol crucial în leziunea și repararea rinichilor.87,99

pRCC ereditar.Cancerele renale papilare ereditare sunt observate în diferite sindroame genetice rare.72,100 În special, pRCC ereditar de tip 1 este asociat cu câștiguri frecvente ale cromozomului 7 care implică mutații activatoare ale MET.72 De asemenea, mutațiile somatice sau germinale sau alte modificări genetice care implică gena MET. sunt observate în 81,3 la sută din pRCC de tip 1.101 gena MET codifică un receptor de tirozin kinază care leagă factorul de creștere a hepatocitelor care protejează împotriva morții celulelor tubulare102 și este implicat în AKI(leziuni renale acute).

Leziunile renale determină cancerogeneza din celulele progenitoare cu viață lungă care proliferează în timpul reparării rinichilor

Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că progenitorii renali presupusi reprezintă o legătură crucială între multe tipuri derinichicancer,103–105 AKI(leziuni renale acute),25 și CKD(cronic rinichiboala).106–109 Progenitorii renali sunt precursori imaturi ai celulelor epiteliale localizate în glomerul și în toate segmentele nefronului și în canalul colector.108–115 Spre deosebire de fenotipul foarte proliferativ al progenitorilor rezidenți în țesuturi în organele cu turnover mare, cum ar fi ca pielea sau intestinul, progenitorii renali sunt în cea mai mare parte inactivi și prezintă o capacitate proliferativă spontană limitată de a înlocui pierderile fiziologice de podocite și celule epiteliale tubulare. Cu toate acestea, date mai recente sugerează că mai degrabă o populație preexistentă de presupusi progenitori renali suferă o proliferare clonală pentru a înlocui celulele epiteliale diferențiate pierdute prin detașare (de exemplu, podocite) sau necroză (de exemplu, celule epiteliale tubulare).109,111,118,119.

În 2011, Lindgren și colab. a demonstrat o similitudine semnificativă la nivelurile transcripționale și proteice între progenitorii renali și pRCC, precum și adenoamele papilare.112 Un studiu suplimentar a arătat că molecula de adeziune a celulelor vasculare-1-un subset pozitiv de progenitori renali este înzestrată cu rezistență ridicată la moarte. , capacitatea proliferativă și capacitatea de diferențiere multipotentă.108 În 2017, Cho et al. şi Goncalves şi colab. au sugerat originea angiomiolipomilor din celulele epiteliale renale multipotente localizate în interiorul tubului care suferă expansiune clonală ca răspuns la deleția genei TSC.103,104 Ambele studii au propus că aceste celule ar putea fi progenitoare renale103,104 care sunt dotate cu capacitate de diferențiere multilinie113 și care în anumite condiții generează descendențe multiple care coexistă în angiomiolipoame sporadice și angiomiolipoame asociate cu TSC103,104 (Figura 225,103–105,112). În 2018, Young și colab. au folosit tehnologia de secvențiere a ARN-ului unicelular pentru a identifica celula de origine a ccRCC și pRCC.105 Ei au identificat tubulul proximal 1 grup, compus dintr-un subtip specific de molecule de adeziune a celulelor vasculare dispersate-1-celule pozitive în tubul proximal contort. care se potrivea cu transcriptomul cancerului canonic al pRCC și ccRCC.105 O reanaliza recentă a Young et al. Baza de date de secvențiere a ARN-ului unicelular a arătat că tubul proximal 1 a împărtășit asemănări cu celulele progenitoare renale umane25 (Figura 2). În cele din urmă, prin utilizarea unei abordări de urmărire a descendenței bazată pe reporterul Confetti,25 Paired și colab. a demonstrat direct că pRCC este derivat din expansiunea clonală a progenitorilor renali printr-o secvență de adenom-carcinom ca răspuns la AKI(leziuni renale acute).25 Progenitorii renali reprezintă o populație dotată cu o capacitate proliferativă ridicată și rezistență la moarte și formează clone care generează segmente tubulare întregi după AKI(leziuni renale acute).111 Supraactivarea căii Notch1, care este implicată în mod esențial în răspunsul la AKI prin promovarea proliferării progenitoare renale,120 poate reproduce, de asemenea, adenoamele papilare și formarea pRCC în modelele de animale transgenice25 (Figura 2). În canalele colectoare, progenitorii renali au fost propuși ca celulă de origine a oncocitomului și carcinomului RCC derivat din canalul colector50,62. și Cum este aceasta legată de procesul de reparare a rinichilor?

Mai multe studii au stabilit o legătură directă între celulele stem rezidente și patogeneza cancerului în multe organe ale corpului.1–3 Exemple esențiale sunt cele ale pielii sau ale intestinului, unde acumularea de leziuni ADN și mutații la rezident. celulele stem inițiază procesul oncogen.1–3 Cheia procesului este că celulele stem rezidente sunt celule cu viață lungă, care sunt foarte rezistente la moarte și suferă mai multe cicluri de diviziune celulară în timpul vieții pentru a face față rotației organelor sau a răspunsului la leziune. .2 Acest lucru favorizează acumularea de deteriorare a ADN-ului fără clearance-ul celular, promovând cancerogeneza.1 Dovezile emergente sugerează că fenomene similare apar și în rinichi. Similar cu celulele stem rezidente ale altor organe, progenitorii renali sunt celule cu viață lungă100,111, cu rezistență ridicată la moarte108,111,121, care suferă o schimbare lentă în timpul vieții rinichilor109,111 și se amplifică clonal, suferind numeroase diviziuni ca răspuns la leziune.122. mutațiile somatice123 în subgrupul de progenitori renali care se potrivesc cu fenotipul tubului proximal 1 găsit de Young și colab.105 au relevat o îmbogățire a cromatinei inactive, a regiunilor reglatoare și transcrise, care a crescut treptat de-a lungul anilor, ducând la un risc crescut de transformare tumorală.123. Leziunile ischemice, expunerea la agenți nefrotoxici, cum ar fi chimioterapeutice, sunt asociate cu rupturi monocatenar, rupturi dublu catenare, aducti chimici ADN legați covalent, leziuni induse de oxidare și legături încrucișate ADN sau ADN-proteină.124 Activarea Căile legate de leziuni tisulare care împing proliferarea rapidă pot oferi o a doua lovitură progenitoarelor, favorizând acumularea de ADN în continuare. mage si carcinogeneza mai rapida.125

Cistancheeste bun pentrurinichicancer

Dezvoltarea cancerului de rinichi în urma leziunii este indusă prin activarea unor căi specifice

Fiecare tip de leziune, care are loc în locații distincte, activează de preferință o cale diferită implicată în leziunile și repararea țesuturilor. În mod constant, multe studii recente sugerează că mecanismele care conduc la transformarea progenitoarelor renale într-o celulă inițială de tumoră sunt, de asemenea, legate de activarea căilor de semnalizare,25 cum ar fi HIF, Notch, mTOR și Hippo (Figura 2). Dovezile acestei interconexiuni provin nu numai din sindroamele monogenice, ci și din factorii de risc comun, precum și din modelele animale.

Calea VHL-HIF.Răspunsul hipoxiei prin calea HIF joacă un rol important în afectarea și repararea rinichilor la pacienții afectați de AKI(leziuni renale acute)și CKD75 și ccRCC.126 În mod similar, la pacienții hipertensivi, hipoxia și calea HIF, care rezultă din constricția vaselor de sânge din cauza sistemului renină-angiotensină, prostaglandine și endoteline,127,128 este un posibil mecanism care duce larinichicancerși CKD(cronic rinichiboala). La modelele animale, expresia transgenică continuă a HIF-2a în celulele tubulare duce la fibroză și insuficiență renală, alături de multiple chisturi renale.129 Șoarecii transgenici cu deleție VHL specifică epiteliului renal nu au reușit să dezvolte ccRCC, sugerând că al doilea- au fost necesare mutații cu pierdere a funcției.130 Modelele care combină ștergerea VHL cu pierderea PTEN, KIF3a, TRP53 sau BAP1 sau cu activarea părții intracelulare a Notch1, au determinat formarea de leziuni chistice simple și atipice, cuiburi de celule displazice. cu citoplasmă clară, sau chiar tumori mici, mimând leziunile precursoare ale ccRCC130 (Figura 2). În cele din urmă, ștergerea VHL împreună cu TRP53 și RB1 a condus la formarea de leziuni foarte asemănătoare cu ccRCC uman.130 Interesant, toate căile activate de Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 și Notch1 sunt implicate în procesul de reparare a rinichilor. de la accidentare, subliniind interconexiunea dintre boala renala sirinichicancerși sugerând că cea de-a doua lovitură poate veni adesea din leziuni renale.25 Ca dovezi suplimentare, șoarecii adulți cu inactivarea specifică rinichilor a KIF3a au dezvoltat rapid chisturi, într-un mod similar decât la șoarecele cu dublu knockout VHL KIF3a,131 numai atunci când au fost supuși unui episodul AKI.132

calea mTOR.În diabetul zaharat, calea proteinei kinazei B/mTOR, împreună cu hiperglicemia și hiperinsulinemia au determinat activarea căilor moleculare, contribuie la dezvoltarea RCC și a bolii renale diabetice.133,134 Mutația fosfoinozitid 3-kinaza-protein kinaza B– Genele căii mTOR (inclusiv PTEN, MTOR și PIK3CA) au fost raportate frecvent în RCC.135 În plus, mutațiile în TSC1/TSC2 au ca rezultat activarea semnalizării mTOR prin omologul Ras îmbogățit în creier (RHEB) – bucla reglatoare Notch RHEB,90,103,104. conducând la dezvoltarea angiomiolipomului (Figura 2).

Calea Notch.Semnalizarea aberantă Notch poate provoca mai multe patologii, inclusiv cancerul, într-o varietate de organe, prin conservarea auto-înnoirii și amplificarea celulelor stem canceroase.136 Activarea căii Notch joacă un rol major în leziunile și repararea rinichilor120, dar poate induce, de asemenea, transformarea malignă a progenitorilor renali și dezvoltarea adenoamelor papilare și a RCC la oameni și șoareci25 (Figura 2). Experimentele efectuate pe șoareci transgenici care supraexprimă domeniul intracelular Notch1 în celulele tubulare au arătat dezvoltarea CKD(cronic rinichiboala)precum și pRCC și accelerarea cancerogenezei induse de AKI(leziuni renale acute)episoade, confirmând în continuare legătura strânsă dintre AKI(leziuni renale acute), CKD(cronic rinichiboala), și pRCC.25 Notch are un rol important în controlul polarității și orientării fusului mitotic în mai multe tipuri de celule.25,137–139 Într-adevăr, activarea aberantă a Notch a perturbat semnalizarea polarității celulare, ducând la un număr notabil de mitoze anormale la progenitorii renali. , prin dereglarea căilor implicate în punctele de control ale ciclului celular și/sau controlul fusului mitotic.25

Calea hipopotamilor.O cale dereglată a hipopotamului (proteina 1 asociată cu da/coactivator transcripțional cu motiv de legare PDZ [YAP/TAZ] țintă în aval) este observată în mai multe forme de boală chistică de rinichi,140,141 ca răspuns la AKI(leziuni renale acute),142 și în mai multe tipuri de cancer sporadice, sugerând că această cale poate fi, de asemenea, o legătură între proliferarea celulară în formarea chistului și RCC.143,144 Reglarea în jos a omologului Salvador-1 (SAV1), o componentă a căii Hippo, datorită numărului de copii. pierderea este implicată în patogeneza ccRCC de grad înalt prin reglarea proliferării celulelor RCC prin semnalizarea Hippo-YAP1.145 În plus, pierderea cromozomului 22, care conține genele supresoare tumorale NF2 (codifică un regulator al căii Hippo, SAV1)72. și SMARCB1 (care codifică o proteină a complexului nefermentabil de schimbare a cromatinei/zaharoză), este asociată cu pRCC sporadic.146 În cele din urmă, analiza pRCC din Atlasul genomului cancerului a relevat un număr mare de mutații atât în ​​tumorile de tip 1, cât și de tip 2, care implică Calea de semnalizare a hipopotamilor (2,8 la sută și, respectiv, 10,0 la sută).72 Deleția țintită a SAV1 în celulele epiteliale tubulare determină translocarea nucleară YAP1, indicând calea inactivă a hipopotamului.147 În plus, SAV{{26} }knockout (SAV1^fl/fl) șoarecii au demonstrat anomalii morfologice în tubii renali, cum ar fi nuclei mari neregulați, celularitate crescută, un epiteliu multistrat și formarea de chisturi renale.147

Calea factorului de creștere c-Met–hepatocite.Supraîncărcarea cu fier a fost asociată cu carcinogeneza la om.41 La șoareci, administrarea repetată a fierului determină eliberarea intracelulară a speciilor reactive de oxigen (adică, o reacție Fenton) în tubii proximali renali, ceea ce duce în cele din urmă la o incidență mare a RCC.148 Animalele. au prezentat modificări genomice extinse, iar 2 dintre cele mai frecvente loci modificate au corespuns unei amplificări MET și unei deleții CDKN2a/2b.148 Interesant, dimensiunile tumorii au fost asociate proporțional cu expresia și/sau amplificarea Met, așa cum a fost confirmat prin analiza grupării.148.

Remodelarea cromatinei.Aberațiile proteinelor de remodelare a cromatinei sunt asociate cu boli umane, inclusiv cancerul.149.150 Căile de remodelare a cromatinei sunt activate după deteriorarea ADN-ului, răspuns la răni și răspuns la agenți cancerigeni, inclusiv fumat.124 În ccRCC, căile implicate sunt genele cromozomului braț 3p polybromo 1. (PBRM1), proteina 2 care conține domeniul SET (SETD2) și proteina asociată BRCA-1 (BAP1) sau în SMARCB1. 151,152 Pierderea CDKN2A din cauza mutației, deleției sau hipermetilării promotorului și mutația TP53 au fost, de asemenea, raportate frecvent în ccRCC.72,152.

Cistancheeste bun pentrurinichicancer

Un apel pentru un nou rol pentru nefrologi în îngrijirea cancerului de rinichi

Leziunile care implică deteriorarea ADN-ului sunt un factor cunoscut al transformării maligne a celulelor în proliferare.3 Acest concept derivă din leucemia legată de iradiere și se traduce în tumori solide care decurg din celulele progenitoare/stem rezidente în țesut cu viață lungă.2 Dovezile tot mai mari demonstrează acum același lucru. pentru formele non-mendeliane alerinichicancer.153 Legat de siclemierinichicancereste un exemplu paradigmatic al modului în care leziunea renală ischemică repetitivă poate provoca cancer de rinichi în zona lezată a rinichiului.52–54 Studiile epidemiologice și experimentale demonstrează acum același lucru pentru o gamă mai largă de cancere de rinichi și sugerează o afecțiune premalignă presupusă, aproape momentul în care sunt dezbătute noi strategii pentru screening-ul cancerului renal.154 Dar de ce observăm o prevalență relativ scăzută a CCR în ciuda prevalenței ridicate a CKD(cronic rinichiboala)/AKI(leziuni renale acute)pacientii? În primul rând, formele benigne/precoce ale tumorilor renale trec frecvent nedetectate, deoarece apar la pacienții mai în vârstă și necesită timp pentru a se dezvolta în forme maligne. Ca exemplu semnificativ, studiile de autopsie sugerează că adenoamele papilare sunt frecvente, cu o prevalență variind de la 5% la 10% înainte de vârsta de 40 de ani și crescând la aproape 40% peste vârsta de 70 de ani.155 În plus, trecerea de la vârsta de 70 de ani. tumorile benigne până la maligne reprezintă un proces cu mai multe lovituri care necesită alți factori de mediu sau genetici în afară de CKD(cronic rinichiboala)/AKI(leziuni renale acute)să se dezvolte pe deplin.25 În sfârșit, AKI și CKD(cronic rinichiboala)pacienții au o speranță de viață mai scurtă156, în special atunci când sunt asociate cu obezitatea și diabetul. Tratamentul CKD(cronic rinichiboala)cu blocante ale sistemului renină-angiotensină nu numai că întârzie CKD(cronic rinichiboala)progresia, dar scade si incidenta CCR,157 oferind dovada conceptului ca tratamentul leziunilor renale poate fi o abordare eficienta pentru prevenirea dezvoltarii tumorilor renale.

În prezent, implicarea medicilor nefrologi în managementul pacienților curinichicancereste adesea limitată la tratamentul CKD(cronic rinichiboala)după intervenție chirurgicală și, odată ce este necesar, terapie de înlocuire a rinichilor. Cu toate acestea, conceptul de prejudiciurinichicancerimplică noi oportunități pentru nefrologi de a prevenirinichicancerși pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților curinichicancer

Împreună cu medicii de asistență medicală primară, nefrologii pot crește gradul de conștientizare în comunitate cu privire la bolile de rinichi, pot îmbunătăți controlul tensiunii arteriale, pot promova educația pentru stilul de viață sănătos și pot facilita evitarea sau utilizarea corectă a medicamentelor nefrotoxice (prevenție primară).

• Nefrologii pot participa la identificarea acelor pacienți cu risc, care vor beneficia cel mai mult de țintiterinichicancerprograme de screening.

• Nefrologii pot contribui la limitarea leziunii renale și, odată ce apare, să ofere un tratament simplu (de exemplu, prin identificarea medicamentului cauzator și oprirea expunerii în leziunile toxice acute sau detectarea și tratarea leziunilor renale subacute și cronice cât mai devreme). Acest lucru poate necesita mai întâi o creștere a gradului de conștientizare a factorilor de decizie, pentru a asigura trimiterea pacienților către nefrologi încă din stadiul anomaliilor urinare și nu numai o dată cu CKD.(cronic rinichiboala)a fost atins stadiul 3 sau 4, care este mult prea târziu pentru a limita impactul leziunii renale asupra cancerogenezei.

• Nefrologii pot avea un rol central în prevenirea secundară a leziunilor renale pentru a limita creșterea tumorii prin furnizarea de IRC optimizată(cronic rinichiboala)îngrijire, prin reducerea CKD(cronic rinichiboala)factori de risc, prin limitarea stresului metabolic la nefronii remanenți și, eventual, prin luarea în considerare a screening-ului tumoral cu examinări ecografice periodice la pacienții cu risc mai mare.

• Nefrologii ar putea lucra mână în mână cu urologii și oncologii pentru a reduce impactul tratamentului chirurgical și medical asupra leziunilor renale, reducând astfel riscul de recidivă a tumorii.

— De la leziuni renale până larinichicancer" așa cum poate defini un concept nourinichicancerca un nou rezultat pe termen lung al AKI(leziuni renale acute)și CKD(cronic rinichiboala), să sporească atenția asupra prevenirii leziunilor renale la pacienții curinichicancer, și să creeze un nou rol pentru nefrologi în managementul pacienților curinichicancer.

Cistancheeste bun pentrurinichirănire

DEZVĂLUIRE

Toți autorii au declarat că nu există interese concurente.

MULȚUMIRI

Acest proiect a primit finanțare de la Consiliul European de Cercetare în cadrul programului de cercetare și inovare Orizont 2020 al Uniunii Europene (acord de grant 648274) și de către Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro și Fondazione CR Firenze în cadrul proiectului IG 2018—ID.21821— către PR . H-JA a fost susținut de Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 și 27-1). AJP este un beneficiar al bursei Fondazione Umberto Veronesi.

Din: „De la leziunea renală la cancerul de rinichi” deAnna Julie Peired și colab

---Kidney International (2021) 100, 55–66