PARTEA Ⅱ: Răspunsul rinichilor la insuficiența cardiacă indusă de chimioterapie

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PARTEA Ⅱ: Răspunsul rinichilor la insuficiența cardiacă indusă de chimioterapie: analiza ARNm la șobolani normotensivi și ren-2 transgenici hipertensivi

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s și colab.

Abstract:Scopul prezentului studiu a fost de a realizarinichiAnaliza acidului ribonucleic mesager (ARNm) la șobolani normotensivi, Hannover Sprague-Dawley (HanSD) și hipertensivi, șobolani transgenici Ren-2 renină (TGR) după insuficiența cardiacă (IC) indusă de doxorubicină, cu un accent specific pe genele care sunt implicat în fiziopatologia sindromului cardiorenal asociat IC. Am descoperit că, în ambele tulpini, expresiile ARNm ale reninei și ale enzimei de conversie a angiotensinei au fost reglate în sus, ceea ce indică faptul că axa vasoconstrictoare a sistemului renină-angiotensină a fost activată. Am descoperit că expresiile de ARNm a receptorului de pre-proendotelin-1, enzima de conversie a endotelinei de tip 1 și de tip A a receptorului de endotelină au fost reglate în creștere la șobolanii HanSD, dar nu și în TGR, ceea ce sugerează activarea sistemului endotelinei la șobolanii HanSD, dar nu. în TGR. Am descoperit că expresia ARNm a subfamiliei citocromului P-450 2C23 a fost reglată în jos în TGR și nu la șobolanii HanSD, ceea ce sugerează deficiența căii dependente de citocrom P450- intrarenal a metabolismului acidului arahidonic în TGR. Aceste rezultate ar trebui să stea la baza unor studii viitoare care să evalueze fiziopatologia sindromului cardiorenal secundar IC indusă de chimioterapie pentru a putea dezvolta noi abordări terapeutice.

Cuvinte cheie: insuficiență cardiacă indusă de chimioterapie; doxorubicină; hipertensiune;rinichi; sistemul renină-angiotensină-aldosteron; sistemul endotelinei; citocromul P-450; sistemul adrenergic renal

Cistanchetubulosaprevineboală de rinichi, faceți clic aici pentru a obține eșantionul

CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅰ

3. Discuție

Primul set important de constatări se referă la expresia ARNm LV a markerilor despre care se știe că participă la dezvoltarea și progresia remodelării cardiace în HFrEF [37-39] pentru a confirma faptul că obținuți ulteriorrinichiDatele despre expresiile ARNm sunt asociate cu sindromul cardiorenal în HFrEF indusă de chimioterapie. Am descoperit că la două săptămâni după ultima injecție cu DOX, șobolanii HanSD normotensivi, precum și TGR hipertensivi, au evidențiat creșteri marcate ale expresiei LV Nppa, un marker binecunoscut al stresului miocardic [37-39]. TGR hipertensiv a arătat, de asemenea, o creștere a actinei, a expresiei ARNm a mușchilor scheletici în LV, un marker binecunoscut pentru dediferențierea cardiomiocitelor în bolile cardiovasculare 40]. În plus, TGR hipertensiv a demonstrat, de asemenea, scăderea expresiei ARNm LV a receptorilor adrenergici 1 după tratamentul cu DOX, ceea ce este o constatare importantă deoarece reglarea în jos a receptorilor adrenergici 1 este un marker tipic pentru HFrEF [37,38]. Expresia markerilor din LV responsabili pentru funcțiile contractile, cum ar fi MYH6, SERCA, fosfolamban, etc., nu au fost modificate prin tratamentul DOX. Aceste date de exprimare a ARNm sunt în concordanță cu cunoștințele referitoare la mecanismele moleculare care stau la baza dezvoltării și progresiei remodelării cardiace în HFrEF [37-39]. În plus, am constatat că administrarea DOX a crescut expresia ARNm a interleukinei-6 LV, care este un răspuns tipic la tratamentul cu DOX [25,28]. Cu toate acestea, expresia genică a markerilor fibrozei miocardice VS, cum ar fi TGF- , colagen l tip I și colagen 1 tip ⅢI nu a fost crescută, ceea ce sugerează că procesul de fibroză miocardică semnificativă nu a fost încă inițiat.

În mod colectiv, pe baza acestor constatări legate de expresia ARNm LV, putem confirma că modelul de HFrEF indus de chimioterapie prin administrarea DOX dezvăluie caracteristici tipice de activare a mecanismelor moleculare pentru HFrEF [37-39], sugerând că datele ARNm de rinichi ar trebui, de asemenea, fi reprezentativ.

Al doilea și cel mai important set de constatări ale prezentului studiu se referă larinichiExprimarea ARNm a markerilor selectați ai sistemelor neurohormonale, deoarece, chiar dacă termenul de sindrom cardiorenal este o simplificare, deoarece cuprinde un spectru larg de tulburări care implică inima și rinichii7,36], nu există nicio îndoială că interacțiunea dintre inimă și rinichi.rinichieste crucială în patofiziologia progresiei HFrEF [5,6,11,12,41]. Mai mult, activarea compensatorie a sistemelor neurohormonale ca răspuns la insulta inițială în HFrEF este mai întâi benefică, deoarece ajută la menținerea hemodinamicii stabile, dar pe termen lung, contribuie critic la progresia HFrEF. O astfel de activare neurohormonală de lungă durată, în special la nivelul rinichilor, este acum considerată extrem de dăunătoare și, prin urmare, IC rămâne o tulburare neurohormonală care pune viața în pericol [5,7,8,42-44] și, după cunoștințele noastre, nu a fost încă studiat în modelul HFrEF indus de chimioterapie.

cistanche tubulosa vs deserticolaasupra efectelorrinichi

3.1.Sistemul RAAS

La două săptămâni după ultima injecție cu DOX, șobolanii HanSD normotensivi, precum și TGR hipertensivi, au prezentat creșteri marcate ale expresiilor genei reninei renale și ACE și o scădere a expresiei genei receptorului AT1. Aceste constatări sunt în acord cu rezultatele noastre recente care arată că la șobolanii HanSD și la TGR, concentrațiile intrarenale ANG II sunt semnificativ crescute după tratamentul cu DOX [35]. Acest lucru susține ideea că, în rinichiul animalelor HFrEF induse de chimioterapie, axa vasoconstrictoră a RAAS este activată în mod semnificativ, atât la nivelurile de renină, cât și de ACE [45,46]. Dovezile privind activarea inadecvată a axei principale (vasoconstrictor) RAAS sunt susținute de expresia scăzută a genei receptorului AT1: în concordanță cu efectul de feedback fiziologic negativ al nivelurilor crescute de ANG Il asupra expresiei receptorului AT1 [45,46]. Pe de altă parte, tratamentul cu DOX nu a schimbat expresia genei renale a ACE2, gena care codifică enzima de importanță critică a axei vasodilatatoare a RAAS[47], atât la șobolanii HanSD, cât și la TGR. În plus, tratamentul cu DOX a dus la scăderi substanțiale ale expresiei genei renale a genelor receptorilor AT2 și Mas la HanSDrats și nu le-a schimbat expresiile în TGR. Deoarece activarea genelor receptorilor AT și Mas stă la baza axei vasodilatatoare contrareglatoare a RAAS[47], descoperirile noastre indică faptul că tratamentul cu DOX nu a activat această axă în TGR și chiar a suprimat-o la șobolanii HanSD. Acest lucru ar putea părea ciudat, având în vedere descoperirile noastre recente care arată că concentrațiile intrarenale ANG 1-7, despre care se crede că este cea mai importantă peptidă a axei de contrareglare a RAAS [47], au fost semnificativ crescute la șobolanii HanSD, deoarece precum și în TGR după administrarea DOX [35]. Cu toate acestea, dovezile emergente arată o interacțiune mai complexă între axele vasoconstrictoare și vasodilatatoare ale RAAS prin faptul că ANG1-7 poate antagoniza ANGII prin alte mecanisme decât cele mediate de receptorii Mas [47]. Astfel, prima concluzie tentativă este că la două săptămâni după terminarea tratamentului cu DOX, șobolanii HanSD, precum și TGR, prezintă o activare intrarenală marcată a axei vasoconstrictoare a RAAS la nivelul ARNm. Axa de contrareglare a RAAS nu este reglată în mod corespunzător sau chiar este reglată în mod necorespunzător (din nou, examinată la nivel de ARNm).

3.2. Sistemul ET

Am arătat că TGR netratat are o expresie semnificativ mai mare de pre-pro-endotelină a rinichilor-1, ECE-1 și a receptorului ETA, în comparație cu șobolanii HanSD netrați, ceea ce indică faptul că axa vasoconstrictor/reținere a sodiului a ET. sistemul este activat intrarenal în TGR în comparație cu șobolanii HanSD. Aceste descoperiri la nivel de ARNm sunt în acord cu descoperirile noastre biochimice anterioare, care arată că TGR heterozigoți, hipertensivi (spre deosebire de șobolanii HanSD normotensivi) au concentrații mai mari de endotelină la rinichi-1 (ET-1)[{{6} }]. Aceste descoperiri susțin ideea că sistemul ET activat inadecvat contribuie la patofiziologia hipertensiunii și, în special, la dezvoltarea leziunilor organelor terminale asociate hipertensiunii în TGR [49-51]. În plus, rezultatele noastre arată că la două săptămâni după ultima injecție cu DOX, șobolanii HanSD normotensivi au prezentat o activare marcată a sistemului ET renal la nivelurile ARNm, așa cum se vede din creșterile substanțiale ale pre-pro-endotelinei-1, ECE{ {13}} și expresia genei receptorului ETA. Acest lucru este în concordanță cu rapoartele conform cărora sistemul ET renal în IC este suprareglat și este considerat un răspuns dezadaptativ pe termen lung [48,52]. În mod remarcabil, tratamentul cu DOX nu a activat sistemul ET renal în TGR și chiar a suprimat expresia receptorului ET. Răspunsul discrepant la șobolanii HanSD și TGR este neclar și susține ideea că patofiziologia HFrEF indusă de chimioterapie ar putea fi diferită la subiecții normotensivi și hipertensivi, în special atunci când hipertensiunea este însoțită de activarea inițială inadecvată a RAAS. Prin urmare, a doua concluzie tentativă este că la două săptămâni după terminarea tratamentului cu DOX, șobolanii HanSD prezintă o activare intrarenală considerabilă a sistemului ET la nivel de ARNm, dar acest lucru nu se întâmplă în TGR.

cistanche herbapoate satrata bolile de rinichiîmbunătăţifunctie renala

3.3. Metaboliți derivați de CYP ai acidului arahidonic (AA)

Rezultatele noastre au arătat că TGR netratate au o expresie mai mare a genei CYP2C23 de rinichi decât șobolanii HanSD netrați, iar tratamentul cu DOX a scăzut la TGR, dar nu la șobolanii HanSD. CYP2C23 este principala enzimă responsabilă de formarea intrarenală a acizilor epoxieicosatrienoici (EET) prin calea epoxigenazei dependentă de CYP a metabolismului AA [53,54]. EET-urile prezintă efecte vasodilatatoare directe și, de asemenea, inhibă transportul tubular renal al sodiului. S-a propus ca în rinichi, aceștia să funcționeze ca un sistem de protecție contracarând creșterea activității intrarenale a RAAS [55]. Prezenta constatare că TGR a crescut expresia genei CYP2C23 renale este în acord cu constatările noastre anterioare conform cărora expresia proteinei CYP2C23 renale în TGR a fost mai mare decât la șobolanii HanSD [56,57]. Luate împreună, datele sugerează că, în condiții de control, activitatea renală a EET-urilor în TGR este îmbunătățită sau normală și că deficitul intrarenal indus de DOX este probabil consecința conversiei crescute a EET-urilor la acizi dihidroxi-yeicosatrienoici biologic aproape inactivi (DHETE). ) de epoxidul solubil, o enzimă responsabilă pentru conversia rapidă a EET-urilor în DHETES[53-57l. În plus, în studiul nostru anterior care a folosit modelul de HF indusă de ACF, am constatat că ACF TGR are expresia normală a proteinei renale a CYP2C23 și că deficitul de EET biologic activ în comparație cu TGR sănătos nu a fost, din nou, rezultatul scăderii formării. ci mai degrabă de degradare mai rapidă. În schimb, descoperirile noastre prezente sugerează că în TGR cu HFrEF indus de DOX am avut de-a face cu scăderea formării EET-urilor renale, așa cum este indicat de scăderea profundă a expresiei genei CYP2C23 renale. Rinichiul CYP4A1l este principala enzimă responsabilă de formarea acizilor hidroxi eicosatrienoici [în principal 20-acidul hidroxi eicosatrienoic ({20-HETE)] prin calea w-hidroxilazei dependentă de CYP a metabolismului AA. 20-Se crede că HETE este implicată în patofiziologia leziunilor organelor terminale asociate hipertensiunii, hipertrofia cardiacă patologică și în special în progresia IC [5859]. Rezultatele noastre prezente și descoperirile anterioare în ACF TGR[56] nu susțin acest punct de vedere și sugerează că modificările căii w-hidroxilazei dependente de CYP a metabolismului AA nu contribuie în mod important la supraîncărcarea volumului HF cu randament ridicat sau la chimioterapie. -HFrEF indus dupa administrarea DOX.

Astfel, a patra concluzie preliminară este că la două săptămâni după terminarea tratamentului cu DOX, șobolanii HanSD nu prezintă nicio modificare în calea epoxigenazei dependente de CYP sau w-hidroxilazei dependente de CYP a metabolismului AA. În schimb, datele noastre sugerează că tratamentul cu DOX a provocat suprimarea căii epoxigenazei dependente de CYP a metabolismului AA în TGR.

3.4. Sistemul adrenergic

Am arătat că TGR netratat a avut o expresie substanțial mai mare a genei receptorului adrenergic de rinichi lb în comparație cu HanSDrats netratate. Deoarece activarea acestor receptori stimulează reabsorbția tubulară renală de sodiu [60,61], creșterea sistemului nervos simpatic renal (RSNA) ar putea contribui la patofiziologia hipertensiunii în TGR, în plus față de rolul hiperactivității RAAS. Acest lucru este în concordanță cu cele mai noi descoperiri ale noastre care arată că denervarea renală (ablația atât a nervilor renali aferenți, cât și a eferenților) a redus semnificativ tensiunea arterială la TGR, dar nu la șobolanii HanSD [12], chiar dacă nivelurile renale de norepinefrină (NE) în TGR nu au fost crescute. . Cu toate acestea, de interes deosebit sunt descoperirile noastre după tratamentul cu DOX, în special cele la șobolanii HanSD. Pe de o parte, tratamentul cu DOX a crescut semnificativ expresia genei receptorilor adrenergici lb renali la șobolanii HanSD în comparație cu omologii lor netratati. Acest lucru sugerează o creștere mediată de RSNA a reabsorbției tubulare a sodiului la șobolanii HanSD, chiar dacă în studiul nostru recent am constatat că nivelurile intrarenale de NE nu au fost crescute [35]. Pe de altă parte, tratamentul cu DOX la șobolanii HanSD a dus la scăderi profunde ale expresiilor genelor receptorilor adrenergici de rinichi 2 (toate subtipurile). În special, activarea acestor receptori ar putea declanșa moartea celulelor tubulare renale, inflamația renală și poate iniția fibroza renală, conducând în cele din urmă la boli renale cronice [62]. Prin urmare, reglarea în jos a receptorilor renali 2 ar trebui privită ca un răspuns compensator adecvat. De asemenea, tratamentul cu DOX a suprimat expresia genei receptorului adrenergic renal 1 la șobolanii HanSD. Deoarece activarea lor este cunoscută a fi responsabilă pentru creșterea secreției de renine de către celulele granulare juxtaglomerulare [45,46,60], un astfel de răspuns ar trebui să fie privit ca fiind adecvat și să se opună acțiunii nivelurilor crescute ale ANGII intrarenale care au fost raportate în acest stadiu în studiul nostru anterior. [35]. De interes este constatarea noastră că tratamentul cu DOX a scăzut în mod distinct expresia genei receptorului adrenergic ß2 renal la șobolanii HanSD. Totuși, nu putem propune aici potențiale implicații fiziologice și/sau fiziopatologice deoarece, în ciuda deceniilor de cercetare, rolul lor în reglarea funcției renale nu a fost pe deplin elucidat. S-a sugerat că 2 receptori adrenergici joacă, de asemenea, un rol în reglarea secreției de renină, că receptorii presinaptici ß 2 pot facilita eliberarea de NE și că ei sunt, de asemenea, implicați în modularea producției renale de eritropoietină. Cu toate acestea, astfel de roluri respective nu au fost definite fără echivoc [60-63]. Având în vedere interacțiunea complexă dintre receptorii adrenergici renali în controlul tonusului vaselor intrarenale, al funcției glomerulare și tubulare și/sau al secreției de hormoni, este foarte important să se evalueze rolul tuturor tipurilor de receptori adrenergici. Cu răspunsuri similare în toate tipurile și subtipurile de receptori adrenergici, s-ar putea face câteva presupuneri generale cu privire la starea sistemului adrenergic renal în situații specifice. Spre deosebire de șobolanii HanSD, tratamentul cu DOX nu a modificat expresia genei renale a niciunui tip de receptori adrenergici renali în TGR.

În general, chiar dacă la două săptămâni după terminarea tratamentului cu DOX, șobolanii HanSD au prezentat suprimarea expresiei genei renale a 2 și a receptorilor adrenergici, expresia menținută a la și în special exprimarea crescută a lb și cu concentrații circulante și normale de NE intrarenale [35] sugerează că RSNA este mai mare decât la șobolanii HanSD netratați. Expresia menținută a genei renale a tuturor receptorilor adrenergici indică, de asemenea, că după tratamentul cu DOX al TGR, RSNA este inadecvat de mare.

3.5. Implicații clinice potențiale și limitări ale studiului

Este important să recunoaștem că traducerea directă a rezultatelor experimentale prezente în practica clinică nu este încă fezabilă, iar studiul nostru dezvăluie câteva limitări. Primul set de limitări este, în general, legat de toate modelele experimentale in vivo de toxicitate cardiovasculară asociată terapiei cancerului, așa cum este descris cu precizie în cea mai nouă declarație științifică de la American Heart Association [32]. Cele mai multe studii sunt efectuate pe animale sănătoase, în timp ce toxicitatea cardiovasculară asociată terapiei cancerului și dezvoltarea ulterioară a cardiomiopatiei și în cele din urmă a IC indusă de chimioterapie este un proces extrem de complex care poate fi agravat de comorbiditățile care sunt foarte frecvente la pacienții cu boli canceroase. Această limitare este valabilă și pentru studiul nostru de față, chiar dacă o comorbiditate (hipertensiune arterială) este încorporată în cadrul nostru experimental. În plus, este de asemenea important să recunoaștem că cardiotoxicitatea antraciclinei poate fi crescută prin utilizarea contemporană a altor terapii anticancer, cum ar fi chimioterapia tradițională, de exemplu, ciclofosfamidă și/sau radioterapie. În plus, este, de asemenea, important să recunoaștem că nu numai comorbiditățile în sine, ci și farmacoterapia, care este utilizată pentru tratamentul comorbidităților și interacțiunile acestora cu antraciclina, pot juca un rol în dezvoltarea HFrEF indusă de chimioterapie. Mai mult, pe de o parte, s-a demonstrat că metaboliții celulelor canceroase promovează dezvoltarea cardiomiopatiei dilatate și a disfuncției cardiace [64] și, pe de altă parte, că prezența IC este asociată cu creșterea tumorală îmbunătățită [65]. Un model adecvat care ar aborda complexitatea interacțiunii dintre toți acești factori este și probabil va fi o nevoie nesatisfăcută pentru o lungă perioadă de timp, dar este important ca cel puțin unele aspecte, de exemplu, comorbiditățile cardiovasculare, să fie luate în considerare și incluse în preclinice. modelele de HFrEF indusă de chimioterapie și studiul nostru recent [35] și prezent reprezintă astfel de eforturi.

Al doilea set de limitări se referă la faptul că analiza a fost efectuată numai la nivel de ARNm. Suntem pe deplin conștienți de faptul că complexitatea diferitelor interacțiuni între sistemele neurohormonale necesită o analiză mai cuprinzătoare (de exemplu, expresia genelor și proteinelor, precum și studii radioligand în cazul analizei receptorilor) și, prin urmare, analiza solitară poate duce uneori la unele înșelătoare. ipoteze. Suntem pe deplin de acord cu noțiunea formulată de Giebish [66] că nefrologia actuală ar trebui să cuprindă o abordare interdisciplinară, nu doar să se concentreze pe aspectele celulare, fără a evalua relevanța lor fiziologică la nivelul întregului organ și organism. Astfel, studiul nostru ar trebui luat în considerare doar din stadiul inițial pentru cercetări ulterioare. Cu toate acestea, suntem convinși că constatările și concluziile prezentate constituie o bază valoroasă și solidă pentru astfel de studii în viitorul apropiat. În plus, a existat, de asemenea, o recunoaștere tot mai mare a faptului că, în disfuncția cardiacă legată de terapia cancerului, dezvoltarea disfuncției endoteliale joacă un rol important și este valabil mai ales pentru afectarea cardiacă indusă de chimioterapie provocată de tratamentul cu antracicline [31], dar acest lucru problema nu a fost evaluată în studiul nostru prezent și este o deficiență suplimentară a studiului nostru actual și, din nou, studiile viitoare ar trebui să abordeze această problemă.

Al treilea set de limitări se referă la lipsa unei evaluări mai aprofundate a mecanismului (mecanismelor) de bază responsabil(e) de toxicitatea cardio-renală a tratamentului cu DOX. Cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că mecanismele cardiotoxicității induse de antracicline sunt deja bine recunoscute, inclusiv citotoxicitatea directă a cardiomiocitelor prin deteriorarea ADN-ului mediată de topoizomeraza I, generarea de specii reactive de oxigen (ROS) și, ulterior, afectarea funcției mitocondriale [67,68] . Mecanismele care stau la baza cardiotoxicității induse de antraciclină (în special doxorubicină) au fost recent revizuite |25,28]. Cu toate acestea, este important de subliniat faptul că studiul nostru nu s-a concentrat pe evaluarea mecanismelor și/sau determinanților cardio-nefrotoxicității induse de DOX, ci pe caracterizarea răspunsurilor renale la nivelul ARNm în faza inițială a HFrEF indusă de chimioterapie.

cistanche propiedadesperinichi

4. Concluzie

În general, descoperirile noastre susțin ideea că HFrEF indusă de DOX este un model potrivit pentru a studia aspectele fiziopatologice ale acestei tulburări. Cele mai importante descoperiri din faza inițială a HIFrEF indusă de DOX sunt rezumate grafic în Figura 7 și recapitulate după cum urmează: În primul rând, ambele tulpini prezintă modificări pertinente de ARNm care indică activarea intrarenală marcată a axei clasice a RAAS combinată cu deficiență absolută sau relativă. a axei sale contrareglatoare. În al doilea rând, șobolanii HanSD, dar nu TGR, prezintă o activare substanțială a sistemului ET. În al treilea rând, se pare că șobolanii TGR, dar nu și HanSD, prezintă o deficiență a căii epoxigenazei dependente de CYP intrarenal a metabolismului AA. Aceste rezultate constituie o bază solidă pentru studiile viitoare care evaluează fiziopatologia sindromului cardiorenal secundar HFrEF indusă de chimioterapie pentru a dezvolta noi strategii de tratament pentru HFrEF indusă de chimioterapie.

Referințe

1. Ponikowski, P; Voors, AA; Anker, SD; Bueno, H.; Cleland, JGF; Coats, AJS; Falk, V; Gonzalez-Juanatev, IR; Hariola, V.-P; Jankowska, EA; et al.2016 Ghid ESC pentru diagnosticul și tratamentul insuficienței cardiace acute și cronice: Grupul operativ pentru diagnosticul și tratamentul insuficienței cardiace acute și cronice al Societății Europene de Cardiologie (FSG). Dezvoltat cu contribuția specială a Asociația pentru insuficiență cardiacă (HFA) a ESC.Eur. Heart J.2016, 37, 2129-2200. [PubMed]

2. Beniamin, EI; Blaha, MI; Chiuve, SE Actualizarea statisticilor privind bolile de inimă și accidentul vascular cerebral-2017: un raport de la Asociația Americană a Inimii. Tiraj 2017, 135, e146-e603. [CrossRef] [PubMed]

3. Bulluck, H.; Yellon, DM; Hausenloy, DJ Reducerea dimensiunii infarctului miocardic: provocări și oportunități viitoare. Heart 2016, 102, 341-348. [CrossRef] [PubMed]

4. Kassi, M; Hanna, B; Trachtenberg, B. Progrese recente în insuficiența cardiacă. Curr. Opinează. Cardiol.2018, 33, 249-256.[CrossRef] [PubMed]

5. Mullens, W; Verbrugge, FH; Nijst, P.; Tang, WHW Aviditatea renală de sodiu în insuficiența cardiacă: de la fiziopatologie la strategii de tratament.Eur. Heart J.2017, 38, 1872-1882. [CrossRef]

6. Mullens, W.; Damman, K.; Testani, JM; Martens, P.; Mueller, C.; Lassus, J.; Tang, WH; Sakurai, H.; Verbrugge, FH.; Orso, F; et al. Evaluarea funcției renale pe parcursul traiectoriei insuficienței cardiace - O declarație de poziție a Asociației pentru insuficiență cardiacă a Societății Europene de Cardiologie. EURO. J. Heart Fail.2020, 22,584-603. [CrossRef]

7. Rangawwami, J.; Bhalla,V.; Blair, JEA; Chang, TI; Costa, S.; Lentine, KL; Lerma, EV; Mezeu, K.; Molitch, M.; Mullens, W.; et al. Asociația Americană a Inimii Consiliul pentru Rinichi în Bolile Cardiovasculare și Consiliul pentru Cardiologie Clinică. Sindromul cardiorenal: clasificare, fiziopatologie, diagnostic și strategii de tratament. O declarație științifică de la Asociația Americană a Inimii. Tiraj 2019, 139, e840-e878.

8. Khayyat-Kholghi, M; Oparil, S.; Davis, BR; Tereshchenko, LG Înrăutățirea funcției renale este mecanismul major al insuficienței cardiace în hipertensiune arterială. Studiul ALLHAT. JACC Heart Fail.2021,9, 100-111.[CrossRef]