NMDAR care conțin GluN2B și GluN2A sunt implicate în mod diferențial în destabilizarea și restabilirea memoriei de extincție în timpul reconsolidării

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1Laboratorul de cercetare a memoriei, Institutul creierului, Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, Brazilia.

2 Institutul Internațional de Neuroștiință Edmond și Lily Safra, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brazilia.

3Departamentul de Fiziologie, Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064‑741, Brazilia.

Memoria de extincție destabilizată prin rechemare este restabilită prin reconsolidarea dependentă de mTOR în hipocamp, dar căile din amonte care controlează aceste procese rămân necunoscute. NMDAR-urile hipocampale conduc sinteza locală a proteinelor prin semnalizarea mTOR și pot controla întreținerea activă a memoriei. Am constatat că la șobolanii Wistar masculi adulți, administrarea intradorsală-CA1 a antagonistului NMDAR selectiv AP5 non-subunitate sau a antagonistului NMDAR TCN201 care conține subunitatea GluN2A după eliminarea inhibiției inhibitorii (SDIA) amintește de memoria extincției a afectat reținerea memoriei de extincție și a cauzat Recuperarea memoriei SDIA. Dimpotrivă, administrarea pre-rechemare a AP5 sau a antagonistului NMDAR care conține subunitatea GluN2B RO25-6981 nu a avut niciun efect asupra retragerii sau reținerii memoriei de extincție în sine, dar a împiedicat recuperarea răspunsului de evitare indus de post-rechemare intra -CA1 infuzie cu inhibitorul mTOR rapamicina. Rezultatele noastre indică faptul că NMDAR-urile care conțin GluN2B sunt necesare pentru destabilizarea memoriei de extincție, în timp ce NMDAR-urile care conțin GluN2A sunt implicate în restabilizarea acestuia și sugerează că modularea farmacologică a stării relative de activare a acestor subtipuri de receptori în jurul momentului reamintirii memoriei de extincție poate regla dominanța. a memoriei de stingere peste urma memoriei originale.

beneficiu cistanche: îmbunătățirea memoriei

Amintirea reactivează amintirile care rămân latente și le pot afecta puterea și rezistența. Atunci când este declanșată de o singură reprezentare scurtă a stimulului condiționat în absența stimulului necondiționat, amintirea poate destabiliza amintirile bine consolidate, care trebuie apoi supuse reconsolidării dependente de sinteza proteinelor pentru a persista. În schimb, evenimentele repetitive de reamintire neîntărite pot induce extincția, un proces dependent de sinteza proteinelor care generează o nouă memorie care o împiedică pe cea originală să continue să controleze comportamentul. În mod special, memoria de stingere poate reintra într-o fază de instabilitate la retragere și trebuie să fie reconsolidată pentru a-și menține dominația asupra urmei originale stinse1,2. În cazul evitării motivate de frică, reconsolidarea memoriei de extincție necesită exprimarea BDNF dependentă de mTOR în hipocampul dorsal3,4, dar căile din amonte care controlează acest proces rămân în mare parte necunoscute.

Receptorii acidului N-metil-D-aspartic (NMDAR) sunt receptori ionotropi heterotetrameri formați prin co-asamblarea a șapte subunități (GluN1, GluN2A-D și GluN3A-B) care mediază o componentă permeabilă Ca2 plus a neurotransmisiei glutamatergice. Majoritatea NMDAR-urilor native conțin două subunități obligatorii GluN1 și două subunități GluN2, care conferă proprietăți distinctive de canal, de legare a ligandului și de semnalizare subtipurilor NMDAR și le permit să îndeplinească funcții fiziologice specifice. În special, NMDAR-urile care conțin GluN2A și GluN2B controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională5, joacă roluri cheie în consolidarea și extincția memoriei6,7 și stau la baza destabilizarii și restabilizarii diferitelor tipuri de memorie în timpul reconsolidării8-13. Aici, am analizat dacă NMDAR-urile hipocampale sunt necesare pentru reconsolidarea memoriei de extincție, evaluând efectul administrării intra-dorsale de CA1 a antagoniștilor NMDAR non-specifici și specifici subunității la diferite momente în jurul momentului evitării inhibitorii de reducere ( SDIA) rechemare memorie de stingere.

Figura 1. Blocarea NMDAR post-rechemare împiedică memoria de extincție SDIA și induce recuperarea memoriei SDIA. (a) Animalele au fost antrenate în SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) și, începând cu 24 de ore mai târziu, au fost supuse unui studiu zilnic de pregătire pentru extincție timp de 5 zile consecutive. La douăzeci și patru de ore după ultima încercare de antrenament pentru extincție, memoria de extincție SDIA a fost reactivată (RA) și, la 5 minute după aceea, animalele au primit infuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 cu vehicul (VEH; 1% DMSO în soluție salină) sau antagonistul NMDAR AP5 (5 µg/față). Retenția a fost evaluată la 1 zi și 7 zile mai târziu (Test). (b) Animalele au fost tratate ca în A, cu excepția faptului că au primit perfuzii intra-CA1 de VEH sau AP5 6 h după RA. (c) Animalele au fost tratate ca în A, cu excepția faptului că RA a fost omis (Fără RA). (d) Animalele au fost tratate ca în A, dar un grup dintre ele a primit VEH sau AP5 5 min după o sesiune de extincție de pseudo-reactivare (pRA) efectuată într-o cutie de antrenament SDIA modificată pentru a fi non-aversivă (NA ) pentru animalele dresate de SDIA (latența testului în SDIA: median=162 s; IQR{=74–244,5 s; latența testului în NA: mediană: 10 s; IQR{=7,5–17,5 s; U=3.00, p{=0.0003, SDIA vs NA în testul Mann–Whitney). Cutia non-aversivă era asemănătoare ca dimensiuni cu aparatul de antrenament SDIA, dar era vopsită în gri, iar platforma ridicată era din plexiglas transparent în loc de lemn. Datele sunt exprimate ca mediană ± IQR. (***) p<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

beneficiu cistanche tubulosa: îmbunătățirea memoriei

Rezultate

Administrarea intra-CA1 post-rechemare a antagonistului NMDAR AP5 care nu este specific subunității împiedică memoria de extincție SDIA și induce reînnoirea memoriei SDIA.

Pentru a studia rolul NMDAR-urilor hipocampale în reconsolidarea memoriei dispariției, am antrenat mai întâi șobolani adulți masculi Wistar în evitarea inhibitorie reducționată într-un singur test (SDIA; 0.4 mA/2 s șoc de picior), o învățare. sarcină care induce o memorie de evitare de lungă durată dependentă de frică motivată de hipocamp14,15 și apoi, începând cu o zi după antrenament, am reexpus animalele la aparatul de antrenament SDIA în absența șocului piciorului o dată pe zi timp de 5 zile consecutive. Această procedură generează o memorie de extincție SDIA dependentă de hipocampus16–18, rezistentă la recuperarea spontană, reînnoirea și restabilirea1,3. La douăzeci și patru de ore după ultima încercare de antrenament pentru extincție, am supus animalele la o sesiune de reactivare a memoriei de extincție (RA), iar 5 minute sau 6 ore mai târziu au primit perfuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 cu vehicul (VEH; 1% DMSO în soluție salină) sau antagonistul NMDAR specific non-subunității acidului D(-)-2-amino-5-fosfonopentanoic (AP5; 5 ug/față). Retenția a fost evaluată de două ori, la 1 zi și la 7 zile după RA. Am constatat că AP5 a afectat reținerea memoriei de extincție a SDIA și a recuperat răspunsul SDIA atunci când a fost injectat la 5 minute, dar nu la 6 ore după RA (Fig. 1a, b, 1 zi după RA: U=1, p.<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Administrarea intra-CA1 înainte de rechemare a antagonistului NMDAR AP5 care nu este specific subunității nu afectează expresia sau reținerea memoriei de extincție SDIA, dar împiedică efectul amnezic al blocanților de reconsolidare.

Pentru a evalua efectul inhibării NMDAR a hipocampului pre-rechemare asupra memoriei de extincție a SDIA, am trimis animalele antrenate de SDIA la protocolul de extincție descris mai sus. La douăzeci și patru de ore după ultima încercare de antrenament de extincție, animalele au primit infuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 de VEH sau AP5 și 20 minute mai târziu au fost trimise la RA. Am constatat că AP5 pre-RA nu a afectat retragerea sau reținerea memoriei de extincție a SDIA (Fig. 2a), dar a împiedicat recuperarea evitării indusă de administrarea post-RA intra-CA1 de rapamicină (RAP; 0,02 µg/side), un inhibitor al ținta de mamifer a RAP (mTOR), o kinază care reglează sinteza proteinelor sinaptice prin fosforilarea factorului de inițiere eucariotic 4E-proteinei 1 și p70 kinazei S6 ribozomale19 și este necesară pentru reconsolidarea memoriei de extincție SDIA în hipocamp4 (Fig. 2b, 1 zi) după RA: U=0, p<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

beneficiul suplimentului de cistanche:îmbunătăți memoria

Figura 2. Blocarea NMDAR pre-rechemare nu afectează memoria de extincție SDIA, dar împiedică efectul amnezic al inhibării reconsolidării. (a) Animalele au fost antrenate în SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) și, începând cu 24 de ore mai târziu, au fost supuse unui studiu zilnic de pregătire pentru extincție timp de 5 zile consecutive. La o zi după ultima încercare de antrenament pentru extincție, animalele au primit infuzii bilaterale intra-CA1 de vehicul (VEH; 1% DMSO în soluție salină) sau antagonistul NMDAR AP5 (5 µg/față) și 20 minute după aceea, SDIA memoria de extincție a fost reactivată (RA). Retenția a fost evaluată la 1 zi și 7 zile mai târziu (Test). (b) Animalele au fost tratate ca în A, cu excepția faptului că au primit perfuzii intra-CA1 de VEH sau rapamicină (RAP; 0,02 pg/parte), un inhibitor al țintei RAP la mamifere (mTOR) la 5 minute după RA. ( c ) Animalele au fost tratate ca în A și, la 5 minute după RA, au primit infuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 de VEH sau RAP. (d) Animalele antrenate în SDIA au primit perfuzii intra-CA1 bilaterale de VEH sau AP5 la o zi după antrenament și, 20 de minute mai târziu, au fost supuse unui test de reținere a memoriei SDIA. Datele sunt exprimate ca mediană ± IQR. (**) p<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

NMDAR-urile hipocampale care conțin GluN2B mediază destabilizarea memoriei de extincție SDIA în timpul retragerii, în timp ce NMDAR-urile care conțin GluN2A sunt necesare pentru consolidarea memoriei de extincție SDIA.

NMDAR care conține GluN2A și care conține GluN2B reglează diferite evenimente celulare din amigdală în timpul reconsolidării memoriei fricii, controlând fazele de restabilire și, respectiv, de destabilizare13,20. Prin urmare, deoarece rezultatele noastre cu AP5 sunt în concordanță cu un rol dublu al NMDAR hipocampului în reconsolidarea memoriei de extincție, am analizat dacă NMDAR care conține GluN2A și NMDAR care conține GluN2B mediază, de asemenea, restabilizarea și destabilizarea memoriei de extincție SDIA în mod diferențial. Pentru a evalua implicarea acestor două subtipuri NMDAR în restabilizarea memoriei de extincție, am trimis animalele antrenate de SDIA la protocolul de extincție SDIA, așa cum este descris mai sus. La o zi după ultima sesiune de antrenament de extincție, memoria de extincție SDIA a fost reactivată și 5 minute mai târziu animalele au primit infuzii intraorale bilaterale de CA1 de VEH, antagonistul NMDAR RO25-6981 care conține GluN2B (RO; 2,5 µg/față) sau antagonistul NMDAR TCN201 care conține GluN2A (TCN; 0,05 pg/față). După cum se poate observa în Fig. 3, TCN, dar nu RO, reținerea memoriei de extincție afectată și recuperarea memoriei SDIA indusă la 1 zi și la 7 zile după RA (Fig. 3a, la 1 zi după RA: H=20.10). , p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Animale dresate de SDIA. Cutia non-aversivă era asemănătoare ca dimensiuni cu aparatul de antrenament SDIA, dar era vopsită în gri, iar platforma ridicată era din plexiglas transparent în loc de lemn. Datele sunt exprimate ca mediană ± IQR. (***) p<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Nici RO, nici TCN nu au afectat reținerea memoriei de extincție atunci când au fost administrate la 24 de ore după ultima încercare de antrenament pentru extincție în absența RA (Fig. 3b) sau când au fost administrate la 5 minute după o sesiune de pseudo-RA efectuată într-o cutie de antrenament non-aversivă (Fig. 3c, RA: H=19.30, p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO nu a afectat nici amintirea memoriei de extincție la 20 de minute după injectare, dar nu a avut nici un efect în sine asupra retenției și a blocat recuperarea evitării induse de administrarea RAP post-RA (Fig. 4b, 1 zi după RA: H=21 .18, p<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

îmbunătățirea memoriei extractului de cistanche

Discuţie

Descoperirile noastre confirmă că învățarea extincției nu șterge memoria SDIA, ci creează o nouă urmă care concurează cu aceasta pentru controlul comportamentului și coroborează că memoria de extincție SDIA intră într-o fază de instabilitate atunci când este rechemată și trebuie restabilită prin reconsolidare pentru a menține inhibată răspunsul de evitare învățat. Important, datele noastre demonstrează că destabilizarea și restabilizarea memoriei de extincție SDIA necesită activarea NMDAR-urilor hipocampale și indică faptul că subtipurile NMDAR care conțin GluN2B și, respectiv, GluN2A sunt implicate diferențiat în aceste procese.

Figura 4. GluN2B-NMDAR-urile sunt necesare pentru destabilizarea memoriei de extincție SDIA. (a) Animalele au fost antrenate în SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) și, începând cu 24 de ore mai târziu, au fost supuse unui studiu zilnic de pregătire pentru extincție timp de 5 zile consecutive. La o zi după ultima încercare de antrenament pentru extincție, animalele au primit infuzii bilaterale intra-CA1 de vehicul (VEH; {{10}},1% DMSO în soluție salină) sau antagonistul NMDAR TCN2 care conține GluN2A{{20} }1 (TCN; 0,05 pg/față) și 20 de minute mai târziu, memoria de extincție SDIA a fost reactivată (RA). La cinci minute după RA, șobolanii au primit infuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 cu VEH sau rapamicină (RAP; 0,02 pg/parte), un inhibitor al țintei RAP la mamifere (mTOR). Retenția a fost evaluată la 1 zi și 7 zile mai târziu (Test). (b) Animalele au fost tratate ca în A, cu excepția faptului că cu 20 de minute înainte de RA au primit perfuzii intra-CA1 bilaterale de VEH sau antagonistul NMDAR care conține GluN2B RO25-6981 (RO; 2,5 ug/parte). (c) Animalele antrenate în SDIA au primit perfuzii intra-CA1 bilaterale de VEH, RO sau TCN la o zi după antrenament și, 20 de minute mai târziu, au fost supuse unui test de reținere a memoriei SDIA. ( d ) Animalele au primit infuzii bilaterale intra-dorsale de CA1 de VEH, TCN sau RO și 20 de minute mai târziu au fost supuse unei sesiuni de explorare a arenei în câmp deschis de 5 minute pentru a determina activitatea locomotorie. Urmele reprezentative arată activitatea locomotorie de la șobolani care au primit VEH, TCN sau RO. Datele sunt exprimate ca mediană ± IQR sau medie ± SEM. (*) p<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Această afirmație se bazează pe experimente care arată că infuzia post-rechemare de AP5 și TCN, dar nu și de RO, a afectat reținerea memoriei de extincție în mod durabil și a indus recuperarea evitării într-o manieră dependentă de timp, în timp ce administrarea înainte de rechemare a AP5 și RO, dar nu de TCN, a făcut ca urma de memorie reactivată a extincției să fie rezistentă la amnezia cauzată de inhibarea mTOR. Concluziile noastre sunt susținute și de faptul că nici AP5, nici TCN nu au afectat memoria de extincție atunci când reactivarea acesteia a fost omisă sau când au fost date după explorarea unui mediu non-aversiv, precum și de rezultatele care arată că infuzia pre-rechemare a AP5, TCN. , iar RO nu a avut niciun efect asupra expresiei memoriei SDIA.

Mai mult, datele noastre sunt de acord cu rapoartele conform cărora administrarea înainte de reamintire a antagoniștilor NMDAR selectivi non-subunități sau selectivi pentru GluN2B previne actualizarea memoriei fricii contextuale10,21 și altele arată că amintirile destabilizate necesită reglarea NMDAR care conține GluN2A pentru a recăpăta stabilitatea și a persista13,22, 23. Milton și colegii13 au atribuit implicarea diferențială a NMDAR-urilor care conțin GluN2B și GluN2A în destabilizarea și restabilizarea memoriilor de reconsolidare faptului că GluN2B-NMDAR-urile reglează starea de activare a sistemului de degradare a proteinelor care modulează labilitatea memoriei24, în timp ce GluN2A-NMDAR-NMDAR-urile promovează starea de activare. potențarea pe termen lung26, care sunt asociate cu re-codificarea și întreținerea memoriei27–29.

Intervențiile psihoterapeutice bazate pe dispariția memoriei sunt inițial eficiente în reducerea reamintirii exacerbate a evenimentelor traumatice care afectează pacienții cu tulburare de stres posttraumatic (PTSD). Cu toate acestea, simptomele PTSD revin de obicei spontan, sau din cauza unor declanșatoare neașteptate, după încheierea psihoterapiei. Prin urmare, majoritatea cercetărilor privind psihofarmacologia extincției s-au învârtit în jurul căutării de instrumente pentru a îmbunătăți învățarea despre extincție, pe baza premisei că acest lucru ar putea preveni recuperarea fricii. Deoarece s-a demonstrat în mod repetat că blocarea NMDAR afectează reținerea extincției, în timp ce îmbunătățirea funcției NMDAR facilitează dispariția fricii la animalele de experiment30-33, NMDAR-urile au ocupat centrul acestei întreprinderi. În acest sens, s-a raportat că agonistul parțial d-cicloserina (DCS) NMDAR mărește efectele terapiei de expunere34–36, deși datele disponibile sunt neconcludente37,38 și animalele de experiment, precum și oamenii tratați cu DCS în timpul procesului de învățare, arată recuperarea substanțială a fricii învățate, sugerând că DCS nu poate preveni recidiva PTSD39-42. Aceste studii, împreună cu câteva altele, sugerează că extincția poate fi într-adevăr modulată de medicamente, dar nu în mod durabil43–45.

Descoperirile noastre că memoria SDIA este încă capabilă să-și asume controlul asupra comportamentului după ce a fost supusă unei proceduri de extincție care generează o memorie de extincție rezistentă la recuperarea spontană, reînnoirea și restabilirea, dar sensibilă la destabilizarea dependentă de NMDAR care conține GluN2B indusă de retragere indică faptul că aceasta este destabilizare care permite reapariția evitării și ne determină să propunem că blocanții acestor receptori ar putea fi instrumente adecvate pentru a preveni recidiva PTSD. Este esențial să subliniem aici că destabilizarea memoriei poate rezulta nu numai din amintirea explicită, ci și din expunerea la semnale și indicii subtile incapabile să obțină răspunsuri comportamentale perceptibile46. În plus, este important să luăm în considerare faptul că, din cauza reglementărilor locale privind adăpostirea animalelor și a constrângerilor legate de instalații, experimentele noastre au fost efectuate exclusiv pe șobolani masculi adulți, deși au fost raportate diferențe legate de sex și vârstă în modulația endogenă NMDAR și compoziția subunității47–49, femeile sunt de două ori mai probabil să dezvolte PTSD decât bărbații50,51, iar gestionarea PTSD la copii ar putea necesita o abordare terapeutică diferențială52,53.

supliment cistanche: imbunatateste memoria

Referințe

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Recuperarea induce reconsolidarea memoriei de stingere a fricii. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Participarea diferențială a structurilor temporale în consolidarea și reconsolidarea extincției aversiunii gustative. EURO. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. et al. Cerință pentru BDNF în reconsolidarea stingerii fricii. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. et al. Inhibarea mTOR afectează reconsolidarea memoriei de extincție. Învăța. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Plasticitatea sinaptică dependentă de activitate a receptorilor NMDA. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG Receptorii NMDA și codificarea memoriei. Neurofarmacologie 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. Semnalizarea subunității receptorului N-metil D-aspartat în extincția fricii. Psihofarmacologie 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Reconsolidarea memoriei după reactivarea acesteia. Comportament. Brain Res. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Tratamentul repetat cu antagonistul NMDA MK-801 perturbă reconsolidarea memoriei pentru preferința locului condiționat de amfetamine. Comportament. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. Receptorii NMDA sunt esențiali pentru a dezlănțui amintiri consolidate de frică auditivă. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Recuperarea memoriei necesită sinteza proteinelor în curs și traficul receptorilor AMPA mediat de activitatea receptorului NMDA. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Rolul mecanismelor de metaplasticitate în reglarea destabilizarii și reconsolidării memoriei. Neurosci. Biocomportament. Apoc. 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL și colab. Dubla disociere a cerinței pentru receptorii NMDA care conțin GluN2B și GluN2A în destabilizarea și restabilizarea unei memorii de reconsolidare. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Creșterea specifică învățării, dependentă de timp a legării [3H]forbol butiratului de protein kinaza C în regiuni selectate ale creierului de șobolan. Brain Res. 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. Implicarea izoformei hipocampice PKCbetaI în faza timpurie a formării memoriei unei învățări de evitare inhibitoare. Brain Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. et al. Relația dintre memoria pe termen scurt și lung și extincția pe termen scurt și lung. Neurobiol. Învăța. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI și colab. Despre participarea proteinei kinazei activate de mitogen p38 din hipocamp la extincția și redobândirea memoriei de evitare inhibitoare. Neuroscience 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS et al. Histamina facilitează consolidarea stingerii fricii. Int. J. Neuropsihofarmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. în amonte și în aval de mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. Creșterea raportului GluN2A/GluN2B în neuronii amigdalei bazale și laterale de șoarece inhibă modificarea unei urme de memorie a fricii existente. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. şi colab. Reconsolidarea permite ca memoria fricii să fie actualizată la un nivel mai puțin aversiv prin încorporarea informațiilor apetitive. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM și colab. Contribuția unei căi de semnalizare mediată de SFK în hipocampul dorsal la reconsolidarea memoriei cocainei la șobolani. Neuropsychopharmacology 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Receptorii NMDA care conțin GluN2A infralimbic modulează reconsolidarea memoriei de autoadministrare a cocainei. Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Reconsolidarea memoriei mediază întărirea amintirilor prin învățare suplimentară. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Cuplarea receptorilor NMDA extrasinaptici la o cale de închidere CREB este reglementată de dezvoltare. Biochim. Biophys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et al. Rolul subtipurilor de receptori NMDA în guvernarea direcției plasticității sinaptice a hipocampului. Science 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. și colab. Activarea expresiei genelor specifice regiunii creierului este necesară pentru reconsolidarea și stingerea memoriei fricii contextuale. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Modificări plastice induse de procesarea memoriei de recunoaștere a obiectelor. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. şi colab. Stimulările specifice frecvenței induc reconsolidarea potențialării pe termen lung la șobolanii care se mișcă liber. Mol. Brain 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Extincția tresarii potențate de frică: blocarea prin infuzia unui antagonist NMDA în amigdală. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Consolidarea extincției fricii necesită spargerea dependentă de receptorul NMDA în cortexul prefrontal ventromedial. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL și Everitt, BJ Reconsolidarea și stingerea fricii condiționate: inhibiție și potențare. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT și Davis, M. Facilitarea dispariției fricii condiționate prin administrare sistemică sau infuzii intra-amigdale de D-cicloserină, așa cum a fost evaluată cu tresărirea potențată de frică la șobolani. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Studiu controlat cu placebo cu D-cicloserină adăugată la neurolepticele convenționale, olanzapină sau risperidonă în schizofrenie. A.m. J. Psih. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. Creșterea terapiei de expunere cu D-cicloserină pentru tulburarea de stres post-traumatic: un studiu clinic pilot randomizat. Neuropsychopharmacology 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. şi colab. D-cicloserina îmbunătățește terapia de expunere pentru tulburările de anxietate la oameni? O meta-analiză. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. Receptorii NMDA și extincția fricii: implicații pentru terapia cognitiv comportamentală. Dialoguri Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD şi colab. Creșterea terapiei de expunere cu administrarea de D-cicloserină după ședință. J. Psihiatru. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cicloserina facilitează extincția, dar nu elimină reînnoirea răspunsului emoțional condiționat. Comportament. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA studiu controlat randomizat al efectului D-cicloserinei asupra extincției și condiționării fricii la oameni. Comportament. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA şi colab. Expunerea acută, dar nu cronică, la d-cicloserina facilitează extincția și modulează recuperarea spontană a unei aversiuni la gust condiționate. Physiol. Comportament. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG și colab. Efectul d-cicloserinei asupra antrenamentului de stingere a fricii la adulții cu tulburare de anxietate socială. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Poate fi intensificată extincția fricii? O revizuire a constatărilor farmacologice și comportamentale. Brain Res. Taur. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Extincția după frică, reactivarea memoriei nu reușește să elimine reînnoirea la șobolani. Neurobiol. Învăța. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. Fără atenuare persistentă a amintirilor de frică la oameni: o replicare înregistrată a efectului de reactivare-stingere. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Efecte de reactivare a memoriei independente de reconsolidare. Învăța. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Diferențele de sex în răspunsurile mediate de receptorul NMDA la șobolani. Brain Res. 620, 167–170 (1993).

48. Zhao, X. și colab. Efectele îmbătrânirii asupra subunităților receptorului N-metil-D-aspartat din membrana sinaptică și relațiile cu memoria spațială pe termen lung. Neuroscience 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR Scăderea expresiei ARNm a diferitelor subunități poate explica efectele diferențiale ale îmbătrânirii asupra legării agonistului și antagonistului de receptorul NMDA. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Diferențele de sex în trauma și tulburarea de stres posttraumatic: o revizuire cantitativă a 25 de ani de cercetare. Psih. Taur. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Diferențele de sex în extincția fricii. Neurosci. Biocomportament. Apoc. 103, 81–108 (2019).