Cum funcționează intervenția multifactorială pentru pacienții care au suferit de boală renală diabetică cu diabet zaharat de tip 2?

Intervenția multifactorială are un efect semnificativ asupra bolii renale diabetice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9și Grupul de studiu J-DOIT3

¹ Departamentul de Medicină Diabetică Moleculară, Centrul de Cercetare a Diabetului, Centrul Național pentru Sănătate și Medicină Globală, Tokyo, Japonia;²Departamentul de Diabet și Boli Metabolice, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia;³Departamentul de Metabolism și Endocrinologie, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japonia;⁴Departamentul de Nefrologie și Endocrinologie, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia;⁵ Departamentul de Știință și Inginerie Integrată pentru Societatea Durabilă, Universitatea Chuo, Tokyo, Japonia;⁶Departamentul de Diabet, Metabolism și Endocrinologie, Spitalul Ichikawa, Universitatea Internațională de Sănătate și Bunăstare, Chiba, Japonia;⁷Departamentul de Endocrinologie și Diabet, Universitatea de Medicină Saitama, Saitama, Japonia;⁸Departamentul de Prevenire a Diabetului și a Bolilor legate de stilul de viață, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia; și Spitalul Toranomon nr. 9, Tokyo, Japonia.

CUVINTE CHEIE: diabet; hemodializa; microalbuminurie

Pentru a evalua efectul ainterventie multifactorialaprivind debutul și progresia diabetuluiboală de rinichila pacientii cu tip 2Diabet, am analizat efectele intensificateinterventie multifactorialaprin intensificarea treptată a medicamentelor și modificări ale stilului de viață (ținte de tratament cu terapie intensivă; HbA1c sub 6,2%, tensiune arterială sub 120/75 mmHg, colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate joasă sub 80 mg/dL) în comparație cu îngrijirea standard bazată pe ghid ( ținte de tratament prin terapie convențională: HbA1c sub 6,9%, tensiune arterială sub 130/80 mmHg, colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate scăzută sub 120 mg/dL) la diabeticiboală de rinichi. Un total de 2540 de pacienți eligibili în Japan Diabetes Optimal

Cohorta Tratamentul integrat pentru trei factori majori de risc ai bolilor cardiovasculare (J-DOIT3) a fost repartizată aleatoriu terapiei intensive (1269) și terapiei convenționale (1271) și tratate pentru o perioadă mediană de 8,5 ani. Măsurarea rezultatului renal prespecificată a fost un compus al progresiei de la normoalbuminurie la microalbuminurie sau progresia de la normoalbuminurie la macroalbuminurie sau progresia de la microalbuminurie la macroalbuminurie, niveluri ale creatininei serice crescute de două ori sau mai mult în comparație cu valoarea inițială sau insuficiență renală. Analiza primară a fost efectuată pe populația cu intenție de tratare. Au fost analizate, de asemenea, modificări ale ratei estimate de filtrare glomerulară și albuminurie. Un total de 438

au apărut evenimente renale (181 în grupul cu terapie intensivă și 257 în grupul cu terapie convențională). Terapia intensivă a fost asociată cu o reducere semnificativă cu 32% a evenimentelor renale în comparație cu terapia convențională și a fost asociată cu o modificare a HbA1c la un an de la inițierea studiului. Astfel, analiza prespecificată arată că s-a intensificatinterventie multifactorialaa redus semnificativ debutul și progresia diabetuluiboală de rinichicomparativ cu îngrijirea recomandată în prezent.

Cum se realizează intervenția multifactorială pentru pacienții care sufereau de boală renală diabetică cu diabet de tip 2?

Diabet de tip 2este asociată cu complicații vasculare care scad speranța de viață și afectează calitatea vieții.1 Reducerea nivelului de glucoză scade riscul de complicații microvasculare, cum ar fi diabetul.boală de rinichi(DKD) și boala oculară diabetică.2–5 În timp ce incidența DKD în stadiu terminal și mortalitatea asociată sunt în scădere, probabil datorită progreselor în tratamentul hiperglicemiei6,7, un număr mare de pacienți cu diabet sunt încă supuși hemodializei. sau transplant de rinichi anual în Japonia și în alte țări.6,8 Pe de altă parte, controlul tensiunii arteriale (TA) este, de asemenea, dovedit a fi important pentru prevenirea DKD,9,10 și managementul bazat pe stații a colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută. (LDL-C) s-a dovedit, de asemenea, că reduce riscul de albuminurie.11 Într-adevăr, în Studiul Steno-2,interventie multifactorialapentru glicemie, TA și LDL-C au condus la reducerea numărului de pacienți cu diabet și microalbuminurie care progresează spre nefropatie.12 Cu toate acestea, dimensiunea studiului a fost mică și parametrii individuali au fost insuficient controlați în comparație cu cei recomandați de ghidurile actuale.13, 14 În plus, a rămas neclar cât de eficientă poate fi intervenția multifactorială în prevenirea progresiei DKD în rândul celor fără DKD preexistentă. Prin urmare, un studiu controlat randomizat, Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study pentru 3 factori majori de risc ai bolilor cardiovasculare (J-DOIT3)15,16 a fost realizat pentru a compara eficacitatea și siguranța terapiei agresive.interventie multifactorialapentru glucoză, TA și LDL-C care vizează atingerea țintelor actuale recomandate de ghidurile japoneze13 pentru prevenirea complicațiilor vasculare și a mortalității la pacienții cu tip 2Diabet. Am raportat recent că terapia intensivă a redus rezultatul renal al tuturor măsurilor de rezultat secundar cu 32 la sută.17 Acest raport prezintă o analiză detaliată a efectelor terapiei intensive asupra suprimării rezultatelor renale în studiu.

Figura 1|Înscrierea, randomizarea și urmărirea participanților. Doi pacienți din grupul de terapie intensivă au fost prezenți deoarece unul se potrivea cu criteriile de excludere în ceea ce privește nivelul colesterolului lipoproteinelor cu densitate scăzută, iar celălalt nu se potrivea cu criteriile de includere în medicație la momentul inițial imediat după randomizare. Ambele au fost excluse din întregul studiu.

1. REZULTATE

1.1 Pacienți

Din 16 iunie 2006, până la 31 martie 2009, un total de 2542 de pacienți (11% cu antecedente de boli cardiovasculare) au fost repartizați aleatoriu la terapie intensivă sau terapie convențională (Figura 1). ). După o analiză în orb a tuturor pacienților, 2 pacienți neeligibili au fost eliminați din toate analizele (Figura 1).17 Cei 1269 pacienți care au primit terapie intensivă și 1271 pacienți care au primit terapie convențională au avut caracteristici similare la momentul inițial, cu excepția statutului de fumat, care sa dovedit a fi mai severă în grupul cu terapie intensivă decât în ​​grupul cu terapie convențională (Tabelul 1).17 Am constatat că 20,4% și 3,0% dintre pacienții din grupul cu terapie intensivă prezentau microalbuminurie și, respectiv, macroalbuminurie, la fel ca 19,0% și 3,7% dintre aceștia. în grupul de terapie convențională, respectiv. Rata medie estimată de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 82,3 ml/min per 1,73m²şi 82,2 ml/min per 1,73m²în grupele de terapie intensivă și terapie convențională (Tabelul 1). Pacienții cărora s-a demonstrat că au eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Cum se realizează intervenția multifactorială pentru pacienții care sufereau de boală renală diabetică cu diabet de tip 2

Tabelul 1|Caracteristici de bază.

IMC, indicele de masă corporală; BCV, boli cardiovasculare; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; HbA1c, hemoglobină glicata; HDL, lipoproteine ​​de înaltă densitate; LDL, lipoproteine ​​cu densitate joasă. aAlocarea dinamică a fost efectuată prin randomizare ajustată pentru vârstă, raportul bărbați-femei, antecedente de BCV și HbA1c. Datele sunt mediană (interval intercuartil), n (procent) sau medie±SD. Pentru a converti valorile pentru glucoză în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0.05551. Pentru a converti valorile pentru colesterol în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0,02586. Pentru a converti valorile trigliceridelor în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0,01129.

Tabelul 2|Tratament multifactorial în trepte în grupul de terapie intensivă.

Tabelul 3|Controlul factorilor de risc în timpul intervenției.

înmulțiți cu 0.01129.

1.2 Rezultatul renal

Un total de 438 de evenimente renale au avut loc ca timp până la primele evenimente de debut sau progresie a DKD în timpul perioadei de intervenție (181 în grupul cu terapie intensivă și 257 în grupul cu terapie convențională; 19,9 la 10{{17 }}0 ani-persoană vs. 29,2 la 1000 ani-persoană) și terapia intensivă, în comparație cu terapia convențională, a fost asociată cu o proporție semnificativă de 32% reducerea riscului relativ la evenimentele renale (raportul de risc [HR]: 0,68; interval de încredere de 95 la sută [IC]: 0,56 până la 0,82; P < {{74}="" }}.0001)="" (figura="" 2a).="" numărul="" necesar="" pentru="" a="" trata="" este="" de="" 16,8="" (ic="" 95%:="" 7,90="" până="" la="" 25,72)="" la="" 8="" ani.="" progresia="" către="" microalbuminurie="" a="" avut="" loc="" la="" 139="" de="" pacienți="" din="" grupul="" de="" terapie="" intensivă="" și="" 197="" din="" grupul="" de="" terapie="" convențională="" (15,2="" la="" 1000="" de="" persoane-ani="" față="" de="" 22,3="" la="" 1000="" de="" persoane-ani),="" reprezentând="" o="" reducere="" semnificativă="" a="" riscului="" relativ="" de="" 30,9%="" în="" grupul="" de="" terapie="" intensivă.="" (hr:="" 0,69;="" 95="" la="" sută="" ic:="" 0,56="" la="" 0.86;="" p="">< 0,0001)="" (număr="" necesar="" de="" tratat="" la="" 8="" ani:="" 20,2;="" 95="" la="" sută="" ic:="" 8,43="" la="" 31,87),="" în="" timp="" ce="" nu="" a="" existat="" nicio="" diferență="" în="" progresie="" la="" macroalbuminurie="" (31="" vs.="" 38;="" 3,4="" la="" 1000="" persoană-ani="" vs.="" 4,3="" la="" 1000="" persoană-ani)="" între="" grupuri="" (hr:="" 0,78;="" 95%="" ci:="" 0,49="" până="" la="" 1,25;="" p="0,30)." dublarea="" creatininei="" serice="" a="" avut="" loc="" la="" 11="" pacienți="" din="" grupul="" de="" terapie="" intensivă="" și="" 22="" din="" grupul="" de="" terapie="" convențională="" (1,2="" la="" 1000="" de="" persoane-ani="" față="" de="" 2,5="" la="" 1000="" de="" persoane-ani),="" reprezentând="" o="" reducere="" a="" riscului="" relativ="" de="" 50,6%="" în="" grupul="" de="" terapie="" intensivă.="" (hr:="" 0,49;="" 95="" la="" sută="" ic:="" 0,24="" la="" 1,02;="" p="0,05)" (număr="" necesar="" pentru="" a="" trata="" la="" 8="" ani:="" 80,3;="" 95="" la="" sută="" ic:="" 9,68="" la="" 151,03)="" (figura="" 2b).="" terapia="" de="" substituție="" renală="" nu="" a="" avut="" loc="" în="" niciunul="" dintre="" grupuri="" ca="" timp="" până="" la="" primele="" evenimente,="" dar="" 5="" evenimente="" de="" hemodializă="" au="" avut="" loc="" numai="" în="" grupul="" de="" terapie="" convențională="" în="" timpul="" perioadei="" de="" intervenție.="" nu="" a="" existat="" niciun="" deces="" din="" cauza="" bolii="" renale="" în="" niciunul="" dintre="">

Boală renală diabetică cu diabet de tip 2

Remisiunea, definită ca modificări de la macroalbuminurie la microalbuminurie sau normoalbuminurie sau de la microalbuminurie la normoalbuminurie, este cunoscută a fi obținută prin abordări multifactoriale.20–22 În acest studiu, remisiunea a avut loc la 89 din cei 297 de pacienți cu nefropatie (3). 0,0 la sută ) în grupul de terapie intensivă și 47 din cei 289 de pacienți cu nefropatie (16,3 la sută ) în grupul de terapie convențională la sfârșitul intervenției, reprezentând astfel o diferență semnificativă (P < 0,001).

Analiza de regresie Cox folosind datele de bază a arătat că vârsta mai înaintată, HbA1c mai mare, statutul de fumat, trigliceridele serice mai mari și eGFR mai scăzut au fost asociate cu o creștere semnificativă a riscului relativ al rezultatului renal (Tabelul 4). Pentru a determina efectul fiecărei componente a tratamentului asupra rezultatului renal, a fost efectuată o analiză suplimentară de regresie Cox utilizând datele la 1 an de la inițierea intervenției, ceea ce a demonstrat că HbA1c singură a fost asociată semnificativ cu riscul rezultatului renal (Tabel 5) după ajustarea factorilor de risc la momentul inițial (o creștere cu 1% a HbA1c duce la o creștere cu 21% a rezultatului renal).

1.3 Funcția renală

Pentru a evalua efectul terapiei intensive asupra funcției renale, am examinat panta eGFR pentru primii 3 ani de intervenție asupra căreia s-a concentrat recent o atenție crescândă în estimarea declinului funcției renale23–25, concentrându-ne pe modificările din primul 3 ani de la randomizare. Analiza modelului mixt a arătat că terapia intensivă nu a fost asociată cu panta eGFR atunci când a fost ajustată în funcție de perioada de urmărire și de caracteristicile inițiale (Tabelul 6, Figura 3a). La pacienții cu eGFR inițial<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m², cu toate acestea, grupul de terapie intensivă a arătat modificări semnificativ mai mici ale pantei eGFR și aproape nicio reducere a eGFR în primii 3 ani, iar existența albuminuriei a fost asociată cu reducerea pantei eGFR în timpul perioadei (Tabelul 7, Figura 3b).

Pentru a analiza în continuare factorii care afectează scăderea eGFR în acest studiu, am evaluat și funcția renală prin estimarea modificării anuale medii a eGFR în timpul perioadei de intervenție și nu am găsit nicio diferență între cele 2 grupuri de-a lungul timpului (Figura suplimentară S1A), dar valorile medii eGFR dintre cei cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²a scăzut mai lent în grupul cu terapie intensivă decât în ​​grupul cu terapie convențională (Figura suplimentară S1B și C); coeficientul de regresie pentru scăderea eGFR cu terapia intensivă, ajustat cu eGFR inițial, a fost de 0,58 (IC 95%: - 0.{00 la 1,12; P=0. 05). Folosind datele de referință, analiza de regresie multiplă pentru modificarea anuală a eGFR calculată de fiecare pacient a arătat că eGFR mai mare, vârsta mai înaintată, HbA1c mai mare, TAS mai mare și micro- sau macroalbuminurie au fost asociate cu o scădere semnificativ mai rapidă a eGFR (Tabelul 8). ). Folosind datele la 1 an de la inițierea intervenției, analiza de regresie multiplă post-hoc a pacienților cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²la momentul inițial a demonstrat că TAS mai mare și PAD mai scăzută au fost asociate semnificativ cu reduceri ale eGFR (Tabelul 9)

1.4 Siguranță

Incidența evenimentelor adverse prespecificate a fost raportată anterior,17, iar evenimentele sunt rezumate în Tabelul 10. Pe scurt, nu a fost găsită nicio diferență între cele 2 grupuri în ceea ce privește incidența evenimentelor adverse sau a reacțiilor adverse severe, inclusiv cele legate de funcția renală, urinară. tractului și electroliților, cu excepția hipoglicemiei și a câtorva constatări de laborator.

2. DISCUȚIE

Pacienții cudiabet de tip 2comorbid cu hipertensiune arterială și/sau dislipidemie care au fost tratate intensificatinterventie multifactorialapentru glucoză, TA și lipidele din J-DOIT3 au fost asociate cu o rată scăzută a rezultatului renal prespecificat, iar scăderea HbA1c s-a dovedit a fi un factor care contribuie major la reducerea DKD. Pe de altă parte, controlul strâns al TA a fost asociat cu o scădere mai lentă a funcției renale numai la cei cu eGFR scăzut (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) la momentul inițial.

Terapia intensivă a fost asociată cu scăderi ale tuturor componentelor individuale ale rezultatului renal, în ciuda faptului că există unele riscuri potențiale concurente. În timp ce componenta majoră a rezultatului renal în acest studiu a fost progresia către microalbuminurie, este de remarcat faptul că terapia intensivă a dus, de asemenea, la o reducere cu 50% a dublarii creatininei serice, care se dovedește a fi mai strâns asociată cu dezvoltarea stadiului terminal. boală renală (IRST). Analiza regresiei Cox

a dezvăluit că printre factorii de risc cunoscuți pentru DKD, o diferență de 1 la sută a HbA1c la 1 an după inițierea intervenției a fost asociată semnificativ cu o creștere de 21 la sută a rezultatului renal. În acest studiu de pacienți a căror BP s-a dovedit a fi

relativ bine controlat, controlul glicemiei a fost considerat a fi un factor major care contribuie la reducerea rezultatului renal. Un alt marker predictiv pentru BRST, scăderea eGFR a fost asociat atât cu o creștere a TAS, cât și cu o scădere a DBP.

la cei cu eGFR scăzut la momentul inițial. Aceste date sugerează că controlul strict al TA este important pentru prevenirea modificărilor aterosclerotice și o scădere a DBP este un factor de risc pentru progresia spre IRST în rândul pacienților cu DKD. Astfel, este probabil atât de strâns

controlul glicemic este important pentru a preveni dezvoltarea microalbuminuriei sau a nefropatiei diabetice clasice, în timp ce un control strict al TA poate fi folosit în mod eficient pentru a reduce progresia DKD în rândul pacienților cu diabet zaharat și boală renală cronică preexistentă.

Tabelul 4|Regresia Cox pentru rezultatul renal (factori la momentul inițial)

IMC, indicele de masă corporală; CI, interval de încredere; BCV, boli cardiovasculare; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; HbA1c, hemoglobină glicata; HDL, lipoproteine ​​de înaltă densitate; LDL, lipoproteine ​​cu densitate joasă. Regresia Cox pentru rezultatul renal care a inclus factori de alocare și factori prespecificați la momentul inițial. Categoria menționată este indicată în stânga.

boală renală diabetică cu diabet de tip 2

Am estimat, de asemenea, panta eGFR pentru primii 3 ani, care a fost recent recunoscut ca un marker surogat al IRST.23–25 Destul de interesant, panta în grupul de terapie intensivă a pacienților cu eGFR scăzut (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) la momentul inițial a fost semnificativ mai blând decât cel din grupul de terapie convențională de pacienți cu un nivel similar de eGFR la momentul inițial și, prin urmare, urmărirea ulterioară pentru această cohortă poate dezvălui efectul terapiei intensive asupra protecției IRST.

Deși utilizarea blocării sistemului renină-angiotensină a fost ușor mai mare în grupul cu terapie intensivă decât în ​​grupul cu terapie convențională, diferența a fost foarte mică. S-a demonstrat recent că inhibitorii SGLT2 au un efect protector împotriva progresiei DKD, inclusiv scăderea eGFR.26–29 În acest studiu, în care inhibitorii SGLT2 au fost utilizați rar, efectele lor pot fi neglijabile. Din nou, în timp ce agoniştii GLP- 1R liraglutida şi semaglutida s-au dovedit, de asemenea, că suprimă debutul macroalbuminuriei,30,31 având în vedere că aproximativ 4% dintre pacienţii din ambele grupuri au primit agonişti GLP-1R în acest proces, efectele lor pot fi, de asemenea, destul de limitate. În plus, în timp ce nivelul seric de LDL-C la 1 an după inițierea intervenției nu a fost asociat cu rezultatul renal al funcției renale, utilizarea statinelor, despre care se știe și că reduc albuminuria, a fost semnificativ mai mare în grupul cu terapie intensivă și poate au contribuit la scăderea incidenţei microalbuminuriei în lotul de terapie intensivă.11

Intervenția multifactorialăs-a dovedit a fi eficientă pentru suprimarea DKD în studiul Steno-2 în care terapia intensivă a redus numărul de pacienți care progresează la DKD cu 73% în decurs de 3,8 ani32 și cu 61% în decurs de 7,8 ani.12 Pe de altă parte, în studiul anglo-danez-olandez al tratamentului intensiv la persoanele cu diabet diagnosticat pe ecran în asistența primară (ADDITION)-Europa, în care 3057 de pacienți nou diagnosticați cu tip 2Diabetau fost înscriși pentru a evalua efectul ainterventie multifactorialaasupra complicațiilor cardiovasculare33, atât terapia intensivă, cât și terapia convențională au obținut un control favorabil al glicemiei, TA și lipidelor, unde terapia intensivă, în comparație cu terapia convențională, a fost asociată cu o reducere nesemnificativă de 13% a progresiei la microalbuminurie timp de 5 ani.34 Astfel, se pare că următoarele probleme rămân de abordat: (i) Studiul Steno-2 a fost prea mic ca dimensiune (incluzând doar 160 de pacienți), iar concluziile studiului său trebuie confirmate de multe studii la scară mai mare, dar studiul ADDITION-Europe nu a reușit să confirme aceste constatări. (ii) În timp ce populațiile asiatice sunt cunoscute a fi mai susceptibile la DKD decât oamenii din țările europene și nord-americane35,36 și studiile observaționale au sugerat efectele benefice ale unei

interventie multifactorialaprivind DKD în populațiile asiatice,21,22,37 rămâne neclar dacă intervenția multifactorială ar fi la fel de eficientă la asiatici ca și la caucazieni, așa cum a arătat în studiul Steno-2. (iii) Având în vedere că controlul glicemic (HbA1c medie: 7,9 la sută cu terapie intensivă față de 9,0 la sută cu terapia convențională) și controlul TA (TA sistolica medie: 132 mm Hg cu terapie intensivă față de 146 mm Hg cu terapiei convenționale) s-a dovedit a nu atinge obiectivele recomandate de ghidurile actuale în studiul Steno-2,12 rămâne de clarificat dacă mai stricteinterventie multifactorialadecât cea recomandată în ghiduri poate fi eficientă pentru prevenirea DKD. Și (iv) având în vedere că toți pacienții aveau diabet și DKD (microalbuminurie) la momentul inițial în studiul Steno-2, intervenția multifactorială ar fi trebuit să fie evaluată pentru efectele sale asupra debutului DKD. În schimb, studiul J-DOIT3 a confirmat cu succes efectul ainterventie multifactorialaprivind suprimarea DKD la o populație de pacienți japonezi cu 16 mai mare ca număr decât cel din studiul Steno-2, despre care se credea, de asemenea, că sunt mai susceptibili la DKD. Mai important, terapia convențională din acest studiu a condus la un control favorabil al glicemiei, TA și lipidelor și a atins țintele recomandate de ghidurile actuale,13 în timp ce terapia intensivă a mers mai departe și a redus rezultatul renal cu 32% fără a provoca evenimente adverse grave, ceea ce sugerează că este posibil ca ghidurile actuale pentru prevenirea DKD să fie revizuite pentru revizuire. Din nou, în timp ce beneficiul unei intervenții multifactoriale asupra dezvoltării DKD nu a fost clarificat de studiul ADDITION-Europe, J-DOIT3, în care progresia către microalbuminurie sau debutul DKD a fost o componentă majoră a rezultatului renal, a demonstrat clar că importanța controlului strict al glicemiei, TA și lipidelor într-un stadiu incipient al diabetului, arătând că terapia intensivă a condus la o reducere semnificativă cu 31% a proporției de pacienți care progresează la microalbuminurie.

Tabelul 5|Regresia Cox pentru rezultatul renal (factori la 1 an)

Figura 3|Panta estimată a ratei de filtrare glomerulară (eGFR) în primii 3 ani de intervenție. Datele sunt afișate în panta medie eGFR ± SD (a) a tuturor pacienților (b) și a celor cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, interval de încredere.

Între timp, acest proces a avut cel puțin câteva limitări. În primul rând, doar 23 la sută dintre pacienții cu micro- sau macroalbuminurie și aproximativ 8 la sută dintre pacienți au fost comparați pentru boală cronică de rinichi prin criteriile eGFR din studiu. Acesta poate fi principalul motiv pentru care o componentă majoră a rezultatului renal al acestui studiu a fost dezvoltarea microalbuminuriei. În al doilea rând, în timp ce terapia intensivă a suprimat dublarea creatininei serice cu 51%, diferența dintre cele două grupuri a fost marginală datorită incidenței sale scăzute. Astfel, efectul terapiei intensive asupra scăderii eGFR trebuie confirmat într-un studiu clinic mai amplu care implică pacienți cu DKD avansat. În al treilea rând, deși agoniștii GLP-1R30 și inhibitorii SGLT226,27, 28,38 s-au dovedit a avea efecte renoprotectoare și, în special, inhibitorii SGLT2 au potențialul de a întârzia scăderea eGFR, ceea ce a condus la recomandarea acestei clase de medicamente. pentru pacienții comorbid cu DKD în ghidurile actuale39, doar o mică parte dintre pacienți au fost expuși la aceste medicamente. În al patrulea rând, pentru a atinge și menține țintele stricte de HbA1c, TA și LDL-C, pacienții din grupul de terapie intensivă au vizitat clinicile mai frecvent decât cei din grupul de terapie convențională și, astfel, pe lângă diferențele de control al acestor factori. , contactul frecvent cu profesioniștii din domeniul sănătății poate să fi avut un impact benefic asupra protecției progresului DKD în acest studiu.

În concluzie, ainterventie multifactorialacare vizează obținerea unui control mai bun decât cel cu obiectivele recomandate de ghidurile actuale, în comparație cu standardul de îngrijire stipulat de ghiduri, a redus semnificativ debutul sau progresia DKD la pacienții cu tip 2Diabet.

Tabelul 6|Modelare mixtă pentru panta eGFR în primii 3 ani.

IMC, indicele de masă corporală; CI, interval de încredere; BCV, boli cardiovasculare; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; HbA1c, hemoglobină glicata; HDL, lipoproteine ​​de înaltă densitate; LDL, lipoproteine ​​cu densitate joasă. Modelare mixtă pentru panta eGFR în primii 3 ani de intervenție la pacienții cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²la momentul inițial folosind factori prespecificați la momentul inițial. Categoria menționată este indicată în stânga.

3. METODE

3.1 Proiectarea studiului

Acest studiu multicentric, deschis, randomizat, cu grupuri paralele a examinat eficacitatea terapiei multifactoriale intensive în prevenirea dezvoltării și progresiei complicațiilor diabetului la pacienții cu tip 2.Diabet(identificator ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Motivul și designul studiului, precum șiinterventie multifactorialaangajați, au fost raportate anterior.15,17 Pe scurt, la 81 de instituții, care aveau clinici de îngrijire a diabetului zaharat cu specialiști și educatori în diabet din Japonia, am recrutat pacienți cu tip 2Diabet(cu vârsta cuprinsă între 45 și 69 de ani) cu hipertensiune arterială sau dislipidemie sau ambele și un nivel de HbA1c de 6,9 ​​la sută sau mai mare, care au fost tratați cu unul dintre următoarele: doar dietă și exerciții fizice; terapie cu dietă și exerciții fizice plus 1 medicament antidiabetic oral; sau terapie cu dietă și exerciții fizice plus inhibitor de a-glucozidază și un alt medicament antidiabetic oral. Detaliile privind criteriile de includere și excludere au fost descrise în Anexa suplimentară. Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul de etică al fiecărei instituții participante. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Pacienții au fost alocați la un raport de 1:1 prin metoda de minimizare a echilibrării dinamice40 folosind sexul, vârsta, nivelul HbA1c și istoricul bolilor cardiovasculare ca factori de stratificare pentru a primi terapie convențională pentru HbA1c, TA și lipide, așa cum este specificat în ghidurile japoneze ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Procedura de tratament

Pacienții din grupul de terapie convențională au fost tratați în conformitate cu ghidurile japoneze13, ținta HbA1c, BP și LDL-C au fost aceleași cu cele din acest studiu. Pentru controlul glicemic, nu a existat un algoritm de medicație, dar acesta ar trebui să fie ales în combinație cu dieta și exercițiile fizice, luând în considerare patogeneza pacientului, vârsta, mediul social și altele. Pentru controlul TA, tratamentul de primă linie a început folosind blocant al receptorilor angiotensinei II, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau blocant al canalelor Ca dacă TA nu a atins ținta după modificarea stilului de viață. Pentru controlul LDL-C, a fost recomandată utilizarea statinelor dacă nivelul LDL-C nu a atins ținta cu terapia dietetică. În grupul de terapie intensivă, toate

pacienții și-au menținut terapia antidiabetică preînregistrată, împreună cu dieta predeterminată și terapia cu exerciții fizice. Dacă nu au reușit să atingă un nivel de HbA1c<6.2% or="">1.0 procente de reducere a HbA1c în decurs de 3 luni, tratamentul a fost intensificat în etape prin utilizarea medicamentelor antidiabetice în 4 clase, așa cum s-a descris anterior15 și se arată în Tabelul 2. Toți pacienții din grupul cu terapie intensivă au primit un glucometru pentru automonitorizare.

Tabelul 7|Modelare mixtă pentru panta eGFR în primii 3 ani, la pacienții cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²la linia de bază

Tabelul 8|Regresie multiplă pentru modificarea anuală a eGFR (factori la momentul inițial)

Tabelul 9|Regresie multiplă pentru modificarea anuală a eGFR (factori la 1 an), la pacienții cu eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²la linia de bază

Tabelul 10|Evenimente adverse

ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; CPK, creatin fosfokinaza. Valorile sunt n ( procente ) și n. Evenimentele adverse sunt indiferent de relația cauzală cu tratamentul investigațional. Analizele statistice au fost efectuate cu testul exact al lui Fisher. b Hipoglicemia severă este definită ca hipoglicemie care necesită asistența altcuiva și/sau internarea în spital. CAS parte a supravegherii active, medicul responsabil a colectat date la fiecare vizită cu privire la oricare dintre cele 4 simptome.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg după 3 luni, pacientului i s-au prescris medicamente antihipertensive în etape (tratament de primă linie: blocant al receptorilor angiotensinei II sau inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) pentru a se asigura că obiectivul tratamentului a fost atins în 3 până la 6 luni, așa cum a fost descris anterior15 și prezentat în Tabelul 2. Toți pacienții din grupul de terapie intensivă au primit un tensiometru la intrarea în studiu.

Toți pacienții și-au menținut tratamentul preînregistrare cu lipide, împreună cu dieta și terapia cu exerciții fizice. Dacă obiectivul de control al lipidelor nu a fost atins în decurs de 3 luni, pacienților li s-au prescris medicamente hipolipemiante (tratament de primă linie: statină de mare intensitate), așa cum a fost descris anterior15 și prezentat în Tabelul 2. În ambele grupuri, toți pacienții cu antecedente de complicațiile macrovasculare au primit tratament antiplachetar și/sau anticoagulant, cum ar fi aspirina în doză mică și warfarină, în conformitate cu ghidurile japoneze. Tuturor pacienților li sa cerut să adere la schimbările stilului de viață, așa cum s-a descris anterior.15

Pacienții au fost rugați să viziteze o clinică în fiecare lună și s-au recoltat probe de sânge pentru a măsura datele de laborator, inclusiv glicemia și HbA1c la fiecare vizită, dar celor din grupul de terapie convențională li sa permis să viziteze mai rar, până la fiecare 3 luni. La fiecare vizită, pacienții au fost informați cu privire la rezultatele datelor HbA1c, BP și lipide și educați de către medicii responsabili și educatori în diabet și tratați pentru a atinge obiectivele. Măsurarea albuminei urinare, electrocardiograma și radiografiile toracice au fost efectuate la fiecare 6 luni. Toate datele biochimice au fost măsurate la laboratorul fiecărei instituții.

3.3 Rezultatul primar

Măsurile de rezultat primar au fost timpul până la prima apariție a oricăruia dintre evenimentele macrovasculare compuse (infarct miocardic, intervenție chirurgicală de bypass coronarian, angioplastie coronariană transluminală percutanată, accident vascular cerebral, endarterectomie carotidiană, angioplastie cerebrală transluminală percutanată și stentarea arterei carotide) și toate cauzele. mortalitatea determinată de Comitetul de evaluare finală a orb față de alocarea grupului, așa cum a fost descris anterior.15,17

3.4 Rezultatul renal

Rezultatul renal a fost definit ca debutul sau progresia nefropatiei definită ca o progresie a normoalbuminuriei (albumină urinară).<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Au fost efectuate analize post-hoc pentru a evalua terapia intensivă pentru efectele sale asupra eGFR în toate grupurile, precum și într-un subgrup de pacienți cu boală cronică de rinichi (definită ca eGFR).<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Cum se realizează intervenția multifactorială pentru pacienții care sufereau de boală renală diabetică cu diabet de tip 2?

3.5 Considerații statistice

Toate analizele de confirmare ale rezultatelor primare și secundare au fost efectuate în conformitate cu planul de analiză statistică prespecificat și cu principiul intenției de tratare folosind SAS (versiunea 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Timpul până la primul eveniment al rezultatelor a fost rezumat ca o proporție cumulată cu metoda Kaplan-Meier și comparat folosind testul log-rank. HR reprezentând efectele tratamentului au fost estimate prin analiza de regresie Cox cu efectul tratamentului ca singura covariabilă.

Cu factori de stratificare și alți factori de prognostic importanți (indicele de masă corporală, starea de fumat, durata diabetului zaharat, glucoza plasmatică a jeun, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C și trigliceride) ca covariabile, analiza de regresie Cox a fost efectuată pentru a evalua sensibilitatea și regresia Cox post-hoc au fost efectuate ca analiză de reper utilizând factorii aplicabili la 1 an de la inițierea intervenției (ignorând evenimentele dinainte de 1 an). Analiză exploratorie post-hoc pe model mixt

pentru măsuri repetate cu interceptare aleatoare și panta a fost, de asemenea, efectuată pentru a evalua panta eGFR.

4. DIVULGARE

KU raportează taxe personale de la Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmace, Ono Pharmace, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical; granturi de la Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical. TS raportează taxe personale de la Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical; granturi de la Boehringer Ingelheim, MSD și Novo Nordisk.

YOk raportează taxele personale de la Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical. KM raportează granturi de la NTT Docomo. MNa raportează taxe personale de la AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi Pharmaceutical, Tanofi Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical; granturi de la Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku și Takeda Pharmaceutical. Yoh raportează taxele personale de la Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom și Taisho Toyama Pharmaceutical; granturi de la Eisai, Medical Member System și Yakult Honsha. nu raportează taxe personale de la MSD și Novo Nordisk; granturi de la Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical și Teijin. TK raportează taxe personale de la Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Toyama Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical; granturi de la Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical; alții de la AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk și Ono Pharmaceutical. Fara alt potential

sunt raportate interese concurente relevante pentru această lucrare. Autorii și investigatorii participanți ai Grupului de studiu J-DOIT3 au declarat dualitate de interes și pentru instituțiile lor de îngrijire a sănătății

5. MULȚUMIRI

Acest studiu a fost susținut de Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării, Agenția Japoneză pentru Cercetare și Dezvoltare Medicală, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical și Takeda Pharmaceutical.

Studiul J-DOIT3 a fost inițiat de investigator, iar designul studiului, desfășurarea și analiza/interpretarea datelor au fost independente de sursele de finanțare. Toate datele studiului au fost colectate și reținute de anchetatori și nu au fost puse la dispoziția surselor de finanțare.

Ne exprimăm sincera recunoștință față de pacienți; diabetologi, asistente medicale și profesioniști din domeniul sănătății la cele 81 de instituții participante; și membrii comitetelor. De asemenea, arătăm aprecierea noastră sinceră Dr. Yasuhiko Iwamoto, președinte al Fundației Japoneze pentru Diabet, agenția de finanțare.

6. CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

KU a conceput protocolul, a condus studiul, a cercetat datele și a scris manuscrisul. TS a condus studiul, a cercetat datele și a scris manuscrisul. YOk și KM au condus studiul și au cercetat datele. Yoh, MNO și TK au conceput protocolul, au condus studiul, au cercetat datele și au revizuit/editat manuscrisul. MNa a revizuit/editat manuscrisul. TK este garantul acestei lucrări și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

7. MATERIAL SUPLIMENTAR

Fișier suplimentar (PDF)

Figura S1. Modificări anuale ale eGFR ale grupului de terapie intensivă și grupului de terapie convențională.

Tabelul S1. Medicamente.

Anexă suplimentară

REFERINȚE

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetul zaharat, glicemia a jeun și riscul de deces specifice cauzei. N Engl J Med. 2011;364:829– 841.

2. Grupul de cercetare pentru controlul diabetului și a complicațiilor. Efectul tratamentului intensiv al diabetului zaharat asupra dezvoltării și progresiei complicațiilor pe termen lung în diabetul zaharat insulino-dependent. N Engl J Med. 1993;329:977–986.

3. Grupul de studiu prospectiv al diabetului din Marea Britanie (UKPDS). Control intensiv al glicemiei cu sulfoniluree sau insulină în comparație cu tratamentul convențional și riscul de complicații la pacienții cu tip 2Diabet(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Terapia intensivă cu insulină previne progresia complicațiilor microvasculare diabetice la pacienții japonezi cu diabet zaharat non-insulino-dependent: un studiu prospectiv randomizat de 6-an. Diabet Res Clin Pract. 1995;28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Controlul intens al glicemiei și rezultatele vasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Modificări ale complicațiilor legate de diabet în Statele Unite, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Cauzele decesului la pacienții japonezi cu diabet zaharat pe baza rezultatelor unui sondaj de 45.708 de cazuri în timpul 2001-2010: raport al Comitetului pentru cauzele decesului în diabetul zaharat. Diabetol Int. 2017;8:117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. Scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată și riscul de boală renală în stadiu terminal în tipul 2Diabet. Plus unu. 2018;13:e0201535.

9. Grupul de studiu prospectiv al diabetului din Marea Britanie. Eficacitatea atenololului și captoprilului în reducerea riscului de complicații macrovasculare și microvasculare în diabetul de tip 2: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Efectele unei combinații fixe de perindopril și indapamidă asupra rezultatelor macrovasculare și microvasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (trialul ADVANCE): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X și colab. Eficacitatea statinelor la pacienții cu nefropatie diabetică: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Lipide Sanatate Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Intervenție multifactorialăși boli cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Ghid de practică bazat pe dovezi pentru tratamentul diabetului zaharat în Japonia 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. Asociația Americană de Diabet. 10. Bolile cardiovasculare și managementul riscului: standarde de îngrijire medicală în diabet-2019. Îngrijirea diabetului. 2019;42(suppl 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Proiectarea și justificarea studiului Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment pentru 3 factori majori de risc ai bolilor cardiovasculare (J-DOIT3): un studiu multicentric, deschis, randomizat, cu grupuri paralele. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Combaterea diabetului și a obezității în Japonia. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Efectul unui intensificatinterventie multifactorialaprivind rezultatele cardiovasculare și mortalitatea în diabetul de tip 2 (J-DOIT3): un studiu controlat, randomizat, deschis. Lancet Diabet Endocrinol. 2017;5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Efectele scăderii intensive a glicemiei în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Controlul glicemiei și complicațiile vasculare la veteranii cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med. 2009;360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Remisiunea la normoalbuminurie în timpul tratamentului multifactorial păstrează funcția renală la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie. Transplant Nephrol Dial. 2004;19:2784– 2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, et al. Factori asociați cu remiterea frecventă a microalbuminuriei la pacienții cu tip 2Diabet. Diabet. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, și colab. Asocierea dintre remisia macroalbuminuriei și conservarea funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie evidentă. Îngrijirea diabetului. 2013;36:3227– 3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Evaluarea pantei ratei de filtrare glomerulară ca obiectiv surogat pentru ESKD în studiile clinice: o meta-analiză individuală a datelor observaționale. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, et al. Performanța pantei GFR ca efect surogat pentru progresia bolii renale în studiile clinice: o simulare statistică. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. Panta GFR ca efect surogat pentru progresia bolii renale în studiile clinice: o meta-analiză a efectelor tratamentului din studiile controlate randomizate. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin și progresia bolii renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin și evenimente cardiovasculare și renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin și rezultatele cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. 2019;380:2295– 2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, și colab. Liraglutida și rezultatele renale în tipul 2Diabet.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutida și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med. 2016;375:1834– 1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Intensificatinterventie multifactorialala pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie: studiul randomizat Steno tip 2. Lancet. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Efectul terapiei multifactoriale intensive timpurii asupra rezultatelor cardiovasculare pe 5-an la persoanele cudiabet de tip 2detectat prin screening (ADDITION-Europa): un studiu randomizat în grup. Lancet. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ și colab. Efectul terapiei multifactoriale timpurii în comparație cu îngrijirea de rutină asupra rezultatelor microvasculare la 5 ani la persoanele cu diabet detectat pe ecran: un studiu controlat randomizat: studiul ADDITION-Europe. Îngrijirea diabetului. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Diferențele rasiale/etnice în prevalența proteinuriei și a diabetului non proteinuricboală de rinichi. Îngrijirea diabetului. 2013;36:1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Diabeticboală de rinichi: diferența mondială de prevalență și factori de risc. J Etnofarmacol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Prevenirea nefropatiei diabetice prin control țintă strict la o populație asiatică cu diabet zaharat de tip 2: o analiză prospectivă pe 4-an. Arch Intern Med. 2010;170:155–161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inhibitori SGLT2 pentru prevenirea primară și secundară a rezultatelor cardiovasculare și renale în tipul 2Diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor privind rezultatele cardiovasculare. Lancet. 2019;393:31–39. 39. Asociația Americană de Diabet. 9. Abordări farmacologice ale tratamentului glicemic: standarde de îngrijire medicală în diabet-2019. Îngrijirea diabetului. 2019;42(suppl 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Atribuire secvenţială a tratamentului cu echilibrare pentru factorii de prognostic în studiul clinic controlat. Biometrie. 1975;31:103–115.

De la: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Drepturi de autor ª 2020, Societatea Internațională de Nefrologie. Publicat de Elsevier Inc. Acesta este un articol cu ​​acces deschis sub licența CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Corespondență: Takashi Kadowaki, Departamentul de Diabet și Boli Metabolice, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea din Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Japonia. E-mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; sau Takashi Kadowaki, Spitalul Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokyo 105-8470 Japonia. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Primit 9 noiembrie 2019; revizuit la 5 august 2020; acceptat 13 august 2020; publicat online la 4 septembrie 2020