Cum poate avea melatonina un rol neuroprotector în mitocondrii?

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 și James L. Kennedy1,2,3

Abstract

Melatoninaeste o moleculă străveche care este evidentă în concentrații mari în diferite țesuturi din organism. Poate fi separat în două bazine; dintre care unul este sintetizat de către pineală și poate fi găsit în sânge, iar al doilea de diverse țesuturi și este prezent în aceste țesuturi. Nivelurile melatoninei pineale afișează un ritm circadian, în timp ce melatonina tisulară nu. De zeci de ani, melatonina a fost implicată în promovarea și menținerea somnului. Mai recent, dovezile indică faptul că acesta joacă, de asemenea, un rol important în neuroprotecție. Începutul revizuirii noastre va rezuma această literatură. Ca indoleamină amfifilă, pleiotropă, melatonina are atât acțiuni directe, cât și efecte mediate de receptori. De exemplu, melatonina are efecte stabilite ca un antioxidant și captator de radicali liberi atât in vitro, cât și pe modele animale. Acest lucru este evident și în rolul proeminent al melatoninei în mitocondrii, care este revizuit în secțiunea următoare. Melatonina este sintetizată, absorbită și concentrată în mitocondrii, centrul de putere al celulei. Mitocondriile sunt, de asemenea, sursa majoră de specii reactive de oxigen ca produs secundar al metabolismului oxidativ mitocondrial. Secțiunea finală a revizuirii noastre rezumă rolul potențial al melatoninei în îmbătrânirea și tulburările psihiatrice. Nivelurile melatoninei pineale și tisulare scad ambele odată cu vârsta. Melatonina pineală scade la persoanele care suferă de tulburări psihice. Capacitatea melatoninei de a acționa ca un neuroprotector deschide noi căi de explorare pentru moleculă, deoarece poate fi un potențial tratament pentru cazurile cu boală neurodegenerativă.

cistanche tubolosa beneficii pentru sănătate

Introducere

Melatoninaeste o indoleamină pleiotropă care este amfifilă, astfel încât poate trece cu ușurință din sânge sau din lichidul spinal cerebral (LCR) în țesuturi și celule, precum și prin bariera hematoencefalică.

De ani de zile, circulămelatoninaa fost bine-cunoscut pentru a promova somnul, menține somnul, reseta ceasul circadian și antrenează ritmuri circadiene libere1–7. In orice caz,melatoninaiar derivații săi sunt acum recunoscuți a avea efecte foarte puternice ca captatori de radicali liberi și antioxidanți8. Melatonina este prezentă pe scară largă în organism.

Corespondență: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada

2Institutul de Științe Medicale, Universitatea din Toronto, Toronto, ON, Canada Lista completă a informațiilor despre autori este disponibilă la sfârșitul articolului țesuturi și, în aproape toate, enzimele de sinteză arilalchilamină N-acetiltransferaza (AANAT) și acetilserotonina O-metiltransferaza (ASMT) au fost găsite9. Deoarece mitocondriile sunt puterea organismului, sintetizând ATP prin fosforilare oxidativă, prezențamelatoninaa fost căutat şi găsit în organel10. De fapt, mitocondriile din ovocitele materne de rozătoare se pot sintetizamelatoninadin serotonină, ceea ce este în concordanță cu faptul că mitocondriile sunt de origine maternă11,12. Astfel, acest antioxidant puternic are o prezență protectoare semnificativă în sursa majoră a organismului de radicali liberi13–15.

Ne propunem să oferim o scurtă prezentare generală amelatoninasi esteneuroprotectorrol, cu accent pe melatonina mitocondrială. Datorită multitudinii de dovezi care implică mitocondriile în procesul de îmbătrânire, precum și tulburările psihice16, vom oferi o discuție succintă despremelatonineirol potențial ca factor și marker al îmbătrânirii și al tulburărilor psihice pentru a închide această revizuire.

cistanche phelypaes

Istoricul și prezentarea generală a melatoninei

Melatoninaeste o moleculă străveche, găsită în bacterii, plante și mucegaiuri17. La diferite specii, înainte de orice indiciu de rol hormonal, a avut o funcție de reglare locală18. La reptile și păsări, a fost prezent în mai multe locații, inclusiv în ochi. Al treilea ochi parietal care a servit drept senzor pentru prezența luminii a fost unul dintre acei ochi care conțineau melatonină19.

Există dovezi că al treilea ochi primitiv a evoluat în glanda pineală la mamifere20. A rămas legat de sistemul de detectare a luminii printr-o legătură neuronală, dar apoi transmite aceste informații prin semnalul neuroendocrin,melatonina. În țesuturile corpului, se găsește în concentrații mari în numeroase țesuturi, inclusiv glanda dura, retină, hipotalamus, ficat, colon, întreg tractul gastrointestinal și sistemul imunitar9,19,21-25. Aceste două sisteme, hormonal și tisular sunt bazine separate. Se știe încă din 1980 că nivelurile din țesutul gastrointestinal sunt independente de nivelurile din sânge; pinealectomia nu scade nivelul de țesut, dar elimină practic toate nivelurile din sânge23,26. Un bazin este sintetizat în pineală, celălalt este prezent în țesutul practic al tuturor9,27–29. Rezerva de melatonină tisulară este mult mai mare (10–400×) decât cea derivată din glanda pineală26,30,31.

Pinealămelatoninanivelurile din plasmă și ser prezintă un ritm circadian (aproximativ 24 de ore) în care nivelurile sunt dispărut de scăzute în timpul zilei și cresc în timpul perioadei întunecate, atingând un vârf în jurul orei 2–4 dimineața înainte de a scădea din nou32–34. Sinteza si secretia demelatoninasunt controlate de nucleul suprachiasmatic (SCN), ceasul principal al corpului. SCN conține un set de gene care interacționează într-o buclă de feedback negativ de transcripție-traducere autonomă cu un ciclu de 24-h35,36. Leziunea SCN elimină ritmicitatea melatoninei endogene și produce o incapacitate a melatoninei exogene de a resincroniza sistemul37,38. Acest ritm este sincronizat cu ciclul lumină-întuneric (LD) prin intrarea din retină prin tractul retinohipotalamic, care provine dintr-un set mic de celule ganglionare fotosensibile înnăscute (IPGC). Aceste IPGC conțin fotopigmentul melanopsin, care este deosebit de sensibil la lumină din spectrul albastru. Acești neuroni transmit informații despre ciclul LD către SCN, către regiunile care reglează răspunsurile pupilare, precum și către sistemele de somn și veghe39. Proiecția către pineală este multi-sinaptică inițial către secțiunea autonomă a nucleului paraventricular hipotalamic, ducând apoi la o proiecție către coloana celulară intermediolaterală toracică superioară. De acolo, fibrele noradrenergice simpatice preganglionare se deplasează către ganglionul cervical superior care trimite fibre postganglionare către glanda pineală, inițiind astfelmelatoninasinteză. Există un răspuns extrem de rapid în AANAT pentru a produce N-acetilserotonină, crescând de 10-{2}}ori în timpul nopții40. Această substanță este apoi convertită în melatonină de către enzima ASMT [denumită anterior hidroxi indol O-metil transferază (HIOMT)]41.Melatoninanu este depozitat, fiind secretat direct în fluxul sanguin unde este în mare parte legat de albumen.

Melatoninamăsurarea în LCR arată că conținutul în ventriculul trei este nu numai mai mare decât în ​​ventriculul lateral, ci și mai mare decât în ​​plasmă, ceea ce indică faptul că este probabilă o intrare directă din pineală în LCR și nu doar din sângele din plexul coroid42, 43.

Două proteine ​​G1-legatemelatoninareceptorii MT1 și MT2 sunt cunoscuți44,45. Ca și alți receptori legați de proteine ​​​​G1-(GPCR), aceștia devin frecvent asociați ca dimeri; heterodimerul MT1/MT2 este la fel de frecvent ca homodimerul MT1, în timp ce homodimerul MT2 este aproape de 4-ori mai puțin frecvent. Un al treilea receptor, GPR-50, are o secvență care este legată în proporție de 45%, dar nu se va legamelatonina. Cu toate acestea, va forma heterodimeri cu MT1 care elimină

obligatoriu și, prin urmare, poate fi semnificativ funcțional. Totuși, un al patrulea mamifer înruditmelatoninaa fost găsit locul de legare. Are afinitate nanomolară mai degrabă decât picomolară pentru melatonină și acum a fost caracterizată drept analogul chinoneductazei de tip 2 la rinichiul de hamster46. Atât receptorii MT1 cât și MT2 sunt prezenți în SCN. MT1 inhibă declanșarea, în timp ce ambele pot provoca schimbarea de fază și pot regla diferențial funcția GABAA47,48. Atât receptorii MT1 cât și MT2 sunt distribuiți pe scară largă în creier și par să aibă funcții diferențiate în mișcarea rapidă a ochilor (REM) față de somnul non-REM, anxietate și vigilență49-53. Ambii receptori se găsesc și în multe alte părți ale corpului și s-a dovedit că mediază/activează o parte din melatonina.neuroprotectorefecte54,55.

experiență cistanche

Melatonina și neuroprotecția

Există dovezi ample pentru a susținemelatonineirol în neuroprotecție. Conceptul a fost stabilit pentru prima dată de Tan și colab. (1993)56 care a descoperit capacitatea sa de a capta radicalii liberi, mai precis, radicalii hidroxil in vitro56. Conceptul că melatonina este capabilă să capteze radicalii liberi a fost demonstrat în continuare atât in vitro, cât și folosind modele animale57,58. De fapt, studiile pe animale au descoperit că melatonina este eficientă în eliminarea radicalilor liberi atât în ​​timpul reperfuziei postischemice, cât și după traumatismele craniene59,60. De remarcat că timpul demelatoninaadministrarea este critică atunci când se tratează traumatismele craniene. Melatonina reduce doar malondialdehida, un marker al stresului oxidativ, atunci când melatonina a fost administrată în primele două ore după traumă. Dacă se administrează la 8 ore sau chiar la 48 de ore după ce a avut loc accidentarea, atuncimelatoninacrește doar nivelul de malondialdehidă, deși motivul rămâne neclar60,61. Interesant, Zang et al. (1998)62 nu au putut replica rezultatele cu radicali hidroxil. Ei postulează că această constatare negativă s-a datorat faptului că toate experimentele efectuate au fost în prezența peroxidului de hidrogen, pentru care melatonina este un captator dependent de doză 62. Cu toate acestea, creșterea nivelului de melatonina determină capacități mai mari de captator62.

Sermelatoninade asemenea, sa demonstrat că prezintă o capacitate antioxidantă și, în consecință, vârful capacității antioxidante depinde de creșterea melatoninei63. Capacitatea antioxidantă poate avea, de asemenea, implicații importante pentru neurocogniție la cei cu tulburare depresivă64–66.

Melatoninapoate fi găsit, de asemenea, în întregul sistem imunitar și acum se știe că este și un modulator imunitar, unul cu acțiune dublă67. Pe de o parte, întărește imunitatea împotriva invaziei străine, în timp ce, pe de altă parte, modulează răspunsurile tisulare, reducând citokinele proinflamatorii și reglând în sus.Melatoninas-a demonstrat că îmbunătățește morbiditatea și mortalitatea atât în ​​sepsis la animale, cât și la copii68. De asemenea, sa demonstrat că are o marjă de siguranță foarte mare și la animale, administrarea nu a fost niciodată fatală atunci când este administrată oral sau subcutanat, prin urmare DL50 a fost declarat a fi infinit68,69.

Într-o revizuire cuprinzătoare recentă, a fost subliniatmelatoninaacţionează atât prin căi dependente de receptor, cât şi prin căi independente pentru a proteja împotriva neurodegenerării55. De exemplu, agomelatina, un agonist nespecific al receptorului MT1/2, este utilizată pentru a trata tulburarea depresivă majoră (MDD) și, de asemenea, îmbunătățește tiparele de somn și normalizează ritmurile circadiene54,70,71. În plus,

administrarea demelatoninala șoarecii knock-out MT1/2 în urma unei perfuzii cerebrale (pentru a induce ischemie cerebrală focală) a condus la o anumită neuroprotecție, măsurată prin reducerea volumului infarctului72. Receptorii melatoninei pot juca, de asemenea, un rol vital în protejarea împotriva neurodegenerării. În linia celulară umană SH-SY5Y (care are o expresie a proteinei similară cu cea a bolii Alzheimer), s-a demonstrat că administrarea de melatonine a inhibat enzima 1 de scindare a APP-secretazei.

(BACE1) și expresia Presenilin 1 (PS1) în timp ce crește o dezintegrină și o metaloproteinază 10

(ADAM10), fiecare dintre acestea fiind implicat în formarea peptidelor amiloide legate de Alzheimer. Toate modificările găsite în BACE1, PS1 și ADAM10 au fost mediate de receptor; administrarea unui inhibitor al proteinei G înainte demelatoninatratamentul a abolit efectele melatoninei. Acest lucru evidențiază importanțamelatoninareceptorii în inhibarea neurodegenerării prin activarea melatoninei73. Cu toate acestea, există o abundență de receptori mediațineuroprotectorefecte care sunt amplu revizuite recent în altă parte (vă rugăm să consultați referințele 74, 75), astfel încât restul revizuirii se va concentra pe acțiunile mediate de mitocondrii.

beneficii cistanche de deșert

Melatonina și mitocondriile

Important,melatoninaafișeazăneuroprotectorefecte asupra mitocondriilor prin capacitățile sale de captare a radicalilor liberi. De exemplu, s-a demonstrat că administrarea de melatonină protejează împotriva leziunilor ADN mitocondrial (mtDNA) care sunt potențial induse de ROS76. Administrarea melatoninei la o mamă gravidă de șobolan crește, de asemenea, activitatea peroxidazei glutation (GSH), un marker antioxidant, în creierul fetal77. Mitocondriile găsite în creier și ficat conțin cantități mari de melatonină23,78. Martin şi colab. (2000)79 au descoperit că o doză de 100 nanomolară de melatonină administrată membranelor mitocondriale din creierul și ficatul șobolanului produce niveluri intramitocondriale care sunt de 100 de ori mai mari decât nivelurile din plasmă. Având în vedere rolul mitocondriilor în producerea de ROS, este logic ca cea mai mare concentrație de melatonină să fie în mitocondrii,

locul metabolismului oxidativ mitocondrial. Aceasta înseamnă că cea mai mare cantitate de ROS și stres oxidativ are loc într-un loc în care melatonina este cea mai mare și, astfel, se află într-o poziție ideală pentru a acționa ca un captator al acestor radicali liberi23.

S-a emis ipoteza că nivelurile ridicate de melatonină din mitocondrii pot fi atribuite (1) transportatorilor de oligopeptide (PEPT1/2) și/sau (2) mitocondriilor care sintetizează propriile lor.melatonină78. De fapt, un studiu recent a constatat că două enzime sunt implicate înmelatoninasinteza, AANAT și ASMT au fost prezente în mitocondriile creierului10,12,13,80. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de reținut că nivelurile de melatonină din mitocondrii par să atingă un punct de saturație23. Dacă melatonina poate ajunge la saturație, înseamnă asta că și activitatea sa de captare a radicalilor liberi poate atinge un maxim? Din câte știm, acest lucru nu a fost încă investigat.

Pe lângă activitatea sa antioxidantă,melatoninapromovează activitățile enzimelor antioxidante și reduce enzimele prooxidante78. Un exemplu de enzimă antioxidantă este GSH a cărei sinteză este stimulată de melatonină81. Activitatea enzimei antioxidante, superoxid dismutaza 2 (SOD2) este reglată demelatoninaprin promovarea activității sirtuinei 3 (SIRT3) care deacetilează SOD2, activând astfel82,83. Trebuie remarcat faptul că timpul de înjumătățire al ROS foarte reactiv este foarte, foarte scurt (de exemplu, pentru –OH, 10 -9 s), astfel încât acestea parcurg distanțe extrem de scurte înainte de a oxida moleculele adiacente81. Astfel, juxtapunerea antioxidanților și scavengers cu locul producerii ROS în mitocondrii, așa cum este cazul melatoninei și efectelor sale secundare, este esențială pentru ca aceștia să fie extrem de eficiente.

Melatoninaefectele asupra mitocondriilor pot fi mediate direct prin receptorii MT1/2. De exemplu, tratarea șobolanilor cu agomelatină după ischemia cerebrală a condus la o producție redusă de ROS în creier, la proprietăți antioxidante mai mari și la o apoptoză neuronală mai redusă din cauza creșterii factorului nuclear eritroid 2-factorului 2 (NRF2)84.Melatoninaactivează NRF2, care este considerat un mecanism de apărare împotriva ROS, deoarece controlează expresia unei colecții de gene implicate în apărarea antioxidantă și răspunsurile inflamatorii85-88. Tratamentul cu melatonină previne apoptoza și deteriorarea mitocondrială cauzată de peroxidul de hidrogen în celulele epiteliale pigmentate retiniene prin activareamelatoninaprin receptorul MT189. În mod remarcabil, s-a demonstrat, de asemenea, că receptorul melatoninei MT1 este prezent pe membranele exterioare mitocondriale și că melatonina acționează asupra receptorului respectiv pentru a inhiba eliberarea citocromului C mediată de stres, evidențiind astfel un alt receptor.neuroprotectorproprietatea melatoninei10.

Nivelurile de melatonina ca un potențial biomarker?

Din pacate,melatoninanivelurile nu rămân constante de-a lungul vieții sau pot fi modificate. Acest lucru este observat în timpul îmbătrânirii și la indivizii cu tulburări psihice90–92. Acestea vor fi discutate mai jos.

extract de cistanche: radicali liberi limpezi

Îmbătrânirea și declinul cognitiv legat de vârstă

O literatură substanţială a demonstrat cămelatoninase știe că nivelurile scad odată cu vârsta de 92-96 de ani. Efectele presupuse atribuite acestor modificări pot fi, prin urmare, legate de modificările oricărui grup de melatonină97,98. Analizele urinare au constatat că, în medie, persoanele cu vârsta între 20 și 39 de ani excretă aproximativ 12 micrograme de 6- sulfa-la melatonină (6SMT), metabolitul principal al melatoninei și că aceasta a scăzut constant la aproximativ 6 ug la unii indivizi. peste 8094. De fapt, s-a găsit în acea zimelatoninanivelurile LCR scad cu aproximativ jumătate între vârstele de 15 și 5092. Privind pe întreaga durată a vieții, nivelurile nocturne de melatonină serice par scăzute în primele 6 luni de viață, apoi atinge vârful la vârsta de 1-3 ani. Pe la 15-20 de ani indivizii experimentează deja, în medie, o scădere cu 80% a nivelului de melatonină și această scădere continuă până la vârsta înaintată (70-90 de ani)95. Persoanele mai tinere experimentează, de asemenea, secreția maximă de melatonină mai târziu în somn decât persoanele mai în vârstă99.100. Poate că acest lucru se datorează faptului că secreția de melatonină este corelată cu orele obișnuite de culcare ale participanților, care este mai târziu pentru adulții mai tineri99. Un alt studiu a constatat că nivelurile nocturne ale melatoninei serice sunt semnificativ diferite între indivizi<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Există, de asemenea, cazuri în care corelația întremelatoninanivelurile și îmbătrânirea nu s-au văzut deloc. Zeitzer şi colab. (1999)101 postulează că constatările lor negative în plasmă au fost pentru că atât participanții lor tineri, cât și cei mai în vârstă au fost supuși unui examen medical extins și nu au fost diagnosticate, medicamente, nicotină, alcool și cofeină, pași care nu au fost documentați de alte studii. Studiul lui Zeitzer et al. (1999)101 au inclus, de asemenea, numai persoane cu vârste cuprinse între 18 și 81 de ani, în timp ce majoritatea celorlalte studii au inclus indivizi din afara acestui interval de vârstă93,94,96. Un lucru de remarcat despre toate aceste cercetări este că nivelurile de melatonină variază de la persoană la persoană și toate aceste studii utilizează un design transversal102-105. Această variație de la persoană la persoană poate fi explicată parțial prin genetică106.

Studiile pe animale au descoperit, de asemenea, că schimbările legate de vârstă nu sunt numai înmelatoninaderivat din pineală dar și în melatonina tisulară. Scăderea activității ARNm a AANAT și ASMT a fost găsită in situ107. AANAT scăzut

Nivelurile de ARNm au fost evidente în splină și ficat la șobolani de 12- lună (comparativ cu șobolani de 3-lună), în timp ce niveluri scăzute de ASMT au fost prezente numai în splină. Au fost găsite niveluri crescute de expresie a ARNm ale ambelor enzime în inimă. Mai mult, s-a găsit o activitate crescută a enzimei AANAT în ficat și rinichi, ceea ce autorii sugerează că ar putea fi un mecanism compensator107.

Conform teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii propusă de Harman, reacțiile radicalilor liberi produc radicali liberi, cum ar fi ROS, care contribuie la procesul de îmbătrânire prin modificări oxidative, inclusiv deteriorarea ADN-ului nuclear și ADNmt108. ADNmt este de trei ori mai susceptibil la stresul oxidativ care poate duce la disfuncție mitocondrială și apoptoză109. Acest lucru se datorează faptului că ADNmt nu are histone și datorită proximității sale de lanțul de transport de electroni110. Antioxidanți precummelatoninaiar altele găsite în mitocondrii (de exemplu, peroxidaza GSH) sunt apărări care au fost dezvoltate de-a lungul timpului fie pentru a elimina direct radicalii liberi, fie pentru a-i metaboliza indirect sau intermediarii lor pentru a le neutraliza, prevenind astfel efectele nocive pe care le pot provoca110–113. Deși alți factori, cum ar fi factorul de transcripție mitocondrial A pot fi, de asemenea, importanți15. Din păcate, îmbătrânirea duce și la o scădere a capacității antioxidante totale în paralel cu scăderea melatoninei63.

O altă consecință frecventă a îmbătrânirii este declinul cognitiv. Acest declin al cogniției a fost legat atât de o creștere a stresului oxidativ, cât și de o scădere a pinealeimelatoninaniveluri. De exemplu, un studiu recent a constatat niveluri scăzute de GSH la momentul inițial, ceea ce indică un stres oxidativ mai mare și o scădere a funcției executive pe parcursul a 4 ani114. Într-un alt studiu, persoanele cu demență au experimentat o aplatizare a curbei circadiane a plasmei.melatoninaniveluri comparativ cu persoanele sănătoase mintal de aceeași vârstă115. În plus, plasma nocturnămelatoninavârful a fost asociat în mod semnificativ cu deficiența cognitivă, așa cum a fost determinat de Mini-Mental State Examination116. Există, de asemenea, diferențe raportate la nivelul salivaremelatoninaniveluri. Waller şi colab. (2016)117 indivizi separati pe baza scorurilor lor de inteligență Draft board; indivizii care au obținut un scor remarcabil de mare au fost clasificați ca grup cu funcționare înaltă din punct de vedere cognitiv, iar cei care au obținut un scor scăzut au fost clasificați ca grup cu deficiențe cognitive. Folosind mostre de salivă care au fost colectate pe o perioadă de 24-h, ei au observat că răspunsul median de melatonină nocturnă la ora 4 dimineața a fost semnificativ mai scăzut în grupul cu deficiențe cognitive. Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în niciun alt moment117. Întrebarea devine atunci: ar fi benefică melatonina exogenă? Deși la întrebarea nu se poate răspunde direct, avem o perspectivă de la modelele animale. De exemplu, șoarecii expuși la formaldehidă suferă de deficiențe cognitive și experimentează o creștere a stresului oxidativ, după cum se observă prin niveluri mai mari de ROS, reducerea cu 50% a GSH și scăderea melatoninei endogene.

In orice caz,melatoninatratamentul a reușit să amelioreze reducerea GSH, să restabilească nivelurile de melatonină și să îmbunătățească funcționarea cognitivă118. Luate împreună, aceste dovezi susțin o scădere a melatoninei și o creștere a stresului oxidativ în timpul declinului cognitiv, independent de vârstă. De asemenea, sugerează că melatonina exogenă poate fi benefică în combaterea acestor schimbări, dar cercetările suplimentare în această problemă sunt justificate. Într-un studiu mai recent, melatonina și mononucleotida de nicotinamidă (NMN) separat sau împreună au inversat tulburările cognitive legate de vârstă și au redus ROS mitocondrial produs în cortexul prefrontal și hipocampul șobolanilor în vârstă119. NMN este precursorul nicotinamidei adenin dinucleotid, care joacă un rol esențial în OXPHOS. În general, literatura sugerează că relația dintre reducerea melatoninei și creșterea stresului oxidativ este una complexă care necesită studii suplimentare.

beneficii cistanche tubolosa

Tulburari psihiatrice

Această secțiune trece în revistă literatura despre pinealămelatonina. Din câte cunoștințele noastre, până în prezent, nu au existat studii privind nivelurile de melatonină tisulară în vreo tulburare psihiatrică.

Tulburare depresivă majoră

Timp de zeci de ani, a scăzut nocturnmelatoninaAu fost raportate niveluri atât în ​​ser cât și în plasmă, ceea ce implică o secreție nocturnă mai scăzută la persoanele cu MDD120–123. Există, totuși, o inconsecvență în nivelurile de dimineață, deoarece un studiu a constatat că acestea au fost, de asemenea, scăzute, în timp ce un al doilea studiu a constatat că au fost de fapt crescute la persoanele cu MDD121,124. La persoanele sănătoase, nivelurile reduse de melatonină nocturnă au fost legate de o calitate mai slabă a somnului, inclusiv de modificări ale somnului REM125. Interesant este că aceste modele de somn alterate sunt prezente și la pacienții cu MDD126.

Fără modificări înmelatoninanivelurile din LCR au fost dentificate la pacienții cu MDD2124

Schizofrenie

Mai multe studii, inclusiv o meta-analiză recentă, au raportat că persoanele cu schizofrenie au scăzut melatonina nocturnă atât în ​​ser, cât și în plasmă, indiferent dacă au fost sub tratament psihotrop127–131. Scăderea nivelurilor medii serice este evidentă pe parcursul întregii 24 h128. Când se compară nivelurile de tratament antipsihotic pre-eficient și post-eficient, antipsihoticele nu au modificat timpul nocturn.melatoninasecretie129. De remarcat, trei din cele patru studii pozitive au inclus doar persoane cu schizofrenie cronică. Singurul studiu care a inclus atât indivizi cu schizofrenie cronică, cât și cei care tocmai începuseră să experimenteze simptome psihotice a constatat că grupul ale cărui simptome tocmai începuseră a crescut secreția nocturnă în comparație cu indivizii care erau bolnavi cronic127. Al patrulea studiu, de Afonso et al. (2011)132, care a avut rezultate negative, nu a precizat dacă grupul de indivizi cu schizofrenie suferea

(1982)127 a subliniat că greutatea corporală joacă, de asemenea, un rol înmelatoninasecreţie. De fapt, atunci când greutatea corporală a fost utilizată ca covariabilă, diferența de niveluri de melatonina între cazuri și martori a devenit nesemnificativă127. Interesant, când se compară nivelurile plasmatice nocturne între indivizii cu schizofrenie și MDD, s-a constatat că nivelurile în MDD sunt mai mici decât cele observate în schizofrenie130. Nu au existat diferențe în nivelurile de melatonină din CSF133. Având în vedere rolul melatoninei în somn și modelele modificate de somn experimentate de până la 78% dintre persoanele cu schizofrenie, cercetarea melatoninei în contextul schizofreniei poate fi critică125,134.

Tulburare bipolară (TB)

Studiile timpurii asupra concentrațiilor plasmatice de melatonina la pacienții cu BD au sugerat că nu au existat modificări135. Cu toate acestea, dovezile preliminare sugerează acum o scădere a nivelurilor serice de melatonina în rândul pacienților cu BD în toate momentele într-o perioadă de timp de 24-h. Când au fost studiate în diferite stări de dispoziție, a fost raportată o scădere semnificativă a nivelurilor de melatonina la indivizii BD în starea lor depresivă în comparație cu martorii sănătoși la ora 1 dimineața (debut maxim al melatoninei) și dimineața devreme. Nivelurile de melatonina au fost scăzute doar la pacienții eutimici în comparație cu martorii sănătoși la 1 dimineața, dar nu s-au găsit modificări atunci când se compară pacienții maniacali și martorii sănătoși. Nici pe baza nivelurilor de 6SMT nu s-au observat modificări ale nivelurilor de melatonină urinară136. Studii mai recente confirmă scăderea nivelului de melatonină de seară în salivă și LCR, dar studiile nu au putut reproduce rezultatele în sânge124,137.

De fapt, secreția de melatonină în salivă a fost de aproape două ori mai mică în timpul somnului obișnuit la adolescenții și adulții tineri cu BD, comparativ cu MDD137. Scăderea nivelului de melatonină poate fi explicată, parțial, prin

niveluri crescute de interleukină-6, o citokină pro-inflamatoare, care induce monoaminoxidaza A, ceea ce duce la o creștere a descompunerii serotoninei, un precursor al melatoninei138,139.

Deși nu se poate spune cu certitudine, o explicație potențială pentru scăderea melatoninei dintre cele trei tulburări psihice discutate ar putea fi diferențele genetice. Mai precis, geneticamelatoninasinteză. Două gene importante sunt AANAT și ASMT, care codifică enzimele responsabile de transformarea serotoninei în melatonină. Soria et al. (2010)140 au identificat doi markeri ai AANAT, rs3760138 și rs4238969, ambii având diferențe de distribuție a frecvenței alelelor și genotipului (model dominant) între pacienții cu depresie (inclusiv indivizi unipolari și bipolari) și martori sănătoși. Au fost identificate, de asemenea, trei haplotipuri, dintre care două erau de protecție împotriva depresiei și unul care era un haplotip de susceptibilitate140. În alte studii, markerii ASMT au fost, de asemenea, legați de depresie, cum ar fi genotipul „AA” al rs4446909 și genotipul „GG” al rs5989681 fiind genotipuri de protecție la două mostre de indivizi de origine poloneză141,142. Studiul a raportat, de asemenea, niveluri diferențiale de expresie a ARNm în sânge pentru ASMT, astfel încât cazurile de depresie care au avut o alela „G” pentru rs4446909 sau o alela „G” pentru rs5989681 au avut niveluri scăzute de expresie a ARNm141. În BD, au fost identificate diferențe alelice între cazuri și controale pentru markerii ASMT („G” din rs4446909, „G” din rs5989681 și „A” din rs56690322), deși doar constatarea pentru rs4446909 a rămas semnificativă într-un eșantion de replicare independent. A fost de asemenea identificat un haplotip protector care folosește cei trei markeri deja menționați și rs6644635. Persoanele cu genotipul „GG” al rs4446909 au prezentat activitate enzimatică și niveluri de ARNm mai scăzute143.

În acest moment, nu este clar ce studii de țesutmelatoninas-ar putea dezvălui la aceste grupuri de pacienți și nu putem decât să speculam asupra semnificației lor clinice potențiale. Cu toate acestea, ar fi de așteptat ca modificările genelor sintetice ale melatoninei să afecteze ambele grupuri cunoscute demelatoninaîntr-un mod similar.

Concluzie

Nici o îndoialămelatoninaeste o indoleamină extrem de versatilă, cu diferitele roluri și funcții pe care le are în organism. Pe lângă rolul său binecunoscut ca hormon, au fost prezentate o multitudine de dovezi în sprijinul rolului său de neuroprotector, modulator imunitar și chiar de antioxidant pentru creier și corp. Am oferit o scurtă prezentare generală a unora dintre aceste studii. Pentru simplitate, am creat o diagramă (Fig. 1) pentru a rezumaneuroprotectorproprietăți alemelatoninarevizuite în această lucrare. Theneuroprotectorefectele melatoninei sunt similare între căile independente și dependente de receptor. Ambele căi pot promova apărarea antioxidantă, au capacități de captare a radicalilor liberi și sunt capabile să protejeze mitocondriile.Melatoninaadministrarea poate provoca, de asemenea, efectele sale într-un mod independent sau dependent de receptor. Mai mult, din cauza acestui rol mai nou descoperit pentru melatonina, este important să se investigheze implicațiile pe care acesta le poate avea ca biomarker în diferite circumstanțe.

Pe baza cantității vaste de literatură, scăderea pineală și a țesutuluimelatoninapare a fi un biomarker al îmbătrânirii. O reducere a melatoninei pineale pare a fi, de asemenea, un biomarker al tulburărilor psihiatrice, cel puțin cele trei discutate în această recenzie (MDD, schizofrenie și BD), și poate indica prezența unor procese neurodegenerative analoge cu îmbătrânirea144.

De îngrijorare pentru psihiatrie, criteriile de diagnostic în prezent grupează pacienții în categorii cu caracteristici patologice diferite. Subtiparea acestor tulburări ar trebui făcută pentru a lua sisteme fiziopatologice inclusivmelatoninaluați în considerare pentru a rafina și adapta tratamentul. Există cel puțin trei cauze ale scăderiimelatonina: modificări ale genelor sintetice cheie ale melatoninei, așa cum s-a menționat mai sus; Disponibilitatea scăzută a serotoninei din cauza stresului crescut și a citokinelor proinflamatorii care direcționează triptofanul pe calea chinureninei și crește expunerea la lumină în timpul orelor normale de somn65. Acestea ar putea reduce neuroprotecția observată la unii pacienți. Pentru a evita degenerarea dăunătoare, melatonina ar putea fi administrată ca tratament pentru a restabili neuroprotecția.

Ca atare, recomandăm ca studiile viitoare să examineze variațiile genelor implicate înmelatoninade sinteză (de exemplu ASMT), în special în legătură cu apariția deficiențelor cognitive la aceste populații psihiatrice140–143. În plus, o măsură a nivelurilor de 6SMT peste noapte ar putea fi, de asemenea, relevantă pentru estimarea nocturnă a corpului totalmelatoninaatât prin producția, cât și prin eliminarea acestuia. Acest lucru poate fi realizat prin obținerea probei de urină din prima dimineață și determinarea nivelului de 6SMT și normalizarea acestuia la concentrația de creatinina. Mai mult, studiile de tratament ar putea fi efectuate cu ușurință pe cei cu melatonină redusă, cu scopul de a încerca să prevină deteriorarea neuroprotecției.

În cele din urmă, nivelurile de melatonină din mitocondrii sunt de aproximativ 100 ori mai mari decât nivelurile găsite în sânge. Cândmelatonina, iar ulterior acțiunile sale protectoare lipsesc, daunele oxidative sunt remarcabil de mari79. Prin urmare, domeniul ar trebui să investească mai mult efort în acest rol puternic demelatoninaîn controlul metabolismului oxidativ prin examinarea, de exemplu, a corelației dintre nivelurile metaboliților melatoninei și markerii pentru disfuncția mitocondrială sau stresul oxidativ145.

Cistanche are efect neuroprotector

Mulțumiri

Frederick Banting și Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Inovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry și Judy Tanenbaum Family Foundation.

Detalii autor

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada. 2Institutul de Științe Medicale, Universitatea din Toronto, Toronto, ON, Canada. 3Departamentul de Psihiatrie, Universitatea din Toronto, Toronto, ON, Canada

Conflictul de interese

Autorii nu declară niciun interes concurent