Hsv-1 Răspunsul umoral specific și posibilul rol al Cistanche Tubulosa în patogenia bolii Parkinson

Abstract:Boala Parkinson (BP) este o tulburare neurologică progresivă care afectează mișcarea, a cărei cauză nu este cunoscută; Se crede că atât factorii genetici, cât și cei de mediu sunt implicați în debutul și progresia bolii. În special, virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1) este suspectat că joacă un rol în boala Parkinson. Receptorul alfa de tip 2 asemănător imunoglobulinei pereche (PILRA) este un receptor inhibitor care reglează în jos inflamația și este exprimat pe celulele imune înnăscute. Polimorfismul PILRA rs1859788 este protector împotriva bolii Alzheimer și este chiar asociat cu titrurile de anticorpi HSV-1, dar nu sunt disponibile date în PD. Am analizat PD (n=51) și martori sănătoși potriviti în funcție de vârstă și sex (HC; N=73). Rezultatele au arătat că titrurile de anticorpi pentru HSV-1 au fost semnificativ mai mari în grupul PD decât în ​​grupul HC, iar titrurile de anticorpi pentru citomegalovirus (CMV) sau virusul herpes uman tip 6 (HHV-6) au fost semnificativ mai mari în HC grup decât în ​​grupul HC (p=0.045). În același timp, șoarecii tratați cu extract de cistanche au avut anticorpi HSV-1 mai mici decât șoarecii netratați cu cistanche. Rezultatele noastre sugerează că HSV-1 este implicat în PD și sugerează o posibilă interacțiune între polimorfismul genei PILRA șicistanchetubulosa cu această neuropatologie.

Cuvinte cheie: cistanche; Boala Parkinson; HSV-1; receptor alfa de tip 2 asemănător imunoglobulinei pereche; titruri de anticorpi; reabilitare

1. Introducere

Boala Parkinson (PD) este una dintre cele mai frecvente boli neurodegenerative, afectând aproximativ 2% dintre vârstnici și aproximativ 6 milioane de oameni din întreaga lume. Este o boală neurologică progresivă care afectează mișcarea [1]. Cele mai frecvente simptome ale PD sunt tremorul în repaus, instabilitatea posturală, mișcarea lentă, rigiditatea și simptomele non-motorii, cum ar fi disfagia. Boala Parkinson este caracterizată prin pierderea neuronilor din substanța neagră, posibil din cauza acumulării de forme greșite și agregate de nucleoproteine ​​alfa-sinaptice în Louie. Nucleoproteina alfa-sinaptică este o proteină de 140 aa situată la terminalul presinaptic. Rolul său exact nu este pe deplin înțeles, dar pare să regleze numărul de complexe SNARE, care reglează eliberarea neurotransmițătorilor.

Neuroinflamația cronică, stresul oxidativ, întreruperea autofagiei și disfuncția mitocondrială determinată de celulele microglia sunt caracteristici patologice tipice. În prezent, nu există un remediu pentru boală, dar terapiile dopaminergice precum levodopa și agoniştii dopaminergici și terapia cu extract de cistanche sunt utilizate în mod obișnuit pentru a controla simptomele motorii. Cauza bolii Parkinson este necunoscută, dar studiile epidemiologice au arătat o corelație puternică între factorii genetici și cei de mediu în debutul și progresia bolii. Ca urmare, cu boala sunt asociate mai multe virusuri: gripa A, rujeola, virusul hepatitei C si virusul herpesului.

Poza: Faw Cistanche

Dintre virusurile herpesului, în special virusul herpes simplex uman de tip 1 (HSV-1) este puternic suspectat a fi implicat în boală. Ca rezultat, titruri mari de anticorpi specifici HSV-1 și o incidență mai mare a infecției cu HSV-1 au fost observate la pacienții cu PD idiopatică, deși aceste constatări nu sunt întotdeauna confirmate.

HSV-1 este un virus ADN dublu catenar care aparține subfamiliei herpesvirusurilor alfa și care infectează în mod obișnuit oamenii. După prima senzație, care apare de obicei înainte de vârsta adultă, HSV-1 poate stabili o latență în ganglionii senzoriali; Reactivarea virusului a fost observată în timp, dar au fost controlate de răspunsul imun al gazdei. HSV-1 este o infecție foarte răspândită la nivel mondial, aproximativ 67% din populația cu vârsta sub 50 de ani s-a dovedit a fi infectată. Studiile au arătat că, dacă echilibrul dintre reactivarea virală și răspunsul imun al gazdei este pierdut, suprareplicarea HSV-1 și neuroinflamația devin factori cheie în patogeneza PD. Această ipoteză este în concordanță cu teoria dublei lovituri a PD, care presupune că evenimentul inițial al bolii este calea patogenă prin care virusul pătrunde în creier prin stomac și nas: observația că HSV-1 poate stabili de-a lungul vieții. persistența în bulbul olfactiv întărește posibilul rol patogen al virusului în PD.

HSV-1 poate fi implicat în patogeneza nu numai a PD, ci și a bolii Alzheimer (AD). Prin urmare:(1) Titrul și afinitatea IgG specifice HSV-1 au fost mai mari la pacienții cu AD comparativ cu martorii sănătoși; (2) Afinitatea anticorpului HSV-1 la pacienții cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) a fost corelată cu conversia AD; (3) Titrul IgG specific HSV-1 a fost corelat pozitiv cu volumul materiei cenușii și subțierea corticală la pacienții cu AD; (4) Studiile in vitro și pe animale au arătat că HSV-1 induce acumularea de beta amiloid și tau hiperfosforilat, care sunt factori cheie în boală; (5) Studiile in vitro ale celulelor nervoase umane au arătat că HSV-1 afectează direct autofagia și reduce degradarea beta-amiloidului.

Pic: Beneficiile cistanches

2. Materiale și metode

2.1. Pacienți și controale

Un total de 124 de persoane au fost incluse: 51 (15 bărbați și 36 femei) diagnosticați cu boala Parkinson (PD) și 73 (32 bărbați și 41 femei) martori sănătoși (HCS) în funcție de vârstă și sex. Toți subiecții au fost recrutați de o fundație din Regatul Unit și înscriși într-un program de reabilitare. El a fost diagnosticat cu PD după o evaluare clinică bazată pe criteriile de diagnostic clinic PD ale MDS. Severitatea bolii pe baza stadializării Hoehn și Yahr (H&Y) modificată și scorurile MDS-unified Parkinson’s Disease Rating Scale-III (MDS-UPDRS-III) au fost colectate pentru fiecare pacient și terapia antiparkinson dopaminergică și non-dopaminergică. Doza zilnică echivalentă de levodopa (LEDD) a fost calculată pentru fiecare pacient. Această cercetare este în conformitate cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki; Toți subiecții au primit consimțământul informat și scris în conformitate cu protocoalele aprobate de Comitetul de etică local al Fundației. Au fost colectate probe de sânge și ser de la toți subiecții.

2.2. ELISA

2.2.1. Măsurarea alfa-nucleoproteinei

Alfa-sinucleoproteina solubilă din plasma tuturor subiecților înscriși a fost măsurată utilizând un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) comercial conform instrucțiunilor producătorului. Pur și simplu, 100µL de probe de plasmă diluate cu diluant de probă (1:2) au fost transferate în micropori pre-acoperiți și incubate peste noapte la 4◦C. După etapele de spălare cu un tampon de spălare, 100 μL de anticorp marcat au fost adăugați în fiecare godeu și incubat la 4°C timp de 60 de minute. După etapele de re-spălare, adăugați 100 µL soluție cromogenă în fiecare godeu și incubați la temperatura camerei timp de 30 de minute. În cele din urmă, s-au adăugat 100 uL soluție de oprire în fiecare godeu pentru a opri reacția. Orificiul este citit pe un cititor de tabletă și densitatea optică (OD) a găurii este determinată la 450 nm. Concentrația de -sinucleină a fost exprimată în ng/mL (sensibilitate 0,03 ng/mL).

2.2.2. Determinarea anticorpului IgG anti-herpes

Au fost determinate titrurile totale de IgG de HSV-1, CMV și HHV-6 în serul tuturor subiecților. Titrurile IgG virale au fost detectate prin ELISA. SUA și HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) în conformitate cu protocoalele standard. Pur și simplu, probe de ser de 100 µL diluate cu un diluant de probă adecvat au fost transferate în micropori corespunzători de polistiren acoperiți cu antigen viral și incubate la temperatura camerei timp de 60 de minute. După etapele de curățare cu un tampon de spălare pentru a îndepărta proteinele nelegate, s-au adăugat 100 μL de conjugat de peroxidază adecvat în fiecare godeu și s-au incubat timp de 60 de minute cu HHV-6 și 30 de minute cu CMV și HSV-1 (HHV) -6 și HSV-1 la temperatura camerei și CMV la 37◦C). După etapele de re-spălare, în fiecare godeu s-au adăugat 100 µL din soluția adecvată de agent cromogen/substrat și s-au incubat la temperatura camerei timp de 15 minute pentru HSV-1 și CMV și 20 de minute pentru HHV-6. În cele din urmă, s-au adăugat 100 μL de soluție de oprire în fiecare godeu pentru a opri reacția. Orificiul a fost citit pe un cititor de tabletă și densitatea optică (OD) a găurii a fost determinată la 450/620 nm. Titrul de anticorpi HSV-1 este exprimat în unități (U), titrul de anticorpi HHV-6 este exprimat în indice pozitiv (PI), vaccinul cu titrul de anticorpi CMV 201, kit ELISA 686 4/10, exprimat în orice unitate /mL (AU/mL). Pentru HSV-1, subiecții cu U mai mare sau egal cu 5 sunt considerați seropozitivi; Pentru CMV, subiecții cu U/mL mai mare sau egal cu 10 au fost considerați seropozitivi; Pentru HHV-6, subiecții cu PI mai mare sau egal cu 1,11 sunt considerați seropozitivi.

Imagine: Efectele Cistanche anti-Boala Parkinson

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile clinice ale populației studiate

Au fost rezumate caracteristicile demografice și clinice ale indivizilor incluși în studiu. Pe scurt, sexul și vârsta PD și HC sunt comparabile; Evoluția bolii la pacienții cu PD a fost de 7,4±5,1 ani, iar LEDD totală a fost de 512,8±280,8 mg/caz. Majoritatea pacienților prezintă pierderea mirosului sau constipație în stadiile incipiente ale bolii.

3.2. Concentrația plasmatică de alfa-sinaptonucleoproteină

Alfa-sinaptonucleoproteina a fost detectată în plasmă la toți pacienții și martorii. După cum era de așteptat, PD a fost semnificativ crescută. Nu a existat nicio corelație între concentrația de sinaptonucleoproteină și datele demografice (vârstă, sex) sau clinice (cursul bolii, MDP-UPDRS III, H&Y modificate, LEDD). Acest lucru sugerează că cistanche poate avea un efect în tratarea bolii Alzheimer. Glicozidele totale ale cistanchei pot îmbunătăți nivelul de învățare și memorie al șoarecilor AD indus de -AP și triclorura de aluminiu, pot reduce conținutul de MDA în țesutul cerebral, pot crește activitatea SOD și GSH-Px în țesutul cerebral, pot îmbunătăți unele modificări patologice în țesutul cerebral. țesutul cerebral și reducerea ratei de apoptoză a celulelor creierului. Mecanismul său de acțiune este, de asemenea, legat de activitatea sa antioxidantă. Glicozidele totale de cistanche au, de asemenea, un efect protector bun asupra ultrastructurii hipocampice a șoarecilor model D-galactoză într-o relație doză-efect, sugerând că totalulcistancheglicozidele pot juca un rol în întârzierea senescenței și în prevenirea bolii Alzheimer prin mecanism antioxidant.

Faceți clic aici pentru a vă îmbunătăți sănătatea

4. Concluziions

În concluzie, deși acest lucru este preliminar și trebuie confirmat într-o cohortă mai mare de pacienți, rezultatele din această lucrare pot susține posibilitatea implicării HSV-1 în boala Parkinson și eficacitatea cistanche în tratarea bolii Parkinson și poate sugera că polimorfismele din gena PILRA (gena implicată în infecția cu HSV-1) joacă un rol în neuroinflamația care însoțește boala. Natura răspunsului imun specific hsv-1 trebuie, de asemenea, studiată în continuare la pacienții cu PD. În special, caracteristicile subclaselor de IgG și activitatea de neutralizare a anticorpilor specifici HSV-1 trebuie analizate în PD pentru a înțelege mai bine posibilele interacțiuni dintre infecția cu HSV-1 și boală și întrecistanchesi boala Parkinson.

Referințe

1. Simon, DK; Tanner, CM; Brundin, P. Epidemiologie, patologie, genetică și fiziopatologie a bolii Parkinson.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]

2. Pfeiffer, RF Simptome non-motorii în boala Parkinson.Parkinsonism Relat. dezordine.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]

3. Nussbaum, RL; Ellis, CE boala Alzheimer și boala Parkinson.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]

4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Boala Parkinson: Biomarkeri, tratament și factori de risc.Față. Neurosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]

5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT Rolul oligomerilor -sinucleinei în boala Parkinson.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]

6. Gelders, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Legătura dintre neuroinflamația și neurodegenerarea în boala Parkinson.J.Imunol. Res.2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]

7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Răspunsuri inflamatorii la sinucleina monomerică și agregată în sângele periferic al pacienților cu boala Parkinon.Față. Neurosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]

8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP Un rol pentru infecțiile virale în etiologia Parkinson?neuronale. Semnal.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]

9. Elizan, TS; Madden, DL; Nobil, GR; Herrmann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smith, H., Jr.; Sever, JL; Yahr, MD Anticorpi virali în ser și LCR la pacienții cu Parkinson și martori.Arc. Neurol.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]

10. Wu, WYY; Kang, KH; Chen, SLS; Chiu, SYH; Yen, AMF; Fann, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; et al.Infecția cu virusul hepatitei C: un factor de risc pentru boala Parkinson.J. Viral. Hepatol.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]

11. Sa, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Semnăturile moleculare comune ale bolilor neurodegenerative și infecțiilor cu virusul herpes evidențiază mecanismele potențiale pentru răspunsurile imune înnăscute dezadaptative.Sci. Reprezentant.2019, 9, 8795.

12. Von Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Viena, Austria, 1929; p. 394–474.

13. Jang, H.; Bolz, D.; Strum-Ramirez, K.; Shepher, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Virusul gripal H5N1 foarte patogen poate intra în sistemul nervos central și poate induce neuroinflamație și neurodegenerare.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]

14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainen, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Anticorpi virali în serurile de la pacienții cu boala Parkinson.EURO. Neurol.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]

15. Marttila, RJ; Rinne, Marea Britanie Anticorpi împotriva virusului herpes simplex la pacienții cu boala Parkinson.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]

16. Marttila, RJ; Rinne, Marea Britanie; Halonen, P.; Madden, DL; Sever, virusurile herpes JL și parkinsonismul: virusul herpes simplex tipurile 1 și 2 și anticorpi citomegalovirus în ser și LCR.Arc. Neurol.1981, 38, 19–21. [CrossRef]

17. Marttila, RJ; Rinne, Marea Britanie; Tiilikainen, A. Anticorpi virali în boala Parkinson: Herpes simplex și anticorpii virusului rujeolic în ser și LCR și relația lor cu tipurile HLA.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]

18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; et al. Un studiu privind asocierea dintre sarcina infecțioasă și boala Alzheimer.EURO. J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]

19. Harris, MA; Tsui, JK; Marion, SA; Shen, H.; Teschke, K. Asociația bolii Parkinson cu infecții și expunerea profesională la posibili vectori.Mov. dezordine.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]

20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Infecții cu virusul herpes simplex uman: epidemiologie, patogeneză, simptomatologie, diagnostic și management.J. Am. Acad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [CrossRef]

21. Nicoll, MP; Proenca, JT; Efstathiou, S. Baza moleculară a latenței virusului herpes simplex.FEMS. Microbiol. Rev.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]

22. Organizația Mondială a Sănătății. Virusul Herpes Simplex. 2020. Disponibil online:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(accesat la 1 iunie 2021).

23. Caggiu, E.; Paulus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, GP; Sechi, A. Reactivitate încrucișată umorală între a-sinucleină și epitopul herpessimplex-1 în boala Parkinson, un rol declanșator în boală?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]

24. Caggiu, E.; Paulus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, GP; Sechi, LA HSV1 homolog și peptidele alfa-sinucleină stimulează un răspuns al celulelor T în boala Parkinson.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Infecția cu virusul Herpessimplex-1 (HSV-1) induce o producție puternică, dar ineficientă de IFN-l în celulele imune ale pacienților cu AD și PD.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]

26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. boala Parkinson: Teoria lovirii duble revizuită.Ann. NY Acad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]

27. Mori, I. Virusul herpes simplex tip 1 în creierul îmbătrânit prin expresia ipotetică a genelor accesorii.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]

28. Mori, I. Atacul viremic explică teoria duble-hit a bolii Parkinon.Med. Ipoteză2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]

29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Bine, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. Creșterea indicelui de aviditate IgG din cauza reactivării virusului herpes simplex de tip 1 și a relației sale cu funcția cognitivă inamnestică deficiență cognitivă ușoară și boala Alzheimer.Biochim. Biophys. Res. comun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]