Integritatea semnalizării IFN în imunitatea și imunoterapia cancerului colorectal

Majoritatea pacienților cu cancer colorectal nu răspund la blocarea punctelor de control imun (ICB). Calea de semnalizare interferon-gamma (IFN) conduce imunitatea antitumorală spontană și indusă de ICB. În această revizuire, rezumăm progresele recente în integritatea epigenetică, genetică și funcțională a căii de semnalizare a IFN în micromediul cancerului colorectal și relevanța sa imunologică în eficacitatea terapeutică și rezistența la ICB. Mai mult, discutăm despre cum să țintim semnalizarea IFN pentru a informa noi studii clinice pentru a trata pacienții cu cancer colorectal.

În studiul îmbunătățirii imunității, am constatat că extractul de Cistanche deserticola poate ajuta și la îmbunătățirea imunității. Ingredientele active din Cistanche deserticola pot inhiba reacțiile inflamatorii, pot reduce imunosupresia și reacțiile autoimune și, astfel, îmbunătățesc imunitatea. Prin promovarea dezvoltării organelor imunitare: Cistanche poate promova, de asemenea, dezvoltarea organelor imunitare și poate spori funcția imunitară a organismului. În același timp, are un efect antioxidant: Cistanche este bogat în diferite substanțe antioxidante, care pot elimina radicalii liberi, pot proteja celulele de deteriorarea oxidativă și, astfel, îmbunătățesc imunitatea.

Faceți clic de unde să cumpărați cistanche

Cuvinte cheie:

IFNGR; interferon; MHC; Palmitoilare; celula T; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptoză; Ferroptoza; Cancer colorectal; Imunitate.

INTRODUCERE

Detectarea precoce prin screening a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal. Cu toate acestea, cancerul colorectal rămâne una dintre cele mai frecvente cauze de mortalitate cauzată de cancer în SUA și în întreaga lume [1]. Terapia cu blocarea punctelor de control imun (ICB) este o nouă abordare terapeutică a cancerului colorectal. Pe baza rezultatelor unui studiu multicentric de fază III [2], Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat Keytruda (pembrolizumab, anticorp monoclonal anti-PD-1) pentru a trata un mic subgrup de pacienți cu cancer colorectal . Pe baza aprobării FDA, Keytruda poate fi utilizat ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal nerezecabil sau metastatic cu instabilitate ridicată a microsateliților (MSI-H) sau cu deficit de reparare a nepotrivirii (dMMR) fără chimioterapie. Această decizie oferă speranță pacienților cu cancer colorectal MSI-H sau dMMR rezistent la chimioterapie și în stadiu avansat [3, 4]. Din păcate, deoarece puțini pacienți au aceste modificări specifice, marea majoritate a pacienților cu cancer colorectal nu răspund la terapia ICB, subliniind nevoia critică de a dezvălui determinanții celulari și moleculari ai rezistenței tumorii la terapiile bazate pe imun.

Alterările genetice și epigenetice tumorale și rețelele imunosupresoare din micromediul tumoral contribuie la rezistența tumorii la ICB [5]. De exemplu, semnalizarea -cateninei [6], reglarea epigenetică [7, 8] și alte căi biologice [9-11] afectează traficul și funcția tumorii celulelor T efectoare. Mutațiile cu pierderea funcției și modificările genomice în calea de semnalizare IFN și căile de semnalizare de prezentare a antigenului duc la evaziunea imună a cancerului și susțin rezistența tumorii la ICB [12–15]. În special, mutațiile genetice în calea de semnalizare IFN și genele mașinilor de prezentare a antigenului sunt rare la majoritatea pacienților cu cancer, inclusiv la pacienții cu cancer colorectal.

Prin urmare, este esențial să se exploreze mecanismele de rezistență la imunoterapie în diferite tipuri de cancer uman, inclusiv cancerul colorectal. Semnalizarea IFN, inclusiv IFN de tip I (IFN și IFN) și IFN de tip II (IFN), reglează răspunsurile imune tumorale [16]. Ne concentrăm pe calea de semnalizare IFN în această revizuire. Studiile recente au început să disece relația mecanicistă dintre integritatea căii de semnalizare IFN și rezistența ICB în micromediul tumoral. Având în vedere importanța căii de semnalizare IFN în imunitatea tumorală și imunoterapie, în această revizuire, rezumăm înțelegerea noastră actuală a căii de semnalizare IFN în cancerul colorectal și discutăm potențialele noi abordări terapeutice.

SURSE CELULARE DE IFNΓ ÎN MICRO MEDIUL CANCERUL COLORECTAL

În micromediul cancerului colorectal, celulele T efectoare care infiltrează tumorii și celulele natural killer (NK) sunt sursele primare de IFN. Alți contribuitori minori includ Foxp3 plus CD4 plus celulele T reglatoare (Tregs), celulele Th17, celulele Th22, celulele NKT, celulele limfoide înnăscute (ILC) și celulele prezentatoare de antigen (APC).

CD8 plus celule T

Celulele CD8 plus T cu infiltrare tumorală sunt printre cei mai abundenți producători de IFN și contribuie în mod critic la imunitatea antitumorală [17-19]. Astfel, o mare parte de strategii imunomodulatoare asociate tumorii urmăresc să modifice funcțiile celulelor T CD8 plus. Pe lângă rețelele imunosupresoare bine-cunoscute, inclusiv CD4 plus Foxp3 plus Tregs, celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) și macrofage inhibitoare imune [5], studii recente au demonstrat mecanisme noi care afectează funcția celulelor T CD8 plus, inclusiv modificarea Expresia IFN în micromediul cancerului de colon. De exemplu, în timpul tumorigenezei intestinale sporadice, mitofagia în celulele epiteliale intestinale ale colonului determină permeabilizarea membranei lizozomale prin acumularea de fier, sporind ulterior expresia IFN în celulele CD8 plus T și sporind prezentarea complexului major de histocompatibilitate din clasa I (MHC-I) în celulele dendritice (DC). ) [20].

Cu toate acestea, mecanismele asociate celulelor canceroase inhibă adesea producția de IFN prin suprimarea traficului, supraviețuirea și funcția tumorilor cu celule T CD8 plus. De exemplu, celulele tumorale exprimă în mare măsură transportorul de metionină SLC43A2, care poate concura pentru metabolismul metioninei în celulele CD8 plus T, ceea ce duce la scăderea activării STAT5 în celulele CD8 plus T și la afectarea ulterioară a producției de IFN a celulelor CD8 plus T în celulele tumorale. șoareci și pacienți cu cancer colorectal [21]. În plus, colesterolul poate reduce producția de IFN în celulele CD8 plus T în cancerul de colon prin creșterea stresului reticulului endoplasmatic (ER) [22]. Inhibarea proteinei 1 de legare la X-box a senzorului de stres ER reduce colesterolul din celulele CD8 plus T și poate restabili activitatea antitumorală. Microbiota intestinală poate afecta, de asemenea, producția de CD8 plus IFN al celulelor T. Unele tulpini bacteriene din fecalele donatorilor umani sănătoși pot promova IFN plus celulele T CD8 plus în intestin și pot spori eficacitatea ICB la șoarecii purtători de cancer de colon [23]. Astfel, mai multe straturi de mecanisme de reglare pot afecta producția de IFN de către celulele CD8 plus T în micromediul cancerului de colon.

CD4 plus T helper (Th) subseturi

În timp ce celulele Th1 pot fi o sursă importantă de IFN, aceste celule pot fi modificate funcțional în micromediul tumoral [24]. Metabolismul și în special glicoliza aerobă reglează funcția celulelor T CD4 plus și producția de IFN. Celulele CD4 plus T cultivate cu galactoză, un monozaharid care poate intra în glicoliză, manifestă defecte severe în producția de IFN [25]. Deficiența în lactat dehidrogenază A, o enzimă esențială în glicoliză, duce la diminuarea expresiei IFN în celulele CD4 plus T în condiții Th1 [26]. Producția de IFN al celulelor Th1 este, de asemenea, reglementată de factorii de semnalizare și de celulele imune imunosupresoare din micromediul cancerului. De exemplu, TGF [27], factorul de transcripție p73 (proteina tumorală p73) [28], Tregs [29] și MDSC [30] pot inhiba expresia IFN în celulele Th1.

În afară de celulele Th1, alte subseturi de celule CD4 plus T care infiltrează cancerul de colon uman, inclusiv celulele Th17 [31, 32], celulele Th22 și Tregs, pot exprima IFN. Rolul celulelor Th17 în cancerul colorectal este controversat, unele studii sugerând o funcție protumorigenă, iar altele demonstrând imunitatea tumorală îmbunătățită [32]. Celulele Th22 promovează celulele stem ale cancerului colorectal și progresia cancerului printr-o cale dependentă de IL-22-STAT3-în micromediul cancerului colorectal [33].

Cu toate acestea, rolul IFN-ului produs de celulele Th17 și celulele Th22 nu a fost studiat în mod specific în acest sau alte tipuri de cancer uman. Chiar dacă Treg-urile suprimă răspunsul imun la cancer prin căi multiple [34, 35], Treg-urile exprimă, de asemenea, IFN, iar IFN plus Treg-urile rămân supresoare imunologic în micromediul cancerului colorectal uman [36, 37]. Neuropilina-1 este necesară pentru stabilitatea și funcția Tregs care infiltrează tumora. Pierderea neuropilinei-1 modifică fenotipul Treg și facilitează eliminarea tumorii [38]. În plus, ablația factorului nuclear κB subunității c-Rel crește expresia IFN în Tregs, întârziend astfel creșterea tumorii [39]. Întreruperea complexului de semnalozom CARMA1-BCL{10-MALT1 în Tregs maturi îmbunătățește producția de IFN în micromediul tumoral, ducând la încetinirea creșterii tumorii [40].

Prin urmare, diferite subseturi de celule T pot exprima IFN, modificând astfel răspunsurile imune în micromediul cancerului colorectal.

celule NK

Celulele NK sunt o altă sursă majoră de IFN în timpul răspunsurilor imune [41]. Celulele NK produc rapid IFN la activare și exercită funcții antitumorale. Cu toate acestea, progresia tumorii poate duce la epuizarea celulelor NK, limitând astfel potențialul antitumoral al celulelor NK. Blocarea receptorului punctului de control TIGIT (domeniul motivului inhibitor pe bază de imunoglobulină și imunoreceptor-tirozină cu celule T) poate inversa epuizarea celulelor NK care infiltrează tumorile și poate promova producția de IFN într-un model de șoarece purtător de cancer de colon [42].

celule NKT

Celulele NKT au potențialul de a produce atât citokine proinflamatorii, cât și antiinflamatorii [43]. Această producție diferențială de citokine depinde de mediu în momentul activării celulei NKT. Stimularea prin intermediul receptorului IL-12 sau NKR-P1 (un receptor prototip al celulei NK) induce preferenţial producţia de IFN al celulelor NKT [44], care este vitală pentru activitatea antitumorală [45]. În mod similar, membrul familiei factorului de transcripție helix-buclă-helix e40 (Bhlhe40) este foarte exprimat în celulele NKT și funcționează ca un cofactor pentru factorul de transcripție T-box Tbx21 (T-bet), îmbunătățind producția de IFN în celulele NKT. Dovezile experimentale sugerează că celulele NKT cu deficit de Bhlhe40- au afectat producția de IFN și au diminuat efectele antitumorale [46].

ILC-uri

Pe baza expresiei factorilor de transcripție maeștri și a citokinelor efectoare, ILC-urile sunt împărțite în mod clasic în trei grupuri majore: ILC1, ILC2 și ILC3. ILC1 depind de T-bet pentru dezvoltarea lor, pot produce IFN și pot funcționa în supravegherea și eliminarea imunității tumorii [47]. În stadiul târziu al cancerului colorectal, ILC1 sunt scăzute și produc mai puțin IFN [48]. Cu toate acestea, ILC-urile sunt plastice din punct de vedere funcțional, iar capacitatea lor de producere a IFN poate fi reglementată [49]. De exemplu, factorul de transcripție GATA-binding protein 3 (GATA3) din ILC2s se leagă de elementul reglator al genelor efectoare ILC, limitând astfel producția de IFN [50]. ILC3 pot produce niveluri ridicate de IFN și prezintă un anumit grad de plasticitate, deoarece IL-12 poate determina conversia acestor celule în ILC1 producătoare de IFN [51].

APC-uri

IL-12 și IL-18 pot stimula APC, inclusiv DC și macrofage, să producă IFN [52, 53]. Melanoamele umane adăpostesc macrofage producătoare de IFN în micromediul tumoral [54]. Semnificația biologică a IFN-ului derivat din APC nu a fost definită în imunitatea cancerului de colon.

În rezumat, IFN poate fi exprimat prin mai multe subseturi de celule imune în micromediul cancerului colorectal. Contribuția relativă a fiecărui tip de celulă la nivelurile totale de IFN poate depinde de cantitatea și calitatea fiecărui subset imun din cadrul tumorii și este probabil supusă mai multor straturi de reglare în micromediul cancerului colorectal.

REGLAREA SEMNALIZĂRII IFNΓ ÎN MICRO MEDIUL CANCERUL COLORECTAL

Calea de semnalizare IFN este o rețea moleculară bine controlată. IFN se leagă de receptorii IFN (IFNGR) și stimulează calea de semnalizare a traductorului de semnal Janus kinazei (JAK) și a activatorului transcripției (STAT), care, la rândul său, activează un program transcripțional al genei stimulate de IFN (ISG) și reglează răspunsul imun. Supresorul familiei de proteine ​​de semnalizare a citokinelor (SOCS) (în primul rând SOCS1 și SOCS3) este un regulator negativ bine-cunoscut al căii de semnalizare IFN [55]. Prin urmare, ne-am concentrat pe reglarea căii de semnalizare IFN la niveluri epigenetice, transcripționale, posttranscripționale și posttranslaționale în contextul imunității cancerului (Fig. 1).

Reglarea epigenetică

Modificările histonelor epigenetice prin complexul represiv polycomb 2 (PRC2) și complexele SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) sunt implicate în reglarea căii de semnalizare a IFN în cancerul colorectal. Această reglare are loc parțial prin controlul chemokinelor de tip Th1-, cum ar fi chemokine (motivul CXC) ligand 9 (CXCL9) și CXCL10, care reglează recrutarea celulelor T efectoare în micromediul cancerului colorectal. Amplificatorul omologului 2 de coajă (EZH2), o componentă PRC2, mediază trimetilarea histonei H3 lizină 27 și reprimă producția tumorală de CXCL9 și CXCL10 [7, 56]. În schimb, ARID1A (BAF250A), un membru de bază al complexului SWI/SNF, susține expresia CXCL9 și CXCL10 în celulele cancerului colorectal uman, ceea ce duce la recrutarea îmbunătățită a celulelor imune producătoare de IFN [57].

S-a raportat că deficiența genetică în ARID1A are ca rezultat o reducere a accesibilității cromatinei la loci de chemokine de tip Th1-în celulele tumorale, inclusiv celulele canceroase de colon, iar ARID1A interacționează cu EZH2 prin intermediul carboxil-terminalului său, reținând astfel efectul EZH2 asupra expresiei genelor mediate de semnalizarea IFN [57]. În plus, EZH2 poate regla semnalizarea IFN prin tăcere retrovirusurile endogene (ERV). O subclasă de ERV numită secvențe de codificare retrovirale antisens stimulate cu 3 prime (SPARCS), suferă o amplificare a semnalului cu feedback pozitiv datorită localizării antisens în regiunea 3'-netradusă (3'-UTR) a ISG-urilor. EZH2 poate reduce efectul SPARCS în celulele umane de cancer pulmonar cu celule mici H69AR [58].

În plus, ca mod suplimentar de modificare epigenetică, histon deacetilaza (HDAC) și histon acetiltransferaza reglează dinamic acetilarea STAT1, care contracarează fosforilarea STAT1 indusă de IFN, translocarea nucleară, legarea ADN-ului și expresia genei țintă. Comutatorul fosfoacetil reglează semnalizarea STAT1 prin proteina de legare a CREB, HDAC3 și proteina tirozin fosfatază de celule T (TCP45). Inhibitorii HDAC blochează fosforilarea STAT1 indusă de IFN a unui reziduu critic de tirozină la capătul C-terminal STAT1 în celulele hematopoietice [59–61]. Rămâne de stabilit dacă aceste tipuri de reglare epigenetică apar în celulele canceroase de colon.

Metilarea ADN-ului prin ADN metiltransferaze (DNMT) și demetilarea prin familia de translocare zece-unsprezece a proteinei 2 (TET2) pot regla, de asemenea, calea de semnalizare IFN în celulele tumorale. DNMT1 suprimă producția tumorală de CXCL9 și CXCL10 și, ulterior, reduce migrarea tumorii celulelor T [7]. În plus, stimularea IFN are ca rezultat fosforilarea și translocarea nucleară a STAT1, conducând la asocieri STAT1-TET2. Multe gene care răspund la IFN, inclusiv PD-L1, CXCL9, CXCL10 și CXCL11, sunt reduse la tăcere prin metilarea ADN-ului. Demetilarea ADN-ului mediată de TET2-crește nivelurile de 5hmC la promotorii acestor gene care răspund la IFN, promovând astfel imunitatea antitumorală [62]. Astfel, reglarea epigenetică a căii de semnalizare IFN poate afecta imunitatea tumorii și imunoterapia (Fig. 2).

Reglementarea transcripțională

Elementele repetitive (RE) mențin stabilitatea genomică și conduc diversitatea genomului uman. Proteina F-Box 44 (FBXO44) a fost identificată ca un represor esențial al RE într-un panou de celule canceroase, inclusiv linii de celule canceroase de colon. FBXO44 recrutează SUV39H1 la RE, care este esențial pentru tăcere transcripțional mediată de H3K9me3-a RE în celulele canceroase. Inhibarea FBXO44 reactivează RE, ducând la activarea semnalizării IFN în celulele canceroase, așa cum se arată prin exprimarea crescută a IFNGR1, IFNGR2 și a altor ISG și scăderea expresiei a proteinei tirozin fosfatază nonreceptor tip 2 (PTPN2), un inhibitor de semnalizare IFN [9] . Prin urmare, inhibarea FBXO44/SUV39H1 poate crește imunogenitatea celulelor canceroase și poate depăși rezistența la ICB prin reglarea transcripțională a semnalizării IFN [63].

Mai mult, fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) poate media reglarea transcripțională a căii de semnalizare a IFN în tumori. Există o reglare reciprocă între calea de semnalizare IFN și PI3K. În timp ce semnalizarea IFN activează PI3K, PI3K induce simultan transcripțional și translațional expresia genei sensibile la IFN în fibroblastele embrionare de șoarece [64]. În plus, ARN-urile lungi necodificatoare (lncRNAs) pot fi implicate în reglarea expresiei genei țintă IFN. De exemplu, lncRNA LIMIT poate activa cis grupul de gene a proteinei care leagă guanilatul, perturbând asocierea dintre proteina de șoc termic 90 și factorul de șoc termic-1 (HSF1). Această întrerupere are ca rezultat activarea HSF1 și reglarea transcripțională a MHC-I în mai multe tipuri de celule canceroase, inclusiv celulele canceroase de colon [65]. Astfel, calea de semnalizare IFN poate fi modulată la nivel transcripțional prin mai multe mecanisme distincte.

Reglarea posttranscripțională

S-a raportat că mai multe mecanisme posttranscripționale modulează producția de IFN în celulele T, inclusiv celulele T cu infiltrare tumorală. Costimularea CD28 [66] și activarea proteinei kinazei C [67] contribuie la stabilizarea ARNm IFN și la producerea proteinei IFN în celulele T. În mod similar, lipsa elementelor bogate în adenilat-uridilat (ARE) în 3ʹ-UTR menține stabilitatea ARNm IFN și îmbunătățește expresia proteinei IFN în celulele T care infiltrează tumori [66]; glicoliza aerobă afectată, care apare frecvent în micromediul tumoral, duce la o legare sporită a GAPDH la ARE IFN, reducând astfel expresia IFN [25]. Editarea adenozină-la-inozină în ARN-ul dublu catenar este o modificare posttranscripțională foarte răspândită, iar această modificare este catalizată de adenozin deaminaza care acționează asupra enzimelor ARN (ADAR). Absența editării ADAR1 are ca rezultat o reglare în sus a expresiei genelor receptive la IFN [68] și crește sensibilitatea ligandului ARN dublu catenar și semnalizarea IFN în tumori [68]. În concordanță cu aceasta, deficiența tumorii ADAR1 sensibilizează cancerele de colon de șoarece CT26 și MC38 la ICB în modelele de șoarece [11].

Modificare posttraducțională

Modificările posttranslaționale ale mediatorilor de semnalizare IFN, cum ar fi IFNGR și JAK/STAT1, prin palmitoilare, fosforilare și SUMOilare sunt regulatori critici ai semnalizării IFN. IFNGR, inclusiv IFNGR1 și IFNGR2, sunt elemente esențiale în calea de semnalizare IFN. IFNGR1 din celulele cancerului colorectal poate fi palmitoilat, ceea ce permite interacțiunea sa cu AP3D1, un adaptor de sortare a lizozomilor și facilitează sortarea și degradarea lizozomală IFNGR1. Astfel, palmitoilarea IFNGR1 promovează degradarea și instabilitatea IFNGR1 în celulele cancerului colorectal [69]. IFNGR1 suferă, de asemenea, poliubiquitinare rapidă K48, care este modulată de glicogen sinteta kinaza 3 beta (GSK3), în celulele epiteliale și liniile celulare monocitare. Inhibarea GSK3 poate destabiliza IFNGR1 [70]. Fosforilarea mediată de tirozin kinaza Bruton a IFNGR2 la tirozină 289 promovează translocarea membranei IFNGR2 în celulele HEK293T [71]. Această translocare este necesară pentru ca IFNGR2 să formeze un heterodimer funcțional cu IFNGR1 pentru a detecta IFN extracelular. Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă această reglare a IFNGR2 apare în celulele cancerului colorectal.

JAK1 și STAT1 mediază transducția semnalului IFNGR. PTPN2 defosforilează JAK1 și STAT1 și reglează negativ semnalizarea IFN. Pierderea PTPN2 are ca rezultat o creștere a prezentării antigenului tumoral și a traficului de celule T datorită exprimării îmbunătățite a genelor care răspund la IFN, inclusiv MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 și Ccl5 [9]. JAK1 și IFNGR1 pot fi modificate și de proteina de schelă Ajuba LIM (AJUBA). AJUBA leagă în mod specific domeniul FERM (F pentru proteina 4.1, E pentru ezrin, R pentru radixină și M pentru moesină) al JAK1 și blochează interacțiunea dintre JAK1 și IFNGR1. În consecință, AJUBA suprimă fosforilarea și translocarea STAT1 stimulată de IFN, promovând creșterea cancerului colorectal [72].

Supraexpresia modificatorului de tip ubiquitin-like (SUMO) duce la SUMOilarea STAT1, reducând astfel fosforilarea STAT1 indusă de IFN. Răspunsul transcripțional IFN este sensibil la SUMO, iar acidul ginkgolid mediază inhibarea SUMOilării, rezultând o fosforilare ridicată a STAT1 indusă de IFN în celulele HeLa [73]. Astfel, calea de semnalizare IFN este supusă unei game largi de modificări posttranslaționale de reglementare și ar putea fi o țintă pentru modularea imunității antitumorale.

MUTAȚII GENETICE ȘI PIERDEREA GENELOR DE SEMNALIZARE IFNΓ

Mutații ale componentelor căii de semnalizare IFN au fost raportate în mai multe tipuri de cancer uman, inclusiv cancerul colorectal (Tabelul 1). În special, pierderea expresiei IFNGR a fost identificată în cancerul colorectal [69].

Mutații JAK

Tumorile cu o sarcină mutațională mare sunt mai susceptibile de a răspunde la terapia ICB. Cu toate acestea, unii pacienți nu reușesc să răspundă în ciuda faptului că au o încărcătură mutațională mare. Mutațiile inactivante JAK1/JAK2 sunt detectate în unele tipuri de tumori (în special melanom), făcând aceste mutații candidate pentru rezistența observată la ICB. Secvențierea întregului exom a dezvăluit mutații homozigote cu pierderea funcției cu o mutație nonsens Q503* în gena care codifică JAK1, o mutație F547 la locul de îmbinare în gena care codifică JAK2 și o 4-bp S14 ștergere frameshift în exon 1 din componenta beta-2-microglobulinei din clasa I MHC la pacienții cu melanom metastatic care sunt rezistenți la terapia ICB [12]. Celulele mutate JAK1-nu reușesc să regleze ISG-urile, cum ar fi JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 și PD-L2, după stimularea IFN. Celulele mutate JAK2- prezintă o pierdere completă a genelor JAK-STAT induse de IFN, cum ar fi IRF1 și PD-L1 [74]. Mutațiile trunchiante, delețiile homozigote și nivelurile scăzute de proteine ​​ale IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 și IRF1 la pacienții cu melanom au ca rezultat o supraviețuire mai scurtă decât cea a pacienților cu gene de semnalizare IFN de tip sălbatic [75]. În plus, pacienții cu mutații cu pierdere a funcției în JAK1/2 nu reușesc să răspundă la terapia ICB [14].

Astfel, mutațiile JAK1 și JAK2 pot contribui la rezistența la ICB la pacienții cu aceste mutații genetice [12]. Cu toate acestea, mutațiile genetice ale genelor de semnalizare IFN sunt rare la pacienții cu cancer colorectal, apărând la mai puțin de 10% dintre pacienții cu adenocarcinom colorectal [14]. Alterările de pierdere a funcției, inclusiv deplasările JAK1, se găsesc în mai puțin de 3% din probele de adenocarcinom de colon cu instabilitate scăzută (MSI-L) cu microsateliți [76], care reprezintă 85% dintre pacienții cu cancer colorectal [77]. Având în vedere că marea majoritate a pacienților cu cancer colorectal nu prezintă mutații în genele de semnalizare IFN, este puțin probabil ca aceasta să reprezinte o contribuție majoră la rezistența la ICB la pacienții cu cancer colorectal.

Mutații complexe MHC-I

Complexul MHC-I constă dintr-o genă HLA care codifică lanțuri grele și o genă B2M care codifică un lanț ușor. Mutațiile B2M se găsesc la 3,4% dintre pacienții cu cancer colorectal [78]. Aberațiile B2M contribuie la rezistența la ICB la pacienții cu cancer colorectal [13].

Pierderea optineurinei și a expresiei IFNGR1

Având în vedere că pacienții cu cancer colorectal prezintă mutații rare ale genelor de semnalizare IFN și MHC și sunt în general rezistenți la ICB, un studiu recent a explorat mecanisme alternative care pot constrânge semnalizarea IFN în cancerul colorectal [69]. Acest raport demonstrează că optineurina este un nod comun între căile genelor de semnalizare IFN și MHC, iar pierderea optineurinei are loc în cancerul colorectal uman în stadiu incipient. Interesant, deficiența de optineurină accelerează degradarea IFNGR1 și elimină expresia MHC-I. Această deficiență afectează imunitatea mediată de celule T și scade eficacitatea imunoterapiei la modelele de cancer murin și la pacienții cu cancer. Astfel, pierderea optineurinei afectează integritatea căilor de semnalizare IFN și MHC-I prin degradarea IFNGR1, conducând astfel evaziunea imună și rezistența intrinsecă la imunoterapie în cancerul colorectal [69] (Fig. 3). Astfel, deși este evident că mutațiile JAK1, JAK2 și B2M pot contribui la rezistența imună în mai multe tipuri de cancer, pierderea expresiei genei de semnalizare a IFN poate fi sursa predominantă a rezistenței ICB în cancerul colorectal.

EFECTE DUALE ALE IFNΓ

Semnalizarea genei IFN promovează imunitatea anticancer spontană și indusă de terapie. Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează efecte duale în care semnalizarea IFN promovează dezvoltarea cancerului și evaziunea imună (Fig. 4).

Rolul IFN în efectele antitumorale

Semnalizarea IFN joacă un rol critic în imunitatea antitumorală. IFN stimulează expresia MHC-I și MHC-II în celulele tumorale și APC-uri, îmbunătățește producția de IL-12 de către APC, facilitează polarizarea Th1 și promovează traficul de celule T și celule tumorale NK prin Th1- producerea de chemokine de tip în micromediul tumoral. Mai mult, IFN poate exercita un efect anticancer direct asupra proliferării celulare [79] și poate induce apoptoza celulelor canceroase [80] și necroptoza [81]. Mai mult, IFN reglează în jos expresia SLC3A2 și SLC7A11, două subunități ale sistemului antiporter glutamat-cistina xc−, afectează absorbția cistinei de către celulele tumorale și, ulterior, promovează peroxidarea lipidelor celulelor tumorale și ferroptoza [82, 83] (Fig. ). În special, IFN este unul dintre jucătorii care induce moartea celulelor tumorale, inclusiv apoptoza, necroptoza și ferroptoza. Natura morții celulelor tumorale reglate de IFN poate depinde de mecanismele subiacente specifice, de partenerii IFN și de tipul de celule tumorale din micromediul tumoral [83].

Având în vedere că IFN este adesea eliberat de celulele CD8 plus T activate, studii recente au examinat cât de departe poate ajunge IFN în micromediul tumoral. Aceste studii au arătat că detectarea IFN poate apărea la distanțe mari de la zonele antigen pozitiv (Ag) plus în zonele Ag-, indicând un efect de observator al IFN [84, 85]. Aceste rapoarte sugerează că reglarea spațio-temporală a semnalizării IFN este importantă în răspunsurile imune antitumorale, inclusiv efectele specifice antigenului asociat tumorii și ale observatorilor și reglează moartea celulelor tumorale (apoptoză, necroză și ferroptoză).

Rolul IFN în evaziunea imună a cancerului

Pe lângă efectele antitumorale, IFN-ul poate contribui la evaziunea imună a tumorii. De exemplu, IFN induce expresia moleculelor inhibitoare imune, inclusiv B7-H1 (PD-L1), indoleamină 2, 3- dioxigenaza (IDO) și arginază, în micromediul tumoral. PD-L1 este exprimat în celulele tumorale și celulele imune, în special APC-urile în ganglionii limfatici care drenează tumorile și în micromediul tumoral [86-89]. IFN stimulează puternic expresia PD-L1 în micromediul tumoral, împiedicând astfel imunitatea antitumorală și terapia ICB [86, 90]. IDO este o enzimă a căii chinureninei care catalizează prima etapă care limitează viteza în catabolismul triptofanului pentru a forma Nformil-chinurenina. IDO este exprimat în celulele tumorale, fibroblaste și celulele imune care infiltrează micromediul tumoral. IDO contribuie la un micromediu tumoral tolerant imun și se corelează cu un prognostic slab într-un spectru larg de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal. IFN este un inductor puternic al expresiei IDO, care servește ca un motor patogen al progresiei cancerului colorectal. Metaboliții chinureninei activează semnalizarea PI3K-Akt în epiteliul neoplazic, promovând proliferarea celulară și rezistența la apoptoză. Knockout-ul IDO specific epiteliului intestinal are ca rezultat scăderea tumorigenezei de colon într-un model de șoarece de cancer de colon [91]. Cu toate acestea, inhibarea IDO1 ca abordare anticanceroasă rămâne incertă.

Un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, care a utilizat inhibitorul selectiv IDO1 epacadostat în asociere cu pembrolizumab nu a reușit să îmbunătățească supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală în comparație cu monoterapie cu pembrolizumab la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic [92]. Rolul IFN în producția de IDO1 în acest studiu rămâne de determinat. Arginaza este o enzimă care hidrolizează arginina în ornitină și uree. IFN induce expresia arginazei în multe tipuri diferite de celule [93, 94]. Arginaza contribuie la activitățile imunosupresoare ale macrofagelor, DC și MDSC în micromediul tumoral prin metabolizarea nutrienților care sunt cheie pentru activarea celulelor T CD8 plus [94-96].

In summary, the dynamic and kinetic impact of IFN on immunogenicity and immune evasion may determine the fate of tumor progression. In line with this notion, exposure to persistent IFN signaling allows tumors to acquire immune resistance and augments the expression of immune inhibitory molecules [97]. Hence, the immunogenic action of IFN may be inevitably accompanied by an elevated immune evasion mechanism (PDL1, IDO1, and Arg1) in the tumor microenvironment, and a specific therapeutic combination may overcome this unwanted effect. Based on this finding, a variety of combinatory approaches with ICB are being explored (Table 2) [98]. Blocking the aryl hydrocarbon receptor pathway in IDO-expressing tumors would overcome the limitation of single IDO-targeting agents and improve the efficacy of combination therapy with ICB [99]. A selective ARG1/2 inhibitor (OATD-02) has shown antitumor activities in preclinical tumor models alone or in combination with anti-PD-1 [100]. Thus, targeting IFN -induced intrinsic immunosuppressive mechanisms should be explored in patients with colorectal cancer.

CALE DE SEMNALIZARE IFNΓ și imunoterapie pentru cancerul colorectal

ICB în cancerul colorectal

FDA a aprobat doi anticorpi de blocare a semnalizării PD-L1/PD-1, pembrolizumab și nivolumab, pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal metastatic MSI-H sau dMMR. Deoarece ~15% dintre pacienții cu cancer colorectal prezintă MSI-H sau dMMR [101-103], marea majoritate a pacienților cu cancer colorectal nu beneficiază de ICB. Mai multe studii clinice în desfășurare evaluează eficacitatea ICB în combinație cu chimioterapie, radioterapie și terapii țintă la pacienții cu cancer colorectal (Tabelul 2). Combinațiile de terapii multiple bazate pe imunitate, cum ar fi blocanții CTLA-4 și PD{-1, au produs o supraviețuire fără progresie și rate de supraviețuire globală îmbunătățite la pacienții cu cancer colorectal metastatic dMMR-MSI-H [104, 105]. Deoarece chimioterapia are efecte imunomodulatoare pleiotrope [106, 107], chimioterapia imunogenă ar putea sensibiliza tumorile la ICB [108]. FOLFOX este regimul de chimioterapie primar pentru tratamentul cancerului colorectal și include folinic (FOL), fluorouracil (F) și oxaliplatin (OX). Combinația de FOLFOX și anti-PD-1 îmbunătățește controlul tumorii la șoarecii purtători de cancer colorectal [109].

Cu toate acestea, eficacitatea acestei combinații la pacienți nu a fost încă stabilită [110, 111]. În cancerele metastatice, radioterapia este un adjuvant puternic pentru imunoterapie, ocazional amplificând eficacitatea clinică și îmbunătățind supraviețuirea pacientului [112]. Combinația dintre radioterapie și ICB este bine tolerată la pacienți [113]. Cu toate acestea, eficacitatea acestei combinații este limitată la pacienții cu cancer colorectal MSS [114]. Terapiile direcționate pot împiedica creșterea tumorii și pot induce un atac imunitar. Calea de semnalizare a receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR) poate media inhibarea celulelor T și poate crește recrutarea tumorii Treg și MDSC [115]. Combinația de inhibitori VEGF/VEGFR și ICB poate genera beneficii clinice pentru pacienții cu cancer colorectal. Se pare că această combinație are un profil de siguranță gestionabil. Cu toate acestea, rata de răspuns obiectiv al tumorii rămâne limitată la pacienții cu cancer colorectal MSS [116, 117].

Studiile clinice suplimentare explorează alte combinații. Vaccinurile împotriva cancerului pot declanșa răspunsuri imune antitumorale citotoxice la multiple antigene specifice tumorii, inclusiv neoantigene [118]. Studiile clinice actuale testează combinația de vaccinuri împotriva cancerului și ICB la pacienții cu cancer colorectal (Tabelul 2). Interacțiunea dintre bacteriile comensale și celulele imune poate afecta imunitatea sistemică și locală în intestin [119]. Combinația dintre EDP1503 antimicrobian monoclonal cu ICB poate îmbunătăți răspunsul antitumoral la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Această combinație este în prezent în studii de fază I/II (Tabelul 2).

Având în vedere că majoritatea acestor studii clinice sunt în faza I/II, eficacitatea terapeutică nu a fost încă determinată. Cum să țintiți pacienții cu cancer colorectal cu MSI-L, MSS sau reparații competente ale nepotrivirii rămâne o provocare semnificativă din punct de vedere științific și clinic.

Direcționarea căii de semnalizare a IFN în terapia cancerului colorectal

Pierderea expresiei genei de semnalizare a IFN a fost observată la pacienții cu cancer colorectal. Strategiile care îmbunătățesc semnalizarea IFN sunt o abordare rațională și nouă pentru gestionarea pacienților cu cancer colorectal (Fig. 6).

Pe măsură ce tăcere epigenetică scade chemokinele de tip Th1-pentru a limita traficul de celule T efectoare către tumoră, ICB în combinație cu inhibitori ai EZH2 și DNMT1 încetinește progresia cancerului în cancerul ovarian ID8 [7] și modelele de colon CT26 [120]. Studiile clinice cu combinația de inhibitori DNMT și ICB sunt în stadii incipiente [121]. Un studiu de fază II a arătat că pembrolizumab (anticorp anti-PD-1) plus azacitidină (inhibitor DNMT) este fezabil cu un profil de siguranță tolerabil. Cu toate acestea, această combinație a produs efecte antitumorale minime pentru cancerul colorectal metastatic MSS [121]. Rămâne de stabilit dacă azacitidina afectează calea de semnalizare a IFN la acești pacienți și dacă alți inhibitori DNMT pot fi evaluați clinic.

Pierderea TET2 diminuează semnalizarea IFN și afectează expresia chemokinei de tip Th1-în celulele MC38 ale cancerului de colon murin. Vitamina C/acidul lascorbic poate stimula activitatea TET, sporind astfel expresia chemokinelor de tip Th1-și infiltrarea tumorii celulelor T și conducând la îmbunătățirea imunității antitumorale și a eficacității ICB la șoarecii cu celule B{16-OVA transplantate [62 ]. Astfel, vitamina C ar putea fi utilizată împreună cu ICB pentru a spori eficacitatea.

Având în vedere că palmitoilarea IFNGR1 este esențială pentru interacțiunea sa cu AP3D1 și sortarea și degradarea lizozomală ulterioară a IFNGR1 în cancerul de colon, suprimarea palmitoilării IFNGR1 poate restabili integritatea semnalizării IFN a cancerului și poate sensibiliza celulele cancerului colorectal la imunoterapie [69]. Dirijarea stabilității IFNGR1, inclusiv palmitoilarea, poate fi o abordare promițătoare pentru a depăși rezistența intrinsecă la ICB la pacienții cu cancer colorectal.

CONCLUZIE

ICB a fost aprobat pentru tratarea pacienților cu cancer colorectal cu boală metastatică dMMR-MSI-H. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu dMMR-MSI-H și practic niciunul fără aceste modificări răspund eficient la ICB. Pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer colorectal, terapiile combinatorii cu ICB sunt explorate în diferite studii clinice. Cele mai multe dintre aceste studii clinice timpurii arată profiluri de siguranță acceptabile. Având în vedere importanța căii de semnalizare IFN în imunitatea cancerului colorectal și că semnalizarea disfuncțională a IFN în celulele tumorale este un mecanism de rezistență la imunoterapie, este esențial să se studieze modificările cinetice ale căii de semnalizare IFN în timpul ICB la pacienții cu cancer colorectal. Noile aplicații clinice provin din descoperiri științifice prin cercetare de bază și descoperire, iar o înțelegere mai profundă a integrității căii de semnalizare a IFN în micromediile cancerului colorectal este critică. Noi perspective asupra reglării genetice, epigenetice și metabolice a semnalizării IFN vor deschide calea pentru noi studii clinice și noi terapii bazate pe imunitate pentru pacienții cu cancer colorectal.

REFERINȚE

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistici cancerului colorectal, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C și colab. Pembrolizumab în microsateliți-instabilitate-cancer colorectal avansat. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD și colab. Blocarea PD-1 în tumorile cu deficiență de reparare a nepotrivirii. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK și colab. Deficiența de reparare a nepotrivirii prezice răspunsul tumorilor solide la blocarea PD-1. Ştiinţă. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B și colab. Mecanisme de rezistență la blocarea punctului de control imun în cancer: factori intrinseci și extrinseci tumorali. Imunitate. 2016;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Semnalizarea melanom-intrinsecă-catenină previne imunitatea antitumorală. Natură. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W și colab. Reducerea epigenetică a chemokinelor de tip 1-TH modelează imunitatea tumorală și imunoterapia. Natură. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Ablația cu LSD1 stimulează imunitatea antitumorală și permite blocarea punctelor de control. Celulă. 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC și colab. Screeningul CRISPR in vivo identifică Ptpn2 ca o țintă de imunoterapie pentru cancer. Natură. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Identificarea genelor esențiale pentru imunoterapia cancerului. Natură. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Pierderea ADAR1 în tumori învinge rezistența la blocarea punctelor de control imun. Natură. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mutații asociate cu rezistența dobândită la blocarea PD-1 în melanom. N Engl J Med. 2016;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Rezistența la terapia de blocare a punctelor de control prin inactivarea prezentării antigenului. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Rezistența primară la blocarea PD-1 mediată de mutațiile JAK1/2. Cancer Discov. 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q și colab. Pierderea genelor căii IFN în celulele tumorale ca mecanism de rezistență la terapia anti-CTLA-4. Celulă. 2016;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferonii, imunitatea și imunoeditarea cancerului. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma produs de tumora activată de interleukin-12-infiltrarea celulelor CD8 plus T induce direct apoptoza carcinomului hepatocelular de șoarece. J Hepatol. 2006;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 plus limfocite T citotoxice în imunoterapia cancerului: o revizuire. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Producția diferențială de interferon de către celulele T CD8 naive și asemănătoare memoriei. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Mitofagia în celulele epiteliale intestinale declanșează imunitatea adaptativă în timpul tumorigenezei. Celulă. 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J și colab. Cancerul SLC43A2 modifică metabolismul metioninei celulelor T și metilarea histonelor. Natură. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Colesterolul induce epuizarea celulelor CD8 plus T în micromediul tumoral. Cell Metab. 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Un consorțiu comensal definit provoacă celule T CD8 și imunitate anti-cancer. Natură. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Reglarea interferonului în timpul răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Controlul posttranscripțional al funcției efectoare a celulelor T prin glicoliză aerobă. Celulă. 2013;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Glicoliza aerobă promovează diferențierea celulelor T helper 1 printr-un mecanism epigenetic. Ştiinţă. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF conduce evaziunea imună în metastazele cancerului de colon reconstituit genetic. Natură. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J și colab. Factorul de transcripție p73 reglează diferențierea Th1. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S și colab. Stresul oxidativ controlează reglarea apoptozei celulelor T și a activității supresoare și rezistența la blocarea PD-L1- în tumori. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Rețele imunosupresoare în mediul tumoral și relevanța lor terapeutică. Nat Rev Cancer. 2005;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S și colab. Fenotipul, distribuția, generarea și relevanța funcțională și clinică a celulelor Th17 în mediile tumorale umane. Sânge. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. Celulele TH 17 în imunitatea tumorală și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E și colab. IL-22 plus celulele CD4 plus T promovează apariția cancerului colorectal prin activarea factorului de transcripție STAT3 și inducerea metiltransferazei DOT1L. Imunitate. 2014;40:772–84.

34. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorală și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Recrutarea specifică a celulelor T reglatoare în carcinomul ovarian încurajează privilegiul imun și prezice o supraviețuire redusă. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J și colab. Avantaj: Th17 și dinamica celulelor T reglatoare și reglarea prin IL-2 în micromediul tumoral. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W și colab. FOXP3 definește celulele T reglatoare în tumorile umane și bolile autoimune. Cancer Res. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G și colab. Interferonul stimulează fragilitatea Treg pentru a promova imunitatea antitumorală. Celulă. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA și colab. NF-κB c-Rel este esențial pentru punctul de control imun al celulelor T de reglementare în cancer. Celulă. 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D și colab. Direcționarea complexului CBM determină celulele T-reg să primească tumorile pentru terapia cu puncte de control imun. Natură. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Ecranul CRISPR la nivelul genomului dezvăluie rezistența celulelor canceroase la celulele NK indusă de IFN- derivat din NK. Front Immunol. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W și colab. Blocarea receptorului punctului de control TIGIT previne epuizarea celulelor NK și provoacă o imunitate puternică anti-tumorală. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB și colab. Pierderea producției de IFN-gamma de către celulele T NK invariante în cancerul avansat. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Celulele NKT - conductoare ale imunității tumorale? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K și colab. Producerea secvenţială de interferon- de către NK1. Celulele 1 plus T și celulele natural killer sunt esențiale pentru efectul antimetastatic al -galactosilceramidei. Sânge. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Regulatorul transcripțional Bhlhe40 funcționează ca un cofactor al T-bet în reglarea producției de IFN în celulele iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. Celulele NK și celulele limfoide înnăscute de tip 1: parteneri în apărarea gazdei. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J și colab. Transdiferențierea celulelor limfoide înnăscute infiltrate în tumori în timpul progresiei cancerului colorectal. Cell Res. 2020;30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Plasticity of innate limfoid cell subsets. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR și colab. Achiziția de dezvoltare a regulomului stă la baza funcționalității înnăscute a celulelor limfoide. Celulă. 2016;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukina-12 și-23 controlează plasticitatea CD127 plus celulele limfoide înnăscute ale grupului 1 și grupului 3 din lamina propria intestinală. Imunitate. 2015;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Producția de interferon-gamma dependentă de interleukină 12- de către CD8alfa plus celulele dendritice limfoide. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Secreția de interferon- de către macrofagele umane demonstrată la nivel de celule unice după costimulare cu interleukină (IL)-12 plus IL-18. Imunologie. 2009;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. Cele două fețe ale interferonului în cancer. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E și colab. Baza moleculară a inhibării JAK/STAT de către SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E și colab. PRC2 reduce la tăcere epigenetic chemokinele de tip Th1-pentru a suprima traficul de celule T efectoare în cancerul de colon. Cancer Res. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M și colab. Mutațiile epigenetice ale driverului în ARID1A modelează fenotipul imun al cancerului și imunoterapia. J Clin Investig. 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Imunitatea înnăscută a tumorii este activată de retrovirusuri endogene stimulate de interferon specific. Nat Med. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Cerința activității histonei deacetilazei pentru semnalizarea prin STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH și colab. Un comutator de fosforilare-acetilare reglează semnalizarea STAT1. Genes Dev. 2009;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Inhibitorii histonei deacetilazei blochează fosforilarea STAT1 indusă de IFN. Semnal celular. 2012;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM și colab. Supresorul tumoral TET2 promovează imunitatea cancerului și eficacitatea imunoterapiei. J Clin Investig. 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D și colab. FBXO44 promovează atenuarea elementului repetitiv cuplat cu replicarea ADN-ului în celulele canceroase. Celulă. 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Roluri reglatoare duble ale fosfatidilinozitol 3-kinazei în semnalizarea IFN. J Immunol. 2008;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J și colab. LIMIT este un lncARN imunogen în imunitatea cancerului și imunoterapie. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers. Oncoimunologie. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Evenimentele posttranscripționale distincte mediate de PKC stabilesc cinetica producției de citokine în celulele CD8 plus T. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Editarea ARN de către ADAR1 împiedică detectarea MDA5 a dsRNA endogen ca non-self. Ştiinţă. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W și colab. Pierderea optineurinei conduce la evaziunea imună a cancerului prin sortarea și degradarea lizozomală IFNGR1 dependentă de palmitoilare. Cancer Discov. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Modificarea posttranslațională a receptorului interferon-gamma îi modifică stabilitatea și semnalizarea. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y și colab. Translocarea membranei IFN-R2 mediată de fosforilare este necesară pentru a activa răspunsul înnăscut al macrofagului. Celulă. 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y și colab. Proteina LIM AJUBA promovează supraviețuirea celulelor canceroase colorectale prin suprimarea rețelei JAK1/STAT1/IFIT2. Oncogene. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Micul modificator asemănător ubiquitinei modifică răspunsul IFN. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Calea de semnalizare a receptorului de interferon care reglează expresia PD-L1 și PD-L2. Cell Rep. 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N și colab. Rezistența dobândită la IFN afectează imunitatea antitumorală și dă naștere la leziuni de melanom rezistente la celulele T. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P și colab. Pierderea funcției Mutațiile JAK1 apar cu o frecvență ridicată în cancerele cu instabilitate a microsateliților și sugerează evaziunea imună. Plus unu. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Imunoterapia în cancerul colorectal: justificare, Challe, nevoi și potențial. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et. Orașul majoritar al carcinoamelor colorectale B2Mmutante și deficitare realizează beneficii clinice din terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun și sunt instabilitate ridicată a microsateliților. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Deficiența de interferon-gamma sau receptorul său favorizează dezvoltarea cancerului colorectal. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptoza și interferonii: rolul genelor stimulate de interferon ca mediatori ai apoptozei. Apoptoza. 2003;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ și colab. NF-kB protejează celulele de necroptoza dependentă de RIP1-indusă de interferon gamma. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK și colab. CD8 plus celulele T reglează ferroptoza tumorală în timpul imunoterapiei pentru cancer. Natură. 2019;569:270–4. 83. Verde DR. Următorul deceniu de cercetare asupra morții celulare: cinci ghicitori. Celulă. 2019;177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Modularea la distanță lungă a celulelor tumorale observatoare prin CD8 plus IFN- secretat de celule T. Nat Cancer. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Activitatea IFN-ului observatorului promovează semnalizarea citokinelor pe scară largă și susținută, modificând micromediul tumoral. Nat Cancer. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P și colab. Blocarea B7-H1 îmbunătățește imunitatea antitumorală datată mediată de dendrite mieloide. Nat Med. 2003;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L și colab. Expresia gazdei a PD-L1 determină eficacitatea nes a regresiei tumorale mediată de blocarea căii PD-L1. J Clin Investig. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Moleculele familiei inhibitoare B7-in micromediul nostru tumoral. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Angajamentul PD-L1 asupra celulelor T promovează auto-toleranța și suprimarea macrofagelor vecine și a celulelor T efectoare în cancer. Nat Immunol. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L și colab. De vârf: IFN- permite APC să promoveze memoria Th17 și să reducă dezvoltarea celulelor Th1. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. IDO1 și metaboliții căii chinureninei activează semnalizarea PI3K-Akt în epiteliul neoplazic al colonului pentru a promova proliferarea celulelor canceroase și a inhiba apoptoza. Cancer Res. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic (ECHO-301/KEYNOTE{-252): un studiu dublu-orb, randomizat, fază. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Amorsarea interferonului este implicată în activarea arginezeoligodeoxinucleotididelor care conțin motive CpG în macrofagele murine. Imunologie. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Dual biological effects of the cytokines interleukin-10 and interferon- . Cancer Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. O cale de releu între metabolismul argininei și triptofanului conferă proprietăți imunosupresoare celulelor dendritice. Imunitate. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S și colab. Adaptarea autofagică la stresul oxidativ modifică supraviețuirea macrofagelor rezidențiale peritoneale și metastaza cancerului ovarian. JCI Insight. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Semnalizarea interferonului tumoral reglează un program de rezistență multigenică la blocarea punctelor de control imun. Celulă. 2016;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Blocarea căilor PD-L1 (B7-H1) și PD{-1 pentru terapia cancerului: mecanisme, biomarkeri de răspuns și combinații. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Blocarea AHR restricționează un ax supresor Treg-macrofag indus de L-chinurenină. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Depășirea rezistenței la imunoterapie în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) - abordări noi și perspective viitoare. Mol Cancer. 2020;19:141.

101. Boland CR, Goel AJG. Instabilitatea microsateliților în cancerul colorectal. Gastroenterologie. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C și colab. Pembrolizumab în cancerul colorectal avansat cu microsateliți-instabilitate. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF și colab. Sistem deficitar de reparare a nepotrivirii la pacienții cu cancer colorectal avansat sporadic. Br J Cancer. 2009;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Beneficiul clinic durabil capabil cu nivolumab plus ipilimumab în repararea nepotrivirii ADN-deficit/instabilitate microsatelită-cancer colorectal metastatic ridicat. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Doza de nivolumab ipilimumab ca terapie de primă linie în instabilitatea microsateliților - mare/nepotrivire ADN repararea cancerului colorectal metastatic metastatic: actualizare clinică. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Efectele imunologice ale chimioterapiei convenționale și agenții anticancer țintiți. Celula canceroasă. 2015;28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mecanism of action of conventional and targeted anticancerapies: reinstating immunosurveillance. Imunitate. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F și colab. Chimioterapia imunogenă sensibilizează tumorile la terapia de blocare a punctelor de control. Imunitate. 2016;44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Chimioterapia FOLFOX ameliorează epuizarea limfocitelor T CD8 și îmbunătățește eficacitatea blocării punctelor de control în cancerul colorectal. Front Oncol. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Un studiu de fază II al pembrolizumab în combinație cu mFOLFOX6 pentru pacienții cu cancer colorectal avansat. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridină/tipiracil în asociere cu oxaliplatin și fie bevacizumab, fie nivolumab: rezultate ale părții de expansiune a unui studiu de fază I la pacienții cu cancer colorectal metastatic. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Combinarea radioterapiei și imunoterapiei cancerului: o schimbare de paradigmă. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) în combinație cu radioterapie corporală stereotactică (SBRT) pentru cancerul colorectal (CRC) oligometastatic hepatic rezecabil MSS/MMR. J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J și colab. Un studiu pilot de fezabilitate al radioembolizării hepatice cu ytriu-90, urmată de durvalumab și tremelimumab la pacienții cu metastaze hepatice de cancer colorectal stabil microsatelit. Oncolog. 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Direcționarea VEGF/VEGFR pentru a modula imunitatea antitumorală. Front Immunol. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib plus nivolumab la pacienții cu cancer avansat gastric (GC) sau colorectal (CRC): o fază deschisă, de determinare a dozei și de extindere a dozei 1b proces (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Studiu de fază Ib pembrolizumab și trebananib (inhibitor de angiopoietină-2 [Ang-2]): cohorta de analiză preliminară a cancerului colorectal (CRC). J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Vaccinări pentru cancerul colorectal: progres, strategii și noi adjuvanți. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. EDP1503 microbian monoclonal pentru a induce răspunsuri antitumorale prin activarea mediată de intestin atât a imunității înnăscute, cât și a imunității adaptive. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X și colab. Doza mică de decitabină sporește efectul blocării PD-1 în cancerul colorectal cu stabilitate a microsateliților prin remodularea micromediului tumoral. Cell Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Studiul de fază 2 al pembrolizumab în combinație cu azacitidină la subiecții cu cancer colorectal metastatic. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

MULȚUMIRI

Autorii ar dori să mulțumească membrilor Laboratorului Zou pentru contribuția lor intelectuală. Această lucrare a fost susținută parțial de subvențiile US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) și NIH prin intermediul Grantului Centrului de Cancer Rogel al Universității din Michigan (CA46592).

CONTRIBUȚII AUTORULUI

WD și WZ au conceput ideea și au compus lucrarea. TLF și MG au scris, revizuit și editat lucrarea.

INTERESE CONCURENTE

Autorii nu declară interese concurente.

INFORMAȚII SUPLIMENTARE

Corespondența și cererile de materiale trebuie adresate către WZ

Acces deschis

Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Atribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați credit corespunzător autorilor originali. ) și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale de la terți din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor.

For more information:1950477648nn@gmail.com