Interacțiunea dintre celulele imune și rezidente ale rinichilor în formarea structurilor limfoide terțiare în nefrita lupică

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

ABSTRACT

Rinichiimplicarea conferă morbiditate și mortalitate semnificativă la pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES). Patogenia nefritei lupice (LN) implică diverse mecanisme instigate de elemente ale răspunsului autoimun care modifică biologiarinichicelule rezidente. Procesele din glomeruli și interstițiu pot avea loc independent, deși diafonia între cele două este inevitabil. Podocite, celule mezangiale, celule epiteliale tubulare,rinichimacrofagele rezidente și celulele stromale cu aport de la citokine și autoanticorpi prezenți în circulație modifică expresia enzimelor, produc citokine și chemokine care duc la rănirea și deteriorarea acestora.rinichi. Câteva dintre aceste molecule pot fi vizate în mod independent pentru a preveni și a inversa insuficiența renală. Structurile limfoide terțiare cu centri germinali veritabili sunt prezente în rinichii pacienților cu nefrită lupică și s-a recunoscut din ce în ce mai mult a se asocia cu mai sărace.renalrezultate. Celulele stromale, celulele epiteliale tubulare, vasele endoteliale înalte și celulele venule limfatice produc chemokine care permit formarea de structuri compuse dintr-o zonă bogată în celule T cu celule dendritice mature lângă un folicul de celule B cu caracteristicile unui centru germinativ. înconjurat de plasmocite. În urma unei imagini de ansamblu asupra interacțiunii celulelor imune cu celulele rezidente ale rinichilor, discutăm despre evenimentele celulare și moleculare care duc la formarea structurilor limfoide terțiare în interstițiulrinichia șoarecilor și a pacienților cu nefrită lupică. În paralel, sunt prezentate molecule și procese care pot fi vizate terapeutic.

Faceți clic pe Cistanche DHT pentru boli de rinichi

Introducere

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cu o heterogenitate clinică impresionantă care se prezintă cu manifestări de la mai multe organe. Au fost identificate o multitudine de căi patogene care provin din factori genetici, epigenetici, hormonali, de mediu și imunoregulatori și toate converg la provocarea inflamației țesuturilor și a leziunilor organelor [1,2]. S-a raportat că fiecare aspect al răspunsului imun înnăscut și adaptiv este implicat la pacienții cu LES și contribuie la exprimarea bolii în subseturi distincte de pacienți. Prezența unei multitudini de autoanticorpi a caracterizat boala, în timp ce producerea celor direcționați împotriva antigenelor nucleare, ribonucleoproteinelor nucleare mici, ADN-ului dublu catenar (dsDNA) și nucleozomii reprezintă semnul distinctiv al bolii [1,3]. Autoanticorpii din complexele imune solubile (IC) cu autoantigeni (cum ar fi nucleozomii) eliberați din abundență în circulația pacienților cu LES, se pot depune la nivelul membranelor bazale la diferite organe, inclusivrinichiși inițiază inflamația. Autoanticorpii se pot lega direct derinichiantigeni și formează IC in situ, așa cum este caracterizat de anticorpii cationici anti-dsDNA care se leagă de membrana bazală glomerulară [4-6]. În paralel, producția excesivă de citokine, inclusiv interferon de tip I (IFN), interleukină (IL)-17 și IL-23 avansează și mai mult anomaliile celulelor imune sau acționează direct asuprarinichicelulele rezidente să provoace daune [7]. Nu în ultimul rând, celulele T autoreactive se infiltrează înrinichiunde pot forma structura limfoidă terțiară (TLS) și pot provoca leziuni ale organelor.

Depunerea de autoanticorpi sau IC în interiorulrinichi, alături de acțiunea citokinelor și infiltrarea celulelor imune contribuie la dezvoltarea inflamației rinichilor la pacienții cu LES care se manifestă ca nefrită lupică (LN) cu morbiditate și mortalitate semnificativă [8,9]. După o actualizare a interacțiunii dintre celulele rezidente și imune ale rinichilor, vom discuta în detaliu despre formarea TLS înrenalinterstițiul și efectul său asupra funcției renale.

Celulele rezidente ale rinichilor

2.1. Podocite

Podocitele sunt celule specializate de pe partea viscerală a capsulei lui Bowman care înconjoară capilarele glomerulare. Ele fac parte din mașina de filtrare glomerulară și sunt esențiale pentru menținererenalfuncția [10]. Ele exprimă proteine ​​unice, inclusiv sinaptopodina, nefrina [11], podocina [12] și proteina tumorală Wilms [13], toate acestea fiind esențiale în menținerea structurii și funcției lor [14]. Defectele genetice sau dobândite în exprimarea moleculelor cheie ale podocitelor conduc invariabil la detașarea acestora și la dezvoltarearenaleșec [15]. Leziunea podocitelor este notabilă la persoanele cu LN și explică dezvoltarea proteinuriei și a leziunilor glomerulare [16,17].

Se știe că podocitele produc și exprimă componente ale căii complementului, care împreună cu depunerea și activarea complementului din circulație contribuie la lezarea podocitelor. Inhibarea căii complementului a fost întreținută în studiile clinice pentru tratarea persoanelor cu LN [18]. În plus, podocitele exprimă toți receptorii Toll-like (TLR) și proteina receptorului Nod-like -3 (NLRP3) și caspaza 1 [19]. Homocisteina activează inflamazomii NLRP3 în podocitele șoarecilor predispuși la lupus și la pacienții cu LN [20] și suprimarea acesteia scade proteinuria, histologică.renalleziuni și ștergerea procesului podocitelor picior [16] sugerând că NLRP3 poate fi vizat terapeutic.

Podocitele de la șoareci predispuși la lupus și persoanele cu LN exprimă niveluri crescute de molecule majore de histocompatibilitate împreună cu moleculele costimulatoare CD80 și CD86 care sunt considerate markeri ai leziunii celulare, dar în același timp pot activa limfocitele trecători și pot contribui la acumularea lor în celrenalparenchim. În mod invers, breșele în capsula lui Bowman, în glomerulonefrita semilună umană pot permite celulelor CD8 plus T să ajungă la smocul glomerular și podocite și să provoace distrugerea lor [21].

Podocitele exprimă receptorul Fc neonatal (FcRn) care permite transferul IgG din capilar în spațiul urinar. IgG de la pacienții cu LN intră în podocite folosind FcRn și provoacă reglarea în creștere a proteinei kinazei IV dependente de calciu/calmodulină (CaMK4) care fosforilează 14–3-3, proteina de schelă a sinaptopodinei, care la eliberarea acesteia este degradată. Sinaptopodina este importantă în menținerea structurii podocitelor [22]. În paralel, CaMK4 activează NFkB care suprimă expresia nefrinei, o proteină importantă a diafragmei despicate, prin promovarea funcției represorului transcripțional SAIL [23]. IgG de la pacienții cu LN activ determină reglarea în sus a CaMK4 sub-galactozilat [23]. Eliminarea globală a Camk4 la șoarecii predispuși la lupus MRLlpr suprimă eficient LN [24]. Mai important, livrarea țintită pe podocite a unui inhibitor CaMK4 suprimă toate elementele LN și oprește depunerea IC [22], sugerând că menținerea structurii și funcției podocitelor prin suprimarea activității IC CaMK4 nu sunt depuse. Această linie de informații arată importanța factorilor locali în dezvoltarea leziunilor de organ și valoarea eliberării de medicamente specifice celulelor/organelor pentru a limita afectarea organelor în autoimunitate.

Cistanche este bun pentrurinichi

2.2. Celulele mezangiale

Celulele mezangiale și matricea mezangială facrenalpolul vascular al corpusculului și sunt importante în îndepărtarea proteinelor agregate și a IC mici din membrana bazală [19]. Ele sunt implicate în patogeneza LN, deoarece proliferarea celulelor mezangiale și matricea mezangială sunt prezente invariabil în LN.rinichi[25]. Celulele mezangiale exprimă receptori Toll-like (TLR) [25,26], iar atunci când sunt stimulate cu un ligand TLR3 (dsRNA) produc IFN de tip I [25] – o citokină despre care se spune că este importantă în patogeneza LES [25] ,27].

Anticorpii la dsDNA se leagă de celulele mezangiale și activează căile inflamatorii și fibrotice, în special cele care implică căile de semnalizare protein kinazei activate de mitogen (MAPK) și protein kinazei C (PKC), conducând la producerea de citokine proinflamatorii [27,28]. Celulele mezangiale secretă interleukina (IL)-6, care poate conduce la dezvoltarea glomerulonefritei [29]. CaMK4 este necesar pentru proliferarea celulelor mezangiale și producerea de citokine. În mod specific, celulele mezangiale de la șoarecii MRLlpr predispuși la lupus, cărora le lipsește genetic CaMK4, nu proliferează ca răspuns la factorii de creștere derivați din trombocite și nu produc IL-6 [30].

2.3. Celulele epiteliale tubulare renale

Renalcelulele epiteliale tubulare sunt implicate în fiziopatologia LN. Ele secretă citokine patogene, inclusiv IFN de tip I [31] și factorul de activare a celulelor B (BAFF) [32], ambele având roluri semnificative în dezvoltarea LES (Fig. 1). În plus,renalcelulele epiteliale tubulare de la pacienții cu LN exprimă molecula costimulatoare B7-H4, sugerând că pot activa celulele T. Adăugarea de anticorpi anti-dsDNA la celulele epiteliale tubulare renale în cultură duce la reglarea secvenţială a factorului de necroză tumorală (TNF), IL-1 şi IL-6 [33], ceea ce sugerează că celulele contribuie la procesele inflamatorii din tubulointerstitiul din LN [34].Rinichicelulele epiteliale tubulare exprimă endonucleaze apoptotice [35] care, aparent, atunci când sunt activate prin mecanisme încă necunoscute, pot provoca moartea celulei [36]. Mai recent, s-a demonstrat că celulele epiteliale tubulare pot produce CXCL12 ca răspuns la IL-23 pentru a promova interstițiale și ștergerea sa genetică numai în aceste celule a limitat glomerulonefrita la șoarecii predispuși la lupus [7].

BAFF, este un factor de creștere și diferențiere a celulelor B bine stabilit, care ajută celulele B auto-reactive să supraviețuiască și să scape de toleranța periferică [37,38]. Blocarea BAFF cu un anticorp (Benlysta) a fost aprobată pentru tratarea cu LES [39] și LN [40]. BAFF este, de asemenea, exprimat de celulele epiteliale tubulare ale persoanelor cu LN proliferativ, iar nivelurile de expresie se corelează cu indicele de activitate definit de histopatologie [32]. BAFF poate promova diferențierea suplimentară a celulelor B care sunt prezente în spațiul interstițial alrinichide la pacienți cu LN [41]. În plus, s-a susținut că BAFF promovează formarea TLS înrinichiprin creșterea numărului de celule T poziționate în interiorul glomeruli și creșterea inflamației la șoareci [42] ceea ce poate explica efectul terapeutic al Benlysta la pacienții cu LN [40]. Benlysta vizează maturarea și semnalizarea celulelor B prin inhibarea supraviețuirii celulelor B și reducerea diferențierii la celulele plasmatice producătoare de Ig la pacienții cu LN [43].

2.4. Celula stem mezenchimală

Celulele stem mezenchimale (MSC) sunt celule imunomodulatoare progenitoare multipotente prezente în toate țesuturile [44]. Ele par să aibă un rol în supresia celulelor dendritice și T [45]. Studiile anterioare au arătat că atunci când concentrațiile de citokine proinflamatorii sunt scăzute, MSC-urile pot avea potențial imunostimulator [45,46]. MSC-urile sunt detectabile în peretele pelvisului și TLS înrinichia șoarecilor predispuși la lupus [47]. Stimularea MSC-urilor cu citokine inflamatorii duce la exprimarea TNF-, IL-1, CCL19 și ICAM [47]. Deși neclar, MSC-urile par să aibă un rol similar cu cel al celulelor organizatoare de țesut limfoid (LTo) și că MSC-urile rezidente specifice țesutului funcționează ca celulele inductoare de țesut limfoid (LTi). Ei pot reprograma și începe o cascadă inflamatorie precoce prin interacțiunea cu celulele T [47]. Diferențierea MSC și acumularea celulelor imune determină o expansiune a vaselor limfatice și, prin urmare, formarea TLS [48].

Cistanche este bun pentrurinichi

2.5. Macrofage

Macrofage rezidente înrinichiîn mod normal sunt observate în interstițiul care înconjoară glomeruli [49]. Monocite periferice după intrarea înrinichițesutul și diferențierea față de macrofage acționează ca actori principali în inflamație, leziuni și fibroză în tulburările renale acute și cronice [50]. Macrofagele CD16 plus sau CD14 plus sunt recrutate la rănițirinichiîn prezenţa citokinelor şi chemokinelor [50]. Mai multe subtipuri de macrofage (M1, M2a-c) [51] au fost înregistrate prezente în țesuturile LN cu origine și funcție necunoscute [49,50,52]. În general, se pare că dacă macrofagele rezidente sunt expuse la liganzi TLR endosomiali și molecule de model molecular asociate leziunii (DAMP) [53], acestea tranzitează dintr-o fază de rezoluție la o fază inflamatorie. În timpul fazei de inflamație, macrofagele își schimbă fenotipul la M1 și exprimă Ly6C/Gr1 și secretă citokine proinflamatorii [54,55]. În schimb, în ​​timpul fazei de reparare sau rezoluție, ele se polarizează în fenotipul M2 [56,57]. Prin urmare, se pare că macrofagele au funcționalitate dublă și prezintă o plasticitate ridicată în cursul bolii renale.

3. Structuri limfoide terțiare

Termenul „limfoid terțiar” a fost introdus de către Picker și Butcher [58] pentru a explica situsurile extra-limfoide din țesuturile non-limfoide. TLS a fost menționat în multe moduri, inclusiv organe limfoide terțiare, țesuturi limfoide terțiare și structuri limfoide ectopice. Acumularea de limfocite în țesuturile periferice non-limfoide și gradul în care acestea se organizează variază în funcție de tipul și durata stimulilor inflamatori antigenici [59]. Ca rezultat, agregatele limfoide variază de la colecții libere, cuprinzând câteva celule T sau B, până la țesuturi organizate care prezintă semnele distinctive ale TLS [60-63].

TLS este compus dintr-o zonă bogată în celule T cu DC mature lângă un folicul de celule B cu caracteristicile unui centru germinativ înconjurat de celule plasmatice. Atributele minime necesare pentru a forma TLS funcțional nu sunt cunoscute, dar TLS este definit ca un agregat limfoid cu componente stromale organizate constând din celule dendritice foliculare (FDC) și celule reticulare fibroblastice (FRC) și, în mod caracteristic, cu venule endoteliale înalte (HEV) și vasele limfatice (VL) [64,65]. O definiție bazată pe aceste criterii va exclude agregatele de celule B sau T ca răspuns la inflamația lipsită de compartimente stromale diferențiate (caseta 1).

TLS se dezvoltă în diverserinichipatologii, inclusiv nefropatia IgA [66], nefrită tubulointerstițială asociată cu IgG4-în stadiu incipient [67], acutărinichileziune [68,69], cancer [70], pielonefrită [71], transplant și LN [41,72,73]. La șoarecii predispuși la lupus, TLS se găsește aproape de peretele pelvin, lângă arterele și venele mari [74]. În bolile autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, sindromul Sjogren, scleroza multiplă, diabetul, tiroidita Hashimoto, colangita sclerozantă primară și ciroza biliară primară și miastenia gravis, TLS poate permite generarea in situ de celule autoreactive și producerea de celule T și B autoantiactive. perpetuarea procesului patogen [63,70,75,76].

3.1. Diafonia celulelor imune ale rinichilor cu structurile limfoide terțiare

Celulele T mențin homeostazia imună în condiții fiziologice și promovează toleranța față de autoantigene. În autoimunărinichitulburări funcționarea defectuoasă a toleranței celulelor T la autoantigene poate duce la generarea de autoanticorpi, inflamație, infiltrarea celulelor imune și dezvoltarea diferitelor tipuri de nefrită [77,78].

Celulele T pot infiltrarinichițesut fie pentru că au fost activate la periferie și exprimă molecule de adeziune sau pot fi naive și se activează după ce intră înrinichiparenchim de către podocite sau celule epiteliale tubulare așa cum s-a discutat mai sus. Celulele activate exprimă molecule de adeziune precum CD44 care, atunci când sunt asociate cu ESRIN/redesign/moesin fosforilat [79], se leagă de ligandul său acid hialuronic, a cărui sinteză este crescută în rinichii șoarecilor predispuși la lupus [80]. Deoarece esrina/reproiectarea/moesina este fosforilată de Rho-kinaza, inhibarea activității sale limitează intrarea celulelor T înrinichi[81]. În mod similar, inhibarea sintezei acidului hialuronic scade intrarea celulelor T în rinichii șoarecilor predispuși la lupus [80] Interesant, numărul de celule CD3 plus CD44 plus din sângele periferic al persoanelor cu LES se corelează cu activitatea bolii renale [82] .

Majoritatea celulelor din TLS sunt celule CD3 plus T [74] și includ celule CD8 plus T care exprimă granule citotoxice și celule CD4 plus T care prezintă un fenotip de celule TH1 și celule CD4 plus Treg [83–86 ]. Se presupune că celulele dendritice mature (DC) prezintă antigen la celulele CD4 plus T în zona celulelor T a TLS [87], dar DC-LAMP plus DC au fost de asemenea detectate în centrii germinali, sugerând că au un rol în prezentarea antigenului la celulele B [88]. Celulele B se organizează în centre germinative cu plasmocite. Zonele celulelor B conțin CD21 plus FDC, în timp ce zonele celulelor T conțin MIDC-8 plus DC [74].

Celulele T dublu negative (DN) sunt definite de prezența receptorului de celule T (TCR) plus și absența moleculelor CD4 și CD8. Acestea sunt extinse în sângele periferic al pacienților cu LES, ajută celulele B să producă autoanticorpi [89] și produc IL-17 [90]. Se pare că acestea derivă din celulele CD8 plus T [91,92] ca răspuns la stimularea cu autoantigen și prezența IL-23 [93]. Din punct de vedere mecanic, locusul CD8 este oprit prin modificări epigenetice impuse de modulatorul elementului de răspuns al represorului cAMP (CREM) [94]. Mai interesant, celulele DN T sunt prezente înrinichide pacienți cu LN și produc IL-17 [90] indicând contribuția lor directă larinichiinflamaţie.

Subsetul TH17 al celulelor T este definit de expresia factorului de transcripție care determină descendența ROR t. Ei promovează un răspuns autoimun la oameni și șoareci prin producerea factorului de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), IFN și IL-17, -21 și -22 [95,96]. Celulele TH17 exprimă receptorul de chemokine cu motiv C-C tip 6 (CCR6) și sunt recrutate larinichide C–C motiv chemokine 20 (CCL20), care este produsă de celulele mezangiale după stimularea de către IL-17 (produsă și de neutrofile sau celule δT) [97] și de TEC expus la IL-23 [ 7]. Celulele TH17 prezente înrinichisecretă IL-17 și promovează inflamația prin generarea de TLS [98], promovând activarea celulelor B și pierderea toleranței [99,100].

Celulele foliculare T-helper (TFH) sunt celule T CD4 plus care exprimă factorul de transcripție BCL6 și receptorul de chemokine cu motiv CXC de tip 5 (CXCR5). Aceste celule migrează în centrii germinali ca răspuns la chemokina 13 a motivului CXC (CXCL13). De asemenea, exprimă trei receptori de suprafață, inclusiv costimulatorii celulelor T inductibile, CD40L, PD-1 și produc IL-21 pentru a avansa activarea celulelor B și diferențierea celulelor B în celule B de memorie și plasmablaste [ 101–103].

Nivelurile de celule TFH circulante sunt crescute la persoanele cu boli autoimune, inclusiv LES, iar studiile la șoareci predispuși la lupus au confirmat rolul lor patogen [102]. La pacienții cu LES, frecvența unui subgrup al acestor celule – celulele TH extrafoliculare – se corelează cu nivelurile de anticorpi anti-dsDNA și cu cantitatea de celule B plasmablastice. Celulele TH foliculare extra definesc un subset CCR6 plus, care exprimă CXCR5, dar nu BCL6 și poate secreta IL-17 și poate facilita producția de imunoglobuline de către celulele B [103,104].

Celulele Treg sunt TCR plus Foxp3 plus CD4 plus celule T care se dezvoltă în timus sau la periferie. Ei manifestă activitate supresă și controlează majoritatea răspunsurilor imune prin diferite mecanisme [105]. Unul dintre cele mai cunoscute roluri ale lor înrinichieste secreția citokinei antiinflamatorii IL-10 [106]. Unele dintre evenimentele moleculare care duc la disfuncția celulelor Treg au fost elucidate. Moleculele implicate includ proteina fosfataza 2A (PP2A), ținta mamiferelor a complexului 1 de rapamicină (mTORC1), fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat 3- fosfataza, proteina fosfatază cu dublă specificitate (PTEN) și calciu Protein kinaza IV dependentă de calmodulină (CaMK4). Direcționarea acestora poate salva sau suprima funcția celulelor Treg și poate modularinichiinflamație [107].

Analiza clonotipurilor de celule T din diferite țesuturi de șoareci LN, precum și din sângele periferic saurinichia pacienților cu LES, a evidențiat extinderea unui subset restrâns al repertoriului TCR, indicând un răspuns la numărul definit de autoantigene [93]. Acest repertoriu rămâne stabil luni sau ani [108,109]. La pacienții cu LES, clonele din sângele periferic sunt diferite de cele din rinichi [110], sugerând că celulele T naive sunt activate independent în periferie șirinichi.

Producția locală de anticorpi este critică în formarea TLS. Interesant este cărinichiProfilul genei TLS legat de sistemul imunitar la șoarecii predispuși la lupus este similar cu cel al ganglionilor limfatici în timpul stadiilor active ale LN [74]. TLS furnizează factorii de supraviețuire a celulelor T și B IL-7 și BAFF care recrutează limfocite și favorizează interacțiunea dintre celulele T și B într-un mediu restrâns [111]. Activarea locală a celulelor B a fost demonstrată în TLS prin expresia Citidin Deaminazei induse de activare (AICDA), o enzimă responsabilă pentru recombinarea cu comutare de clasă și hipermutația somatică [112] și proliferarea activă. S-a observat, de asemenea, diferențierea locală a celulelor plasmatice autoreactive [113].

Într-un model de SLE murin indus de pristan, celulele B proliferează și schimbă de clasă în TLS, iar celulele plasmatice producătoare de anticorpi Sm/ARN și plasmoblastele produc local autoanticorpi [114,115]. În plus,rinichide la pacienții cu LN conțin structuri asemănătoare centrelor germinale care conțin FDC. Aceste centre pot avea un rol în răspunsurile imune locale active specifice țesuturilor [41]. Identificarea evenimentelor care inițiază formarea TLS ar trebui să ne promoveze înțelegerearinichileziuni la pacienții cu LN. BAFF și nivelurile serice de autoanticorpi corelează cu formarea TLS înrinichi[42]. Reducerea nivelurilor de BAFF a redus numărul de celule T în glomeruli și a prevenit LN și formarea sau menținerea TLS [42].

În plus, prezența FDC sau legarea IgG-IC la Fc RIIB poate furniza o sursă de antigen intact [41,116,117] pentru expansiunea și activarea celulelor B și producerea de limfotoxină 1 2, care poate în continuare promovează dezvoltarea TLS [118,119]. Alternativ, CD11b plus celulele mieloide secretă un nivel ridicat de BAFF și sporesc capacitatea chemotactică a celulelor B prin modularea semnalizării induse de chemokine [120], conducând astfel la agregarea celulară și compartimentarea TLS. Deoarece nivelurile crescute de BAFF amplifică activarea locală a celulelor T [121], acestea pot promova activitatea TFH și pot prelungi răspunsurile in situ ale centrului germinal alrinichiTLS. În plus, la pacienții cu LN, numai interacțiunile celulă la celulă dintre celulele TFH și celulele B induc niveluri ridicate de Bcl-6 și IL-21 în interstițiu [122]. Acest lucru poate reprezenta efectul BAFF care promovează exprimarea ICOSL asupra celulelor B activate [123] și induce formarea celulelor TFH [124,125]. Prin urmare,renalTLS se poate forma în LN datorită infiltrării celulelor hematopoietice înrinichi, dar niveluri ridicate BAFF sunt necesare pentru a forma sau menține TLS compartimentat corect. Acest lucru sugerează că nivelul ridicat sau producția prelungită de BAFF poate fi un eveniment cheie în formarea TLS compartimentat.

Cistanche este bun pentrurinichi

3.2. Indici moleculari pentru formarea structurilor limfoide terțiare

CXCL13, care este produs de celulele stromale fibroblastice, este o chemokină crucială pentru celulele B și inductor ale țesutului limfoid (LTi). Șoarecii lipsiți de CXCL13 nu formează ganglioni limfatici, cu excepția celor faciali, cervicali și mezenterici [126]. Inducerea formării TLS [127] la șoareci poate fi realizată prin supraexprimarea CXCL13 condusă de promotorul insulinei de șobolan (RIP), care este activ în pancreas și înrinichi. Acest lucru duce la formarea TLS care este caracterizată prin zone segregate de celule B și T, prezența DC convenționale și o rețea densă de celule stromale și vase de sânge de tip venule endoteliale înalte (HEV) [128]. CXCL12 (sau factorul 1 derivat din celulele stromale (SDF1)) este exprimat de celulele stromale ale măduvei osoase și este critic în hematopoieza măduvei osoase și dezvoltarea celulelor B [129]. CXCL12 este exprimat de HEV în organele limfoide secundare (SLO) și acționează ca o chemokină esențială de recrutare a celulelor B, în timp ce celulele T nu răspund în mare parte [130] (Tabelul 1).

Celulele epiteliale tubulare de la șoarecii predispuși la lupus pot exprima receptorii IL-23 și pot produce chemokina CCL20 care poate atrage limfocitele cătrerinichiinterstițiu (Fig. 1) [7]. Mai mult, IL-23 care acționează asupra celulelor epiteliale tubulare poate suprima producția de arginază 1 care cataboliză arginina și, prin urmare, duce la concentrații crescute de arginină care sunt necesare pentru creșterea locală a limfocitelor [7]. Prin primul mecanism, celulele epiteliale tubulare sunt capabile să producă chemokine proinflamatorii pentru a atrage limfocitele care pot fi activate local. Prin cel de-al doilea mecanism, celulele epiteliale tubulare pot prezenta capacități imunosupresive care pot fi eliminate în prezența IL-23 și, eventual, a altor stimulente.

CCL19 și CCL21 sunt exprimate de HEV și unele celule stromale. Ei sunt liganzii pentru CCR7 prezenți pe celulele T, DC și celulele LTi. Șoarecii Plt cărora le lipsește gena CCL19 și CCL21 exprimată de țesutul limfoid din vasele limfatice au dezvăluit un rol critic pentru CCR7 și CCL19/CCL21 în homing-ul celulelor T. În modelul de supraexpresie RIP, CCL21 s-a dovedit a fi mai eficient decât CCL19 în inducerea formării TLS [131,132]. Cu toate acestea, chiar și cu supraexprimarea CCL21, nu există o formare clară a foliculilor de celule B [131]. CCL28 are un rol în recrutarea și localizarea celulelor B și T și promovează răspunsurile imune adaptative [133-135]. Semnalele de la interacțiunea dintre CCL28 și CCR3/CCR10 conduc aceste procese și atrag diferite celule imunitare din vecinătatea locală [135,136]. Recent, a fost observată recrutarea celulelor Treg de către CCL28, demonstrând că aceasta are un rol în modularea sistemului imunitar, menținerea toleranței la auto-antigene și prevenirea dezvoltării bolilor autoimune [137,138] (Tabelul 1).

Membrii superfamiliei TNF (TNFSF), și anume TNF, limfotoxina (LT) și , și receptorii lor de semnalizare TNFRI/II și LT R, au fost sugerați să promoveze formarea TLS. De asemenea, expresia ectopică a TNF sau LT, dar nu LT, sub controlul RIP a condus la formarea TLS [139,140]. Cel mai substanțial efect a fost observat atunci când LT și LT au fost co-exprimate, ducând la acumularea invazivă de leucocite în insulele pancreatice și TLS semnificativ mai mare decât cele formate la șoarecii transgenici LT [139]. TNFR-I este regulatorul fundamental al organogenezei țesutului limfoid și al formării centrului germinal, mai degrabă decât TNFR-II [141] și mediază TLS pancreatic indus de LT [142]. Activarea TNFR-I și LT R a fost, de asemenea, implicată în TLS aortic, în care aberația semnalizării LT R duce la suprimarea exprimării CCL21 și CXCL13, cu consecința formării reduse a HEV și a perturbării dezvoltării TLS [143,144] (Fig. 2).

În timp ce un efect al LT, singur sau cu LT, pare clar, rolul TNF este contestat. În unele boli inflamatorii, inclusiv cele care implică TLS, TNF are activitate antiinflamatoare [144]; insulita la șoarecii NOD și lupusul la șoarecii din Noua Zeelandă se ameliorează după injectarea de TNF [144,145].

Supraexprimarea transgenică a IL-6 și IL-6R duce la acumularea perivasculară de celule B și celule B plasmatice mature [146]. IL-1 produs de MSC este supraexprimat la șoarecii predispuși la lupus și poate contribui la formarea TLS [47]. Stimularea celulelor T cu IL-4 sau IL-7 a indus expresia LT; IL-7 a fost cel mai puternic pentru celulele CD4 plus T [131]. Familia de gene IL-17 este vitală în apărarea împotriva agenților patogeni și a fost implicată în diferite scenarii inflamatorii cronice. Ca și membrii TNFRSF, semnalele receptorilor IL-17 prin celulele NF-kB și IL{-17 T sunt induse de IL{-6, TGF și IL{-23, dar inhibate de către IL-27. IL-17 este, prin urmare, un mediator esențial pentru indusă de lipopolizaharide aproximativ [147]. IL-7R este exprimat de celulele LTi și împreună cu CXCR5) IL-7 promovează formarea lor în SLO [126].

BAFF poate promova leziunile tisulare prin afectarea calității și cantității de citokine conduse de celulele T, cum ar fi IL-17, IL-4 și IFN. Niveluri crescute de BAFF înrinichipoate provoca leziuni glomerulare prin invadarea celulelor T în interiorul glomerulilor sau prin inducerea formării celulelor TH17. Nu este clar dacă poziția celulelor T este un proces paralel sau codependent care promovează glomerulonefrita și nefrita tubulointerstițială. S-a demonstrat că blocarea co-stimularii celulelor T [148] sau neutralizarea IFN și IL-4 [149,150], duce la o îmbunătățire sau întârziere arenalpatologie. În mod comparabil, infiltrarea și agregarea celulelor T au fost găsite înrinichibiopsii de la pacienții cu LES [151]. Infiltrarea celulelor imune în zonele tubulointerstițiale în LES este asociată cu LN [41], sugerând că poziția celulelor T în rinichi este vitală în boală.

3.3. Vasele din structurile limfoide terțiare

TLS este similar ganglionilor limfatici în ceea ce privește structura, vasculatura, compoziția celulară și profilul chemokinelor. Celulele imune includ zone de celule T și B și celule prezentatoare de antigen, inclusiv FDC și DC mature. Vasele din TLS se împart în principal în vase limfatice și de sânge (Fig. 3).

RenalVasele limfatice (VL) sunt considerate parte a interstițiului deoarece nu au membrană bazală și sunt orb și lipsite de pericite [152]. Capilarele limfatice exprimă PROX-1, LYVE{-1, CCL21, podoplanina, VEGFR-2 și VEGFR-3 [153]. Vasele limfatice ale TLS exprimă markeri limfatici precum LYVE-1, PROX{{-1, podoplanina (atât la șoareci, cât și la oameni) și D2–40 (la om) [154], așa cum au raportat diferite studii de cronicărinichirespingere [155,156], alogrefe cardiace [157], modele de șoarece transgenic [158] și un model de șoarece al bolii ¨ primare asemănătoare Sjogren asociate vârstei [159]. Cu toate acestea, mai sunt multe de elucidat.

Nu se știe dacă vasele TLS îndeplinesc aceleași funcții ca și cele din ganglionii limfatici. Se pare că acestea contribuie la drenajul fluidelor, dar acest lucru nu a fost pe deplin explorat. De asemenea, nu se știe dacă LV poartă antigen și celule în TLS și celulele departe de TLS, cum ar fi vasele aferente și eferente din ganglionii limfatici. Faptul că LV-urile TLS conțin frecvent celule [159,160], sugerează că acestea au un rol de transportatori prin expresia CCL21, care interacționează cu celulele care exprimă CCR7-. Cu toate acestea, LV-urile din unele TLS acumulează celule, ceea ce sugerează că nu facilitează drenajul celular și au funcția eferentă afectată.

Celulele rezidente ale ganglionilor limfatici exprimă sfingozin-1 fosfat (S1P), iar interacțiunea acestuia cu receptorul S1P1 de pe limfocite este importantă pentru evacuarea lor din ganglionii limfatici. FTY720 (fingolimod) este un agonist S1P1 care determină internalizarea și acumularea de limfocite în ganglionii limfatici [161], funcționând astfel ca un imunosupresor. Când șoarecii NOD cu TLS pancreatic sunt tratați cu FTY720, ei nu continuă să dezvolte distrugerea insulelor și diabet zaharat [162]. FTY720 inhibă progresia bolii numai în momentul în care șoarecii prezintă TLS [163]. TLS-ul lor pancreatic a fost asociat cu scoruri ridicate de insulită după tratamentul cu FTY720, ceea ce indică faptul că celulele sunt prinse în ele. Distrugerea insulelor și diabetul zaharat au avut loc în câteva zile de la oprirea tratamentului cu FTY720 [162,164]. Astfel, se pare că gradientul S1P afectează traficul de limfocite în LV-urile TLS. Fingolimod poate forța TLS să se dizolve la pacienții și șoarecii cu lupus.

LV-urile transportă antigene solubile sau asociate celulelor în ganglionii limfatici. Proteina asociată veziculelor plasmatice (PLVAP) este exprimată de celulele endoteliale limfatice ale vaselor de sânge din sinusul limfatic din ganglionii limfatici. Celulele endoteliale limfatice PLVAP-pozitive contribuie la cernerea limfocitelor și a antigenelor cu greutate moleculară mare care intră în ganglionii limfatici [165]. Deoarece TLS conține un sistem de conducte [166], este rezonabil să ne întrebăm dacă LV-urile din TLS și ganglionii limfatici funcționează similar. Transportul antigenului poate fi mai puțin critic decât în ​​SLO, deoarece antigenul este o componentă reală a TLS. Cu toate acestea, deoarece celulele prezentatoare de antigen sunt de obicei prezente în TLS, acest lucru este discutabil.

După cum s-a menționat mai sus, LV-urile din ganglionii limfatici prezintă auto-antigene [167–169] fie direct prin expresia moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC) sau antigen pe celulele „clasice” prezentatoare de antigen. Prezentarea auto-antigenului de către LV [167] poate facilita inducerea fie a toleranței, fie a activării celulelor T în ganglionii limfatici sau TLS. Nu au fost efectuate studii care investighează capacitatea LV TLS de a prezenta antigen și de a induce oricare dintre aceste rezultate.

HEV-urile sunt vase de sânge pozitive cu adresină a nodului periferic (PNAd) specializate, cu o structură distinctă. HEV-urile par să aibă un rol în transportul limfocitelor transmise prin sânge în TLS. Acest fenomen este un fel de infiltrare specializată în care pot pătrunde în principal celulele T de memorie cu o expresie scăzută a L-selectinei (posibil datorită expresiei PNAd).rinichi[139]. Un studiu experimental pe șoareci cu deficit de LT sau LT LN a constatat că dezvoltarea HEV-urilor care exprimă PNAd este oprită, ceea ce duce la o reducere a dimensiunii și a celularității infiltratelor limfoide [139]. Astfel, semnalizarea LT R poate fi necesară pentru agregarea limfoidă organizată și formarea HEV.

4. Concluzii și întrebări deschise

Deși răspunsurile imune generate în SLO pot genera protecție împotriva agenților patogeni, răspunsurile autoimune în TLS pot fi distructive. Centrii germinali din TLS au caracteristici similare cu centrele germinale din SLO și oferă un teren pentru expansiunea clonală a celulelor imune și hipermutația somatică [41]. Deși prezența complexelor imune a fost considerată importantă în formarea TLS, dovezi mai recente sugerează că, sub influența citokinelor, celulele epiteliale tubulare pot produce citokine capabile să atragă celulele T [7].

S-a demonstrat că celulele B prezente în TLS au suferit hipermutații somatice [41] și, prin urmare, producția locală de autoanticorpi și posibila formare de IC in situ sunt sigure. Celulele Th17 sunt prezente înrinichide oameni şi şoareci cu lupus indicând contribuţia directă a acestor celule în răspunsul inflamator şirinichidaune [101.170–172]. Faptul că repertoriul TCR alrinichiinfiltrarea celulelor la șoareci și la persoanele cu lupus este restricționată [93] indică faptul că antigenele specifice rinichilor, încă în general, sunt recunoscute. Celulele Th17 sunt vitale în formarea TLS în propagarea inflamației în sistemul nervos central și plămânii neonatali [173–175]. Un rol similar poate fi proiectat pentru celule în stabilirea și menținerea inflamației în LN.

Prezența celulelor Treg înrinichiTLS și funcția lor posibilă sunt necunoscute. Este posibil ca aceștia să fie excluși prin mecanisme necunoscute sau, dacă sunt prezenti, să devină lipsiți de funcția așteptată. Se știe că celulele Treg în prezența unui mediu inflamator își pierd funcția de reglare [78].

Deși s-a susținut că intensitatea inflamației interstițiale reprezintă un semn de rău augur alrenalfuncția la care nu se știe încă cum contribuie TLSrinichideteriora. Celulele T pot distrugerinichicelule rezidente ca acesta a fost demonstrat pentru podocite [21], prin citotoxicitate directă sau prin compromiterea funcției celulelor renale prin acțiunea citokinelor, așa cum sa arătat pentru IL-23 [7] și BAFF [123].

Complet neexplorat este domeniul contribuției TLS la dezvoltarearinichifibroza care este ireversibila si defineste sfarsitul functiei. Citokinele produse de celulele care se infiltrează împreună cu contribuția altor factori produși de celulele rezidente ale rinichilor pot promova producția de colagen de către fibroblasti.

Tehnologiile viitoare, inclusiv secvențierea ARN-ului unicelular [176] și transcriptomica spațială vor permite caracterizarea interacțiunilor dintre celulele care cuprind TLS șirinichicelule rezidente. Ele pot permite, de asemenea, caracterizarea subgrupurilor în rândul pacienților cu LN, deoarece este cert că LN este eterogen clinic și patogenetic. Eforturile de a inversa patologia renală prin livrarea de medicamente cătrerinichicelulele rezidente (podocite [22], celule epiteliale tubulare [7]) ar trebui să permită restabilirea mai eficientă a funcției celulelor renale în timp ce efectele secundare rezultate din administrarea sistemică sunt eliminate.

Mulțumiri

Sprijinit de grantul de cercetare al Autorității Regionale de Sănătate din Norvegia de Nord HNF 1427-18.

Din: „Interacțiunea dintre imunitate șirinichicelule rezidente în formarea structurilor limfoide terţiare în nefrita lupică' prinSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 The Authors. Publicat de Elsevier BV Acesta este un articol cu ​​acces deschis sub licență CC BY.