Poate SARS-CoV-2 să provoace infecții renale și renale directe?

Contact: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Divizia de Nefrologie, Hipertensiune și Transplant de Rinichi, Universitatea din California Irvine School of Medicine, Orange, CA, SUA; bDepartamentul de Patologie și Medicină de Laborator, David Geffen School of Medicine de la Universitatea California Los Angeles, Los Angeles, CA, SUA

Cuvinte cheie:COVID-19, SARS-CoV-2, Patologie renală, Imunohistochimie, Acid ribonucleic

Abstract

Context: Determinarea dacă SARS-CoV-2 cauzează infecția directă a rinichilor este o provocare din cauza limitărilor instrumentelor de imagistică și moleculare.

Subiectul revizuirii: Un număr tot mai mare de rapoarte contradictorii de biopsie renală și autopsie evidențiază această problemă controversată.

A doua opinie: Pe baza dovezilor colective, terapiile care îmbunătățesc stabilitatea hemodinamică și oxigenarea sau atenuează activarea complementului sunt susceptibile să amelioreze situația acută.leziuni renale în COVID-19. În acest moment, modulează direct dacă inhibarea infecției virale și replicarearinichi deterioraeste neconcludent.

Cistanche poate îmbunătăți funcția rinichilor

Introducere

Focarul virusului sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) din China la sfârșitul anului 2019 a dus la pandemia de COVID-19, care a provocat peste 1 milion de vieți până la 1 octombrie 2020. SARS-CoV-2 demonstrează un organotropism larg, adică celulele din multe sisteme de organe pot fi infectate direct și pot acționa ca un rezervor pentru virus. Enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) este receptorul funcțional al SARS-CoV-2 și este exprimată în majoritatea organelor, cu cea mai mare expresie în rinichi (celule tubulare proximale și podocite) și ileon [1]. Având în vedere ceea ce se știe despre distribuția țesutului ACE2, asocierea dintre acutărinichi rănireși un risc crescut de mortalitate în COVID-19 și necesitatea urgentă de a identifica ținte terapeutice, nu este surprinzător faptul că SARS-CoV- 2-a asociatleziuni renaleeste un domeniu de cercetare activă.

Mai multe căi indirecte ale SARS-CoV-2 acuterinichirănireau fost elucidate. Patologia renală prezintă un grad diferit de leziune tubulară acută, care include necroză atunci când este gravă, datorită unei combinații de furtună de citokine indusă de virus, hipoxemie și polifarmacie. Cascadele de complement și coagulare sunt declanșate și se pot activa reciproc [2]; totuși, microangiopatia trombotică renală este prezentă doar într-un subgrup de cazuri [3–6]. Au fost raportate câteva cazuri de boală glomerulară, cea mai frecventă fiind glomerulopatia colapsoasă [6–10] care poate fi asociată cu variantele genei APOL1 cu risc ridicat [7–9]. Boala cu modificări minime, glomerulopatia membranoasă, boala anti-GBM, glomerulonefrita asociată infecției și vasculita asociată ANCA au fost, de asemenea, raportate concomitent cu infecția cu SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11-13].

Cistanche poate îmbunătăți funcția rinichilor

Tabel 1. Rezumatul studiilor din 30 noiembrie 2020, care au investigat infecția renală directă cu SARS-CoV-2

Fie că este viral directinfectie la rinichiapare cu SARS-CoV-2 este un subiect controversat. Metodele de detectare includ histologie, adică imunohistochimia (IHC) și microscopia electronică cu transmisie (TEM) și testele acidului ribonucleic (ARN), adică hibridizarea in situ (ARN-ISH) și reacția cantitativă în timp real a transcriptază inversă-polimerază în lanț (RT-PCR). Aceste metode au limitări inerente.

IHC este valabilă numai dacă sonda de anticorpi este specifică; din păcate, anticorpii disponibili comercial care vizează proteina nucleocapside (NP) și antigenele spike (S) SARS-CoV-2 nu au fost bine validați. În special, există îngrijorări cu privire la anticorpul anti-SARS-NP din clona ID: 019 (Sino Biological, Beijing, China) care a fost testat în numeroase condiții și a arătat colorare pozitivă nespecifică în parenchimul renal.a [8]. Mai mult, tubulii proximali sunt predispuși la colorarea nespecifică a multor anticorpi datorită capacității lor intense de absorbție.

TEM este o provocare, deoarece numeroase ultrastructuri (numite particule virale) pot imita virușii [14]. De exemplu, corpurile multiveziculare din citoplasma podocitelor și veziculele endocitozate acoperite cu clatrină din celulele epiteliale tubulare pot avea aspectul unei coroane virale [8, 15]. Mai multe investigații ale biopsiilor pre-COVID au demonstrat structuri morfologic identice cu cele raportate ca „particule virale SARS-CoV-2” [16, 17]. Până în prezent, nu au fost raportate studii care să utilizeze microscopia imunoelectronică pentru antigene virale specifice.

Testele ARN sunt considerate cele mai sensibile și specifice, dar pot fi limitate dacă virusul este prezent sub nivelul de detectare. RT-PCR necesită omogenizarea unei probe de țesut și poate raporta un fals pozitiv dacă sângele nu este spălat cu atenție din probă, astfel încât testul detectează efectiv virusul circulant extracelular. Mai mult, dacă probele de țesut sunt obținute în momentul autopsiei, gradul de autoliză post-mortem și degenerarea celulară pot complica interpretarea testelor de detecție virală.

Cistanche poate tonifica rinichii

Studiile contradictorii publicate în perioada aprilie-noiembrie 2020 au provocat o dezbatere continuă despre dacă SARS-CoV-2 cauzează infecție renală directă (Tabelul 1). Mai multe studii post-mortem au raportat detectarea SARS-CoV-2 prin microscopie electronică, teste IHC și/sau ARN [18–23] (inclusiv un preprint medRxiv de Diao și colab.). De notat, 2 dintre aceste studii au utilizat anticorpul anti-SARS-NP care a ridicat îngrijorări pentru un semnal nespecific, așa cum s-a discutat mai sus [8]. Puelles et al. [22] au furnizat dovezi convingătoare ale colorării punctiforme a ARN viral în glomeruli și tubuli prin hibridizare in situ, iar studiul lor a inclus mai multe controale negative SARS-CoV-2. Studiul lui Braun et al. [20] a demonstrat infecția cu succes a celulelor epiteliale tubulare de rinichi de primate cultivate, utilizând specimene de rinichi omogenizate obținute în momentul autopsiei de la pacienții cu SARS-CoV-2; cu toate acestea, posibilitatea ca virusul să fie prezent în sângele rezidual în țesutul renal ar putea explica și această observație.

De notat, au fost raportate dificultăți de interpretare a ARN-ISH în țesutul de autopsie [5] prin care există o rară pozitivitate tubulară atât la pacienții pozitivi cu SARS-CoV-2-, cât și la cei negativi. Astfel, în țesutul de autopsie, ARN-ISH poate prezenta fals pozitive, iar pragul, precum și caracteristicile pentru colorarea adevărată pozitivă rămân de stabilit.

În schimb, datele biopsiei de la pacienți vii și alte studii de autopsie nu au detectat SARS-CoV-2 în rinichi prin IHC, RT-PCR și ARN-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Este posibil ca absența detectării virusului să reflecte eliminarea virală din rinichi, deoarece există frecvent o întârziere între infecția inițială cu SARS-CoV-2 și fie biopsia renală, fie autopsia. Cu toate acestea, rapoartele negative sunt mai în concordanță cu faptul că SARS-CoV-2 este rar detectat în urină, iar nivelurile urinare nu se corelează cu gradul derinichirănire[26, 27]. În plus, nivelurile sanguine sunt, de asemenea, în general scăzute sau nedetectabile [27]. Aceste date susțin ideea că majoritatea complicațiilor renale SARSCoV-2 rezultă probabil din mecanisme indirecte, chiar dacă o minoritate de cazuri pot prezenta într-adevăr infecție virală renală directă.

Având în vedere această controversă, studiile viitoare ar trebui să utilizeze controale riguroase, inclusiv țesut pozitiv și negativ pentru SARS-CoV-2-. Sunt garantate strategii de detectare multimodel, inclusiv IHC, ARN-ISH și microscopie imunoelectronică. Credem că fără detectarea imunoelectronilor, evaluarea morfologică prin microscopie electronică nu este suficientă pentru a confirma prezența particulelor virale. Din fericire, apar studii de validare publicate ale anticorpilor SARS-CoV-2 și ARN-ISH [28] care vor ajuta la ghidarea utilizării anticorpilor și a sondelor ARN-ISH adecvate disponibile comercial.

Dovada replicării virale în celulele renale umane rămâne de confirmat [29, 30]. Pe baza dovezilor colective, terapiile care îmbunătățesc stabilitatea hemodinamică și oxigenarea sau atenuează activarea complementului sunt susceptibile să amelioreze leziunile renale acute în COVID-19. În acest moment, modulează direct dacă inhibarea infecției virale și replicarearinichideterioraeste neconcludent.

Declarație privind conflictul de interese

WL Lau a primit onorari și/sau sprijin din partea Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi și ZS Pharma. JE Zuckerman este consultant plătit pentru Leica Biosystems. A. Gupta a depus 3 cereri de brevet provizoriu pentru utilizarea antagoniştilor PGD2 şi tromboxan A2, inclusiv ramatroban, ca tratament pentru COVID-19 (Cererea nr. 63/003.286 depusă la 31 martie 2020; 63/005.205 depusă la 3 aprilie 2020; și 63/027.751 depusă la 2 mai 2020). K. Kalantar-Zadeh a primit onorari și/sau sprijin de la Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate și ZS Pharma.

Surse de finanțare

Autorii recunosc finanțarea de la NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) și NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Contribuții ale autorului

WLL și JEZ au redactat manuscrisul. WLL, JEZ, AG și KKZ au făcut revizuiri și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Cistanche poate proteja infecția renală

Referințe

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Este rinichiul o țintă a SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1 iunie 2020; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Leziuni renale acute în COVID-19: dovezi emergente ale unei fiziopatologii distincte. J Am Soc Nephrol. 2020 iulie;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Corelația clinicopatologică multicentrică a biopsiilor de rinichi efectuate la pacienții cu COVID-19 care prezintă leziuni renale acute sau proteinurie. Am J Rinichi Dis. 2021 ian;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Microangiopatie trombotică la un pacient cu COVID-19. Rinichi Int. 2020 august;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Constatări postmortem de patologie renală la pacienții cu COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R și colab. COVID-19: leziuni renale asociate: o serie de cazuri de descoperiri ale biopsiei de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Rezultatele biopsiei renale la pacienții cu COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Glomerulopatie în colaps la un pacient cu COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Rezultatele biopsiei renale la pacienții cu COVID-19, leziuni renale și proteinurie. Am J Rinichi Dis. 18 noiembrie 2020.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Leziuni renale acute din cauza glomerulopatiei în colaps în urma infecției cu COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Apr 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Corelația clinicopatologică multicentrică a biopsiilor de rinichi efectuate la pacienții cu COVID-19 care prezintă leziuni renale acute sau proteinurie. Am J Rinichi Dis. 2021 ian;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D și colab. Boala antiglomerulară a membranei bazale în timpul pandemiei de COVID-19. Rinichi Int. 2020 septembrie; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E și colab. Vasculita asociată De Novo ANCA cu glomerulonefrită în COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezicular bodies mimicking SARS-CoV-2 in patients without COVID-19. Rinichi Int. 2020 iulie;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Constatări histopatologice și ultrastructurale în materialul de biopsie renală postmortem la 12 pacienți cu AKI și COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.