Agenți emițători de lumină pentru evaluarea neinvazivă a funcției renale Partea II

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Faceți clic aici pentru partea I a acestui articol

Jiaguo Huang, și colab

4. Analize anorganice pentru identificarea diferitelor tipuri de nefropatii Nanomatef și diferențierea etapelor disfuncției renale

Numeroși agenți pe bază de nanoparticule (NP) au fost utilizați pentru aplicații biologice și biomedicale. Diversele cercetări și aplicații ale NP au oferit noi strategii de monitorizarerinichifuncţiesi boala. Aici, descriem atât NP-uri care nu pot fi curățate de rinichi, cât și cele care pot fi eliminate prin rinichi pentru identificarerinichiboalasi monitorizarerinichifuncţieși mai ales, rezumăm strategiile utilizate pentru a proiecta NP-uri care pot fi curățate de rinichi și domeniul în creștere al NP-uri care pot fi curățate de rinichi pentru diagnosticarea diferitelorrinichiboli.

cistanche pentru imbunatatirerinichifuncţie

Faceți clic pe tulpina Cistanche pentru funcționarea rinichilor

4.1. NP non-renal-clearable pentru identificarea neinvazivă a bolii de rinichi

Diferențierea derinichiboalaa fost mult timp o provocare, iar în prezent, se bazează adesea pe biopsia renală. Cu toate acestea, această metodă este invazivă și are un risc potențial de complicații.[41] Activitatea macrofagelor apare frecvent în nefrită, respingerea transplantului renal și obstrucția renală, dar este în general absentă în rinichii normali.[42,43] Hauger și colab. au folosit oxid de fier superparamagnetic ultramic (USPIO) combinat cu RMN pentru a determina dacă activitatea macrofagelor poate fi vizualizată și localizată în compartimentele rinichilor pe baza tipului de boală.[44] În acest studiu, se stabilește un model de nefrită nefrotoxică indusă prin injectarea intravenoasă a serului membranei bazale glomerulare de oaie antișobolan și un model de nefropatie obstructivă. USPIO acoperit cu dextran este injectat în aceste două modele experimentale de șobolan. În modelul de nefrită nefrotoxică, o scădere semnificativă a intensității semnalului RMN se observă doar în cortex, în care leziunile glomerulare sunt localizate la 24 de ore după injectarea USPIO. În modelul nefropatiei obstructive, o scădere a intensității semnalului RMN. se găsește în toate compartimentele renale ca răspuns la leziunile interstițiale difuze. Scăderea intensității semnalului RMN este atribuită absorbției USPIO de către macrofage sau celulele mezangiale. Mai mult, scăderea intensității semnalului este corelată cu gradul de proteinurie în modelul de nefrită, ceea ce sugerează că RMN-ul îmbunătățit cu USPIO poate ajuta la identificarea și diferențierea diferitelor tipuri de nefropatii.[44] Inspirat de acest studiu, Jo et al. au investigat dacă RMN-ul îmbunătățit cu USPIO ar putea detecta și inflamația în insuficiența renală acută ischemică.[45] Intensitatea semnalului în medularul extern scade după 24 și 48 de ore de ischemie, în timp ce nu se găsește la animalele normale. USPIO se găsește în interiorul lizozomilor macrofagelor. Important este că modificarea intensității semnalului RMN în medularul extern este corelată cu sercreatinina. Injecția cu USPIO nu modifică funcția renală atât la animalele normale, cât și la cele ischemice.

Tabata și colab. au proiectat nanoparticule de silice fluorescente (SiNPs) pentru imagistica inflamației într-un model de șoarece cu nefrită interstițială acută și obstrucție ureterală unilaterală (UUO). momentul rănirii.[46] Această modificare poate fi vizualizată cu ajutorul anti-CD11bSiNP fluorescente (CD11b este exprimat pe suprafața macrofagelor de șoarece).[47] După injectarea intravenoasă a SiNP-urilor imobilizate orientate anti-CD11b fluorescente la modelul de șoarece cu nefrită interstițială acută și UUO, SiNP-urile imobilizate fluorescente anti-CD11b se acumulează într-o măsură mai mare într-o singură măsură.rinichia modelului UUO decât în ​​rinichii normali și neinflamați. Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele histologice conform cărora SiNP-urile imobilizate orientate anti-CD11b fluorescente sunt asociate cu infiltrarea macrofagelor în locul inflamației.[47] Deși aceste NP sunt disponibile pentru a identifica diferite tipuri de nefropatii, caracteristica lor non-renală poate provoca retenție pe termen lung în organele sistemului reticuloendotelial (RES) și poate induce toxicitate potențială.

4.2. NP-clearable renale pentru diferențierea neinvazivă a etapelor disfuncției renale

4.2.1. Strategii pentru proiectarea NP-urilor care se elimina prin rinichi

FDA a cerut ca agenții de diagnostic injectați în corpul uman să fie excretați complet într-o perioadă rezonabilă de timp.[48] Deși agenții pe bază de NP prezintă caracteristici de diagnostic și imagistică biomedicală promițătoare, toxicitatea indusă de acumularea lor nespecifică in vivo în organele RES rămâne obstacolul principal pentru traducerea clinică. Pentru a evita toxicitatea pe termen lung și acumularea nespecifică, s-au făcut eforturi pentru a accelera eliminarea NP. În general, excreția renală este o cale de dorit pentru eliminarea NP, deoarece agenții de contrast pot fi eliminați rapid. Renalexcreția se bazează pe filtrarea glomerulară în rinichi.[16] Cu toate acestea, dacă o nanoparticulă poate fi curățată prin rinichi depinde foarte mult de dimensiunea, încărcătura și forma sa.[49] După cum se arată în Figura 6, peretele capilar glomerular include în principal endoteliul cu fenestrare (70–90 nm), membrana bazală glomerulară (2–8 nm) și epiteliul cu o fantă de filtrare încorporată în extensiile podocitelor (4–11 nm). Datorită efectelor combinate ale fiecărui strat al peretelui capilar glomerular, pragul de filtrare al peretelui capilar glomerular este de obicei un diametru hidrodinamic (HD) de 6-8 nm,[16] și, prin urmare,rinichiexcreția este posibilă exclusiv pentru substanțele de dimensiuni ultramice.

În 2006, excreția renală a materialelor anorganice a fost observată pentru prima dată de Kostarelos și colab. în nanotuburi de carbon cu un singur perete (SWCNT-uri). În această lucrare, SWCNT-urile solubile în apă sunt funcționalizate cu fragmentul DTPA de chelare și sunt etichetate în interior (111In) pentru imagistică.[50] Deși aceste SWCNT funcționalizate au un diametru mediu de 1 nm și o lungime medie de 300–1000 nm, ele nu sunt reținute în niciunul dintre organele RES și sunt eliminate rapid din circulația sanguină sistemică prin intermediulrinichicalea de excreție.[50] Choi și colab. a raportat lucrări de pionierat asupra punctelor cuantice (QD) care se pot elimina prin rinichi în 2007. O serie de QD-uri mici (Figura 7 a) cuprinzând un miez de CdSe/coaja ZnS și acoperite cu fragmente încărcate diferit la suprafață, inclusiv anionice (de exemplu, acid dihidrolipoic), cationice (de exemplu, cisteamină), zwitterionic (de exemplu cisteină) și molecule neutre mici (de exemplu, acid dihidrolipoic conectat PEG), au fost sintetizate. Acesta este primul studiu care raportează că QD cu o HD mai mică de 5,5 nm și o suprafață zwitterionică pot fi curățate prin rinichi.[48] De la aceste primele două rapoarte de referință, a fost pregătită o cantitate tot mai mare de NPS clearable renal (Tabelul 2), inclusiv SiNPs,[51] carbondots,[52] NP-uri de oxid de fier,[53] nanofoi de paladiu,[54] cuprunanoparticule (CuNPs), [55] și nanoparticule de aur (AuNPs).[56]Recuperarea urinară a acestor NPs anorganice eliminabile renal injectate cu valori mai mari de 50 la sută se observă în 24 de ore; această valoare este comparabilă cu eficiența clearance-ului renal a unor sonde moleculare mici utilizate în clinică.Rinichiacumularea acestor NPS anorganice eliminabile prin rinichi este, în general, sub 12% din ID per gram de țesut la 24 de ore după injectare, ceea ce este comparabil sau chiar mai mic decât cel al NPS neeliminabile renal în intervalul 0.7 până la 22% de ID per gram de țesut la 48 hpostinjecție.[57] În plus, a fost dezvoltată o nouă generație de SWCNT (Figura 7 b), iar aceste SWCNT sunt funcționalizate cu doi coloranți fluorescenți (adică Alexa Fluor 488 și AlexaFluor 680) și chelați cu ioni metalici (1,4,7,{{16} }tetraazaciclododă de trestie-1,4,7,10-acid tetraacetic, DOTA) radiomarcată cu 86Y forfluorescent și, respectiv, tomografie cu emisie de pozitroni. Aceste SWCNT sunt curățate rapid renal prin filtrare glomerulară și 65% dintre SWCNT sunt observate în urină. Important, inhibarea competitivă a sistemelor de transport OAT, OCT și megalină din tubuli nu afectează clearance-ul constructului, care reglementează. elimina secreția activă tubulară sau reabsorbția de către acești transportatori ca componente ale excreției renale.[58] Aceste nanomateriale anorganice cu excreție renală eficientă împărtășesc unele trăsături și strategii semnificative pentru proiectarea NP-uri care pot fi eliminate prin rinichi.

1) Dimensiune: dimensiunea pragului de filtrare al peretelui glomerularcapilar este de obicei 6–8 nm; prin urmare, reducerea dimensiunii NPS este o strategie primară pentru a spori eficiența clearance-ului renal. Cu ajutorul chimiei de sinteză anorganică, majoritatea nanoparticulelor anorganice cu o dimensiune a miezului sub 6 nm pot fi preparate cu ușurință.

2) Forma: Clearance-ul renal eficient al SWCNT implică un efect de modelare. Deși greutățile moleculare (300–500 kDa) și lungimile medii (300–1000 nm) ale SWCNT sunt mult mai mari decât limita de greutate moleculară (50 kDa) și pragul de filtrare (6–8 nm) pentru filtrarea glomerulară, aceste SWNT pot încă trece eficient prin rinichi în urină. Acest fenomen poate fi explicat prin orientarea indusă de flux, ceea ce face ca axa lungă a SWNT-urilor să fie îndreptată spre golul porilor capilari glomerulari.[57] În general, NP-urile eliminabile renal au o formă sferică, iar NP-urile sferice cu un diametru mai mic decâtrinichipragul de filtrare poate fi curățat cu ușurință în urină.

3) Chimia suprafeței: NPS cu HD-uri ultra-mice sunt de așteptat să curgă prin rinichi. Cu toate acestea, multe NP-uri ultramice sunt încă eliminabile nerenale și sunt acumulate în organele RES. De exemplu, pentru AuNP-urile acoperite cu bis(p-sulfonatofenil)fenil fosfină, s-a determinat o recuperare urinară scăzută cu o valoare de numai 9% din ID, în timp ce mai mult de 50% din ID-ul acestor AuNP se găsește în ficat la 24 de ore după injecție. În plus, Choi și colab. au demonstrat, de asemenea, că QD-urile acoperite cu acid dihidrolipoic anionic sau cisteamină cationică au un HD mic (4 nm) și nu pot fi eliminate prin rinichi și sunt reținute în principal în ficat, plămân și splină.[48] Acumularea severă de NP ultramici în organele RES este atribuită adsorbției proteinelor deoarece, ca urmare a energiei de suprafață ridicate și a liganzilor încărcați de pe NP, aproape mii de diferite tipuri de proteine ​​​​plasmatice din sânge pot interacționa cu suprafețele particulelor dacă theNP-urile sunt distribuite în fluxul sanguin.[59] Adsorbția acestor proteine ​​poate duce la o creștere remarcabilă a HD lor și la absorbția lor în organele RES de către macrofage.[60,61] Pentru a minimiza legarea proteinelor serice, liganzii zwitterionici (de exemplu cisteina) și liganzii neutri (de exemplu PEG) au fost utilizați pentru modifica suprafețele NP-urilor. Mai mult de 50% din ID-ul QD-urilor acoperite cu cisteineligand zwitterionic (HD: 4,9 nm) poate fi curățat eficient în urina și mai puțin de 5% din ID este observat în ficat.[48]Spre deosebire de liganzii zwitterionici cu caracteristici încărcate. și cu greutăți moleculare mici, PEG este o macromoleculă cu o densitate scăzută de sarcină; astfel, NP-urile anorganice acoperite cu liganzi PEG au, în general, straturi mult mai groase decât NP-urile acoperite cu liganzi zwitterionici, ceea ce duce adesea la un HD care este mai mare decâtrinichipragul de filtrare. Cu toate acestea, investigațiile au dezvăluit că NP-urile anorganice acoperite cu lanțuri scurte de PEG sunt eliminabile renale cu o eficiență ridicată de eliminare. De exemplu, Choi et al. au descoperit că numai QD-urile acoperite cu DHLA-PEG-4 (DHLA: acid dihidrolipoica) pot fi curățate de rinichi și nici mai mult timp (DHLA-PEG-8, -14, -22 ) și nici lanțurile de PEG mai scurte (DHLA-PEG 2) sunt de dorit pentru a face QD-urile curățabile renale (Figura 7 c).[62] În plus, au fost dezvoltate alte NP-uri anorganice eliminabile renale acoperite cu PEG cu greutate moleculară mică (500–2000 Da) , cum ar fi SiNP-urile acoperite cu PEG1000-, AuNP-urile acoperite cu PEG1000- (Figura 8),[63] și punctele de carbon acoperite cu PEG1500-.[52]Aceste rezultate indică faptul că controlul fin al Lanțul PEG cu o lungime optimizată este esențial pentru dezvoltarea NP-urilor PEGilate cu eliminări renale.

Cistanche pentrurinichifuncţie

4.2.2. NP-uri clarificabile pentru stadializarea neinvazivă a disfuncției renale

Deși QD-urile acoperite cu cisteină zwitterionic pot fi curățate rapid în urină (75% din ID la 4 ore după injectare), clearance-ul renal al AuNP-urilor acoperite cu cisteină nu este îmbunătățit și (220:60) nm agregate în soluție salină tamponată cu fosfat și se observă acumularea AuNP-urilor acoperite cu cisteină în organele RES.[56] Pentru a dezvolta AuNP-uri care pot fi eliminate de rinichi, au fost făcute eforturi mari de către Zheng și colab. prin utilizarea zwitterionicglutationului (GSH, o tripeptidă care este abundentă în citoplasmă și prezintă afinitate scăzută pentru proteinele plasmatice[66]) pentru a modifica suprafețele particulelor și pentru a minimiza adsorbția proteinelor serice.[36,56, 63,67-69] AuNP-urile acoperite cu GSH (GS AuNPs, Figura 8) obținute pot emite lumină în infraroșu apropiat (dimensiunea miezului: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), au rezistență ridicată la PPB și au o recuperare urinară ridicată cu mai mult de 50% din ID la 48 ore postinjectare. Mai mult, GSH poate servi ca chimie de suprafață universală pentru a minimiza acumularea nespecifică de NP anorganice în organele RES, așa cum evidențiază alte NP-uri metalice ultra-mici acoperite cu GSH, cum ar fi nanoparticulele de paladiu (PdNP) [54] și CuNP [55] și ale acestora. clearance-ul renal. Pe lângă AuNP-urile acoperite cu GSH, AuNP-urile eliminabile renale acoperite de alți liganzi zwitterionici, cum ar fi poliaminocarboxilatul tiolat (DTDTPA)[57,64] și sulfonatul de dopamină[53] sunt de asemenea preparate. Printre NP-urile acoperite cu zwitterionic, GS-AuNP-urile au fost investigate pe larg pentru imagistica și diagnosticul biomedical, variind de la imagistica de direcționare a tumorii până la detectarearinichidisfuncție.

Pe de o parte, GS-AuNP-urile cu o dimensiune a miezului de 2,5 nm și un HD de 3,3 nm prezintă emisie NIR intrinsecă fără conjugarea coloranților și se comportă similar cu colorantul mic NIR IRDye800CW în ceea ce privește stabilitatea fiziologică și clearance-ul renal. Cu toate acestea, GS-AuNP-urile au o permeabilitate îmbunătățită și un efect de retenție, deoarece au un timp de retenție a tumorii mult mai lung și o eliminare a țesutului normal mai rapid decât IRDye800CW. Aceste merite permit GS-AuNP-urilor să detecteze tumori cu un raport semnal-zgomot mai mare decât IRDye800CW. GSAuNP-urile nu prezintă acumulare severă în organele RES și sunt de dorit pentru diagnosticul și terapia cancerului.[67] În plus, GS-[198Au]AuNP-urile radioactive care emit NIR pot fi sintetizate prin încorporarea unui radioizotop de aur, 198Au. Aceste GS-[198Au]AuNP-uri păstrează caracteristica clearance-ului renal și prezintă o cinetică rapidă in vivo care este comparabilă cu cele ale agenților de contrast cu molecule mici utilizați în clinică. Aceste GS-[198Au]AuNP sunt emițători de lumină NIR și sunt radioactive și, prin urmare, au aplicații potențiale în imagistica cu două modalități.[68]

Pe de altă parte, imagistica neinvazivă a clearancekinetics rinichilor și stadializarearinichidisfuncțieau fost validate prin utilizarea GS-AuNP. Deși creatinina markerului endogen GFR este utilizată în mod obișnuit pentru a evalua globalrinichifuncţieși chiar să pună în scenărinichidisfuncție, este considerat ca un indicator tardiv alrinichiafectare, deoarece este adesea insensibilă la disfuncția renală în stadiu incipient și poate varia în funcție de factori antropometrici.[70] În plus, este măsurabil de anormală numai după ce s-a pierdut GFR semnificativ și nu poate detecta leziunea specifică regiunii. În consecință,rinichiafectarea este de obicei detectată într-o etapă târzie și o oportunitate terapeutică este în general pierdută. Prin urmare, sunt necesari agenți mai sensibili pentru a detecta disfuncția rinichilor într-un stadiu mai devreme.

După cum sa menționat mai sus, fluoroforii convenționali se acumulează în general rapid și persistent în țesuturile pielii după injectarea intravenoasă din cauza lipofilității lor ridicate și acumulării în membranele lipidice ale pielii. În plus, NP-urile fluorescente amfifile, inclusiv QD-urile,[71] SiNP-urile acoperite cu colorant,[72] și AuNP-urile plasmonice neluminescente[71] prezintă, de asemenea, o acumulare mare în piele. O astfel de acumulare mare de agenți în piele este un obstacol major pentru imagistica neinvazivă a cineticii de eliminare a rinichilor. Yu și colab. au descoperit că fluoroforii organici convenționali, cum ar fi Cy3, Cy7 și IR-Dye800CW, nu reușesc să sporeascărinichiimagistica prin contrast și fluorescență a cineticii clearance-ului rinichilor.[69] NP-urile anorganice luminescente pot prezenta emisii NIR din cauza efectelor de dimensiune cuantică. Spre deosebire de coloranții organici, GS-AuNP-urile care emit NIR pot crește practic contrastul renal și pot prelungi perioada de timp de detectare neinvazivă. Procentul de îmbunătățire a contrastului renal pentru GS-AuNP poate ajunge la 90–15{0 procente la 12 minute după injectare, iar valoarea crește continuu până la o valoare maximă de (240:55) procente la 60 de minute după injecție, care este de aproximativ 50 de ori mai mare decât cea obținută pentru IR-Dye800CW la 60 de minute după injecție [(4,7:0,8) procente]. O creștere a contrastului de 68 la sută este observată chiar și la 10 ore după injectarea GS-AuNP și, astfel, rinichii sunt încă detectabili după injecția intravenoasă de 10 ore. Cu toate acestea, o îmbunătățire similară cu 68% a contrastului este, de asemenea, valoarea maximă pe care IRDye800CW o poate atinge la 0,6 minute după injecție, ceea ce indică faptul că timpul de detectare al GS-AuNP-urilor este de 1000 de ori mai lung decât cel al IR-Dye800CW. Îmbunătățirea remarcabilă a contrastului renal și a timpului de detectare este atribuită acumulării scăzute de GS-AuNP hidrofile în piele și curățării rapide de la piele prin rinichi la urină. Curbele de intensitate timp-fluorescență (TFIC) ale rinichilor obținute prin detecția neinvazivă și invazivă la același șoarece după injectarea GS-AuNP demonstrează că nu se observă diferențe semnificative în timpul de înjumătățire și procentul funcției renale relative între cele două curbe și rinichiul neinvaziv. TFIC-urile reflectă clearance-ul renal al GS-AuNPs. Aceste studii sugerează că GS-AuNP-uri care emiță NIR care pot fi eliminate la nivel renal permit imagistica prin fluorescență a cineticii de eliminare a rinichilor și au un potențial ridicat pentru stadializarea neinvazivă arinichidisfuncție.

Cistanche pentrurinichifuncţie

Pentru a valida GS-AuNP care emit NIR pentru stadializarerinichidisfuncție, întrebarea fundamentală dacă astfel de tehnici de imagistică prin fluorescență bazate pe utilizarea GS-AuNP sunt suficient de sensibile pentru diferențierea neinvazivă a diferitelorrinichidisfuncțieetapele ar trebui să se răspundă. Pentru a face acest lucru, Yu et al. au folosit un model de șoarece UUO.[69,73] Modelul de șoarece UUO este un model preclinic bine stabilit pentru obstrucția joncțiunii ureteropelviene și este asimptomatic într-un stadiu incipient, dar poate provoca insuficiență renală dacă nu este tratat prompt.[74,75] În control ( operat simulat), atât ureterul stâng, cât și cel drept nu sunt ligaturați. La 7-9 zile după operație, nu s-au observat diferențe semnificative în azotul ureic din sânge și creatinina serică între șoarecii UUO și grupul de control. Cu toate acestea, modificatărinichistructurile cauzate de obstrucție sunt identificate prin analiză patologică ex vivo. Aceste rezultate sugerează că atât azotul ureic din sânge, cât și creatinina serică nu sunt indicatori bunirinichifuncţieîntr-un model UUO, care este în concordanță cu studiile anterioare.[76] Cu ajutorul GS-AuNP-urilor prin imagistica fluorescență NIR in vivo, UUO a plecatrinichipoate fi diferențiat cu ușurință de rinichii neobstrucționați prin imagistica neinvazivă și analiza TFICs (Figura 9). Semnalele de fluorescență ale rinichiului stâng obstrucționat sunt reduse dramatic față de cele ale rinichiului drept.rinichila șoarecii UUO și cei ai ambilor rinichi din grupul de control la 1 minut după injectarea intravenoasă a GS-AuNPs (Figura 9).[73] O astfel de acumulare diminuată de GS-AuNP-uri în UUOrinichieste atribuită unei reduceri dramatice a perfuziei sanguine după obstrucție.[77] Cu toate acestea, IRDye800CW nu reușește să distingă acest lucru, din cauza acumulării sale severe în țesuturile pielii. Pe lângă detectarea insuficienței renale, etapele derinichidisfuncție(leziuni renale ușoare și leziuni renale severe) pot fi, de asemenea, diferențiate prin imagistica neinvazivă a cineticii de eliminare a rinichilor GS-AuNP. Pentru rinichii cu leziuni ușoare, valoarea maximă imagistică a rinichiului stâng UUO este ușor redusă față de cea a rinichiului stâng în grupul de control, iar excreția GS-AuNP prin rinichi la șoarecii UUO este încetinită. Pentru rinichii cu leziuni severe, valoarea maximă a imaginii scade dramatic. Aceste observații sunt în concordanță cu datele determinate de imagistica SPECT a UUO și analiza patologică a țesutului renal;[73] de exemplu, tubii renali au atrofie ușoară până la moderată, iar dilatația se observă la rinichi cu leziuni ușoare, în timp ce afectarea tubulară renală și atrofia corticală sunt mult mai mari. mai pronunțat la rinichii cu leziuni severe. Aceste rezultate indică în mod clar că imagistica prin fluorescență a cineticii de clearance-ul rinichilor GS-AuNPs poate servi ca o metodă ieftină și foarte sensibilă pentru stadializarea neinvazivă a disfuncției renale la modelele animale preclinice.

5. Concluzii și perspective

Măsurarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) pe baza clearance-ului urinar sau plasmatic al agenților de filtrare exogeni sau endogeni este acceptată ca abordare standard de aur pentru a evaluarinichifuncţie. Cu toate acestea, nu este disponibil de rutină, deoarece protocoalele existente sunt greoaie, consumatoare de timp și/sau invazive. O dezvoltare semnificativă în domeniul diagnosticăriirinichifuncţieiar boala este evidentă din literatură. Am dezvoltat o tehnică de detecție transcutanată care permite determinarea rapidă și convenabilă a acestuiarinichifuncţiefără a fi nevoie de o pregătire a probelor de sânge/urină consumatoare de timp. În mod impresionant, un studiu recent a dezvăluit că această procedură neinvazivă pentru măsurarearinichifuncţiela animalele neanesteziate nu a avut un impact negativ asupra tensiunii arteriale, frecvenței cardiace sau activității locomotorii.[78] Prin urmare, este crucial să se evite o scădere a RFG legată de anestezie pentru a obține rezultate precise. Tabelul 1 oferă o colecție de agenți GFR fluorescenți reprezentativi care au fost utilizați pentru a determinarinichifuncţieîn studiile preclinice. În special, acești agenți zwitterionici în infraroșu apropiat (NIR) pe care i-am dezvoltat recent au o perspectivă pozitivă, oferind o adâncime de penetrare mai profundă, deoarece autofluorescența de fond intrinsecă puternică a țesutului viu este încă unul dintre cele mai mari obstacole în timpul măsurătorilor transcutanate. Profitând de agenții NIR de mai sus și de tehnica de detectare transcutanată, o abordare mult mai rapidă, robustă și convenabilă pentru evaluarea neinvazivă în timp real arinichifuncţieeste validat în comparație cu agenții tradiționali GFR și metodele de determinare. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare privind clearance-ul și toxicitatea acestor agenți GFR la animale mai mari, cum ar fi câinii sau maimuțele, înainte de a putea fi utilizați cu adevărat în practica clinică.

Interesant este că unele strategii de proiectare pentru agenții GFR fluorescenți sunt similare cu cele pentru nanoparticulele anorganice care se pot elimina prin rinichi (NP); de exemplu, s-a demonstrat utilizarea fie a liganzilor zwitterionici, fie neutri pentru dezvoltarea atât a agenților organici GFR, cât și a NP-urilor anorganice care se elimina prin rinichi. Prin urmare, credem că utilizarea caracteristicilor zwitterionice sau de încărcare neutră reprezintă o strategie critică pentru dezvoltarea agenților de curățare renală. Deși până în prezent au fost dezvoltate un număr de NP care pot fi eliminate renal (Tabelul 2), există încă multe provocări și întrebări fundamentale care trebuie abordate. De exemplu, nanoparticulele de aur acoperite cu glutation (GS-AuNPs) au fost validate în diferențierea etapelor derinichidisfuncție; cu toate acestea, mecanismele exacte de excreție ale acestor GS-AuNP dinrinichinu sunt clare, iar întrebarea dacă secreția sau reabsorbția este implicată în procesul de excreție necesită investigații suplimentare. Adâncimea scăzută a luminii de penetrare a țesutului va rămâne un obstacol pentru aplicarea ulterioară a acestor AuNP luminescente eliminabile renal înrinichifuncţionalimagistica. O soluție potențială este combinarea acesteia cu alte modalități de imagistică, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni și tomografia computerizată cu emisie de un singur foton. De notat, punctele de carbon sunt singurele NP anorganice eliminabile renal care au obținut aprobarea de investigație pentru noile medicamente de către Food and Drug Administration pentru studiile clinice primele la om.[79,80] Prin urmare, dacă alte NP eliminabile renale sunt biocompatibile. suficient pentru aplicațiile viitoare la om ar trebui abordate.

Rinichiboalaare numeroase cauze, inclusiv hipotensiune arterială, traumatisme, necroză tubulară acută, obstrucție urinară și nefrotoxicitate indusă de medicamente.[6] Deși RFG este considerat cel mai bun indicator pentru ansamblurinichifuncţie, ar trebui depuse eforturi suplimentare în direcția dezvoltării de noi agenți emițători de lumină pentru detectarea leziunilor specifice regiunii înrinichi(ex. necroza tubulară şi funcţia) astfel încâtrinichibolipoate fi diferenţiat şi cărinichileziunea poate fi diagnosticată într-un stadiu incipient.

Cistanche pentrurinichifuncţie

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de proiectul FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Din: ' Agenți care emit lumină pentru evaluarea neinvazivă aRinichiFuncţiede Jiaguo Huang, și colab

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. Publicat de Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

REFERINȚE:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anaesth. 1996, 77, 82 –89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Nefrol. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. CronicRinichiDis. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chim. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chim. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chim. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Proteine ​​Pept. Sci. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P,DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Biochim. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,RinichiInt. 2011, 79, 1254 –1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,RinichiInt. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS Unul 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Hypertension 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Chim. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 1451 –1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572 –581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Sci. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chim. Int. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Chim. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Imagistică 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate, . Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chim. Int. Ed. 2011, 50, 6258 –6263; Angew. Chim. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chim. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,RinichiInt. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117 –126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,RinichiInt. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,RinichiInt. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Biotehnologia. 2007, 25, 1165 –1170.