Mediatori ai efectelor canagliflozinului asupra protecției rinichilor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Contact: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Canagliflozin redusboală de rinichiprogresia la participanții cu diabet zaharat de tip 2 în programul CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). Această analiză a explorat potențialii mediatori ai efectelor canagliflozinului asuprarinichirezultate. Efectul de mediere procentual al a 18 biomarkeri indicativi de boală a fost determinat prin compararea raporturilor de risc pentru efectul tratamentului randomizat dintr-un model neajustat și dintr-un model de ajustare pentru nivelul mediu post-randomizare al fiecărui biomarker. Analizele multivariabile au evaluat efectele comune ale biomarkerilor care au mediat cel mai puternic în analizele univariabile. Rezultatul rinichilor a fost definit ca un compus de 40 la suta estimata de scadere a ratei de filtrare glomerulara, boala de rinichi in stadiu terminal sau deces din cauza bolii de rinichi. Nouă biomarkeri (tensiunea arterială sistolica [8,9 la sută din efect explicat], raportul albumină urinară:creatinina [UACR; 23,9 la sută], gama-glutamiltransferaza [4,1 la sută], hematocrit [51,1 la sută], hemoglobină [41,3 la sută], albumină serică [195]. la sută ], eritrocitele [56,7 la sută], uratul seric [35,4 la sută] și pH-ul urinei [7,5 la sută]) au mediat individual efectul canagliflozinului asupra rezultatului renal. Într-un model multivariabil parsimonios, concentrația eritrocitelor, uratul seric și tensiunea arterială sistolica au maximizat medierea cumulativă (115 la sută). Efectele mediatoare ale UACR, dar nu și alți mediatori, au fost foarte dependente de nivelul inițial al UACR: UACR a mediat 42% și 7% din efect la cei cu UACR inițial de 30 mg/g sau mai mult și, respectiv, sub 30 mg/g. Mediatorii identificați susțin mecanismele ipotetice existente pentru prevenirea rezultatelor renale cu inhibitori ai cotransportatorului sodiu-glucoză 2. Astfel, disparitatea efectelor de mediere între subgrupurile de bază UACR sugerează că mecanismul pentruprotectie renalacu canagliflozin poate varia în funcție de subgrupele de pacienți.

CUVINTE CHEIE: Boala cronică de rinichi; Diabet; nefropatie diabetică Copyrightª2020, Societatea Internațională de Nefrologie. Publicat de Elsevier Inc.

Cistanche-boală de rinichi

Programul CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) a raportat că canagliflozinul inhibitor al cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) reduce riscul de rezultate clinice importante ale rinichilor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu boală cardiovasculară stabilită sau cei cu risc cardiovascular crescut.¹Inhibitorul SGLT2 previne reabsorbția glucozei și a sodiului în tubul proximal,²care promovează glicozuria și natriureza și are ca rezultat îmbunătățirea glicemiei, pierderea în greutate, tensiunea arterială și albuminurie.³Aceste efecte pot explica individual sau împreună de ce canagliflozinul conferă pe termen lungbeneficii pentru rinichi, așa cum s-a observat în programul CANVAS și ulterior confirmat în studiul de evaluare clinică a Canagliflozin și a evenimentelor renale în diabetul cu nefropatie stabilită (CREDENCE).^4-6

Mecanismele de acţiune pentruprotectie renalacu canagliflozin sunt o zonă de mare interes. În cercetarea epidemiologică, analizele de mediere sunt folosite pentru a investiga mecanismul care stă la baza efectului observat al unei intervenții asupra unui rezultat.⁷Metodologia standard cuantifică gradul de atenuare a efectului tratamentului asupra rezultatului de interes după includerea mediatorului (adică biomarker) în modelul de estimare a eficacității. Selectarea biomarkerilor pentru investigare ca potențiali mediatori se poate baza pe ipoteze anterioare, prin testarea sistematică a tuturor biomarkerilor disponibili sau printr-o combinație a celor doi. Pentru a se califica ca un potențial mediator, un biomarker trebuie să fie afectat atât de medicamentul investigat, cât și asociat cu rezultatul de interes. Cu toate acestea, chiar și atunci când aceste criterii sunt îndeplinite, modificarea biomarkerului nu deduce întotdeauna o asociere cauzală.⁸

O analiză recentă de mediere a efectelor canagliflozinului a sugerat că acidul uric, albuminuria și markerii volumului plasmatic și ai hematopoiezei au fost cei mai importanți mediatori ai efectelor asupra insuficienței cardiace.⁹ Nu se știe dacă aceiași mediatori sau alți mediatori stau la baza efectelor de protecție a rinichilor pe termen lung ale canagliflozinului. Prin urmare, obiectivul prezentelor analize a fost de a explora potențialii mediatori ai efectelor benefice ale canagliflozinului asupra rezultatelor majore la rinichi în Programul CANVAS.

REZULTATE

Au fost evaluate potențialele efecte mediatoare ale a 21 de biomarkeri, dintre care 18 erau disponibili pentru întregul Program CANVAS și 3 dintre care erau disponibili pentru participanții la studiul CANVAS, dar nu și în CANVAS-Renal. Pentru evaluările nivelurilor medii ale biomarkerilor, numărul mediu de măsurători efectuate este prezentat în tabelul suplimentar S1. Numărul mediu general de măsurători biomarker a fost de 14 și a fost cel mai mic pentru hematocrit, hemoglobină, eritrocite, pH-ul urinei și cetone (medie, 8 măsurători în timpul perioadei de urmărire). Cele mai multe măsurători de biomarkeri au fost obținute pentru tensiunea arterială, frecvența pulsului, greutatea și indicele de masă corporală (media, 19 măsurători în timpul perioadei de urmărire).

Efectele canagliflozinului în comparație cu placebo asupra potențialilor mediatori

Au existat efecte clare ale canagliflozinului, comparativ cu placebo, asupra multiplilor mediatori potențiali ai efectului (Tabelul 19 și Tabelele suplimentare S2, S3 și S4): hemoglobina A1c, glicemia a jeun, tensiunea arterială sistolică (TAS), tensiunea arterială diastolică, greutatea. , indicele de masă corporală, pH-ul urinei, bicarbonatul seric, uratul seric, gama-glutamiltransferaza serică (GGT), colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mică, colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mare, colesterolul total, hematocritul, hemoglobina, concentrația eritrocitelor, albumina serică, cetonurie și albumină urinară: raportul creatininei (UACR).

Asocieri ale nivelurilor post-randomizare ale potențialilor mediatori cu riscul rezultatului renal compozit

Pentru 10 din cei 18 mediatori potențiali (SBP, trigliceride, UACR, GGT, hematocrit, hemoglobină, albumină serică, eritrocite, bicarbonat seric și urat seric) evaluați în programul general CANVAS, a existat o asociere semnificativă a nivelul mediu post-randomizare cu riscul de rezultate la rinichi în modelele de regresie a hazardului proporțional Cox (toate P < 0,05)="" (tabelul="" 2).="" analizele="" suplimentare="" ale="" biomarkerilor="" măsurați="" numai="" în="" canvas="" au="" identificat="" asocieri="" semnificative="" suplimentare="" ale="" nivelurilor="" medii="" de="" urmărire="" ale="" ph-ului="" urinei="" cu="" riscul="" de="" rezultate="" la="" rinichi="" (tabelul="" suplimentar="">

Medierea estimată a efectelor canagliflozinului asupra evoluției rinichilor

Pentru toți cei 10 biomarkeri (1 doar în CANVAS) modificați de canagliflozin față de placebo, au existat, de asemenea, asocieri ale modificărilor biomarkerului cu riscul ulterior derinichirezultat (SBP, trigliceride, UACR, GGT, hematocrit, hemoglobină, albumină serică, eritrocite, bicarbonat seric, urat seric și pH-ul urinei). Nouă dintre acești biomarkeri au fost identificați ca mediatori individuali importanți ai efectului canagliflozinului asupra rezultatului renal atunci când nivelurile medii post-randomizare au fost evaluate în modelele primare (SBP, UACR, GGT, hematocrit, hemoglobină, albumină serică, eritrocite, urat seric, și pH-ul urinei). Cele 3 cu cea mai mare magnitudine a efectului de mediere au fost concentrația de eritrocite (57 la sută), hematocritul (51 la sută) și hemoglobina (41 la sută) (Figura 1). Evaluarea efectelor articulare într-un model multivariabil al celor mai puternici 3 mediatori reprezentând diferite moduri de acțiune a dus la includerea concentrației eritrocitelor, uratului seric și SBP și o mediere cumulativă estimată de 115 la sută (interval de încredere de 95 la sută [IC],95). –159) a efectelor canagliflozinului asuprarinichirezultat (Figura 2).

Pentru schimbarea timpurie a nivelurilor potențialilor mediatori, au existat asocieri semnificative între potențialii mediatori șirinichirezultat pentru 9 din cei 18 biomarkeri (Tabelul 3 și Tabelul suplimentar S3). Aceiași biomarkeri identificați ca posibili mediatori în analizele nivelurilor medii post-randomizare, cu excepția albuminei serice, au fost potențiali mediatori în analizele modificării timpurii a biomarkerului de interes, deși amploarea efectului de mediere în schimbarea timpurie. analizele au fost oarecum mai mici (Tabelul 3).

Analizele subsidiare bazate pe cadrul contrafactual alternativ, care își propune să stabilească inferențe cauzale în cercetarea epidemiologică, au identificat 11 mediatori pe baza nivelurilor medii (Tabelul suplimentar S4). În modelul multivariabil, includerea nivelurilor medii ale concentrației eritrocitelor, urat seric și UACR a dus la o mediere globală estimată de 96% (IC 95%, 92-104).

Efecte de mediere în subgrupuri de pacienți

În analizele de subgrup, efectele mediatoare ale biomarkerilor au fost în general similare între subgrupurile de pacienți, cu excepția UACR. La pacienții cu un UACR inițial mai mic de 30 mg/g, efectul mediator al UACR a fost de 7,4% (IC 95%, 2,8-20,1), în timp ce a fost de 42,3% (IC 95%, 21,1-113,6) la pacienții cu un nivel inițial. UACR de 30 mg/g sau mai mare (Figura 3). Când mediatorii au fost evaluați în comun, eritrocitele, uratul seric și UACR au fost cei mai puternici mediatori la pacienții cu un UACR mai mic de 30 mg/g, în timp ce la pacienții cu un UACR de 30 mg/g eritrocite sau mai mare, UACR și indicele de masă corporală au fost cei mai puternici mediatori.

DISCUŢIE

Am identificat un set mare de potențiali mediatori ai efectului canagliflozinului asupra rezultatelor la rinichi. Unii dintre mediatorii identificați, cum ar fi UACR, erau așteptați având în vedere relația bine stabilită dintre modificările UACR și rezultatele la rinichi. S-au observat efecte de mediere slabe pentru SBP și GGT, în timp ce hematocritul și hemoglobina, care pot fi markeri ai volumului și/sau hematopoiezei, au fost identificate în mod constant ca mediatori în toate analizele. Măsurile de control glicemic nu au fost identificate ca mediatori. Efectele de mediere ale tuturor biomarkerilor au fost consistente în subgrupurile de pacienți internați, cu excepția UACR. UACR a arătat efecte de mediere mai puternice la pacienții cu UACR crescut, sugerând că subiacentmecanismul de protecție a rinichilor de la canagliflozin poate varia în funcție de nivelul inițial UACR.

Markerii statusului volumului și eritropoiezei au fost mediatori puternici în toate modelele. Inhibarea SGLT2 determină un efect natriuretic/diuretic modest,¹⁰ceea ce are ca rezultat reduceri modeste ale volumului plasmatic și ale volumului extracelular, precum și creșteri ale hematocritului și ale hemoglobinei. Markerii statusului de volum, inclusiv hematocritul și hemoglobina, au fost raportați anterior a fi mediatori puternici ai efectelor benefice ale inhibitorilor SGLT2 asupra decesului cardiovascular și a spitalizării cu insuficiență cardiacă.^.9,11Supraîncărcarea cu fluide a fost asociată cu un risc mai mare de stadiu terminalboală de rinichiîn studii observaționale.^12,13Corecția expansiunii volumului extracelular prin natriureză și diureză, care are ca rezultat ameliorarea microcirculației în rinichi secundară unei reduceri a presiunii venoase și a presiunii interstițiale, are o anumită credință ca mecanism prin care inhibarea SGLT2 poate îmbunătăți rezultatele renale.¹⁴

Pe lângă reducerea volumului, creșterile hematocritului și ale hemoglobinei pot reflecta, de asemenea, creșterea eritropoiezei. S-a demonstrat că dapagliflozin crește tranzitoriu eritropoietina și masa eritrocitară, indicând efecte directe asupra eritropoiezei care pot îmbunătăți oxigenarea țesutului renal.^.15Hipoxia înțesuturi renaleeste un predictor puternic al rezultatelor adverse pe termen lung la rinichi, iar stimularea eritropoiezei este o altă cale potențială plauzibilă pentru protecția rinichilor cu inhibarea SGLT2.

De asemenea, este posibil ca reducerea albuminuriei cu inhibarea SGLT2 să fie o altă cale prin care se obține protecția rinichilor pe termen lung. Mecanismul de bază al efectelor de scădere a albuminuriei ale inhibitorilor SGLT2 nu este complet înțeles, dar s-a propus ca reducerea presiunii intraglomerulare secundară restabilirii feedback-ului tubuloglomerular să joace un rol important pe baza constatărilor la pacienții cu diabet de tip 1.¹⁶ Dacă astfel de constatări se aplică în mod egal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 este incert, deoarece date mai recente au sugerat că reducerile acute ale ratei de filtrare glomerulară rezultă din vasodilatația arterială eferentă, posibil prin inhibarea prostaglandinelor.¹⁷Îmbunătățirea funcției endoteliale sau a funcției glicocalixului endotelial, care contribuie la proprietățile selective de sarcină ale membranei bazale glomerulare, pot explica, de asemenea, efectele de scădere a albuminuriei ale inhibitorilor SGLT2.¹⁸Indiferent de mecanismul de bază, reducerile albuminuriei au fost asociate în mod constant cu reducerea riscului pe termen lung de insuficiență renală,¹⁹ și scăderea albuminuriei cu canagliflozin este, de asemenea, probabil să contribuie la protecția împotriva scăderii înfunctia rinichilor.

Cistanche-funcția rinichilor

Diferența dintre efectele mediatoare între subgrupurile definite de albuminuria inițială sugerează că mecanismul deprotectie renalapoate varia la pacienții cu grade scăzute versus înalte de albuminurie. Procentul mai mare de mediere în subgrupul de pacienți cu grade mai mari de albuminurie este în concordanță cu ipoteza că mecanismul efectului benefic al canagliflozinului la acești pacienți este prin scăderea albuminuriei.²⁰Cu toate acestea, beneficii consecvente ale rinichilor pentru rezultatele clinice cu canagliflozin au fost de asemenea observate la participanții normoalbuminuric, sugerând mecanisme alternative.²¹Cu toate acestea, observăm că, în toate analizele, numărul de rezultate la rinichi în subgrupul cu albuminurie scăzută a fost scăzut, ceea ce ar fi putut împiedica evaluarea adecvată a efectelor mediatoare în acest subgrup, iar această constatare justifică o interpretare prudentă.

Acidul uric a fost implicat în progresia diabetuluiboală de rinichiprin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și efecte proinflamatorii,²²iar studiile observaționale au arătat că acidul uric poate fi un marker de risc independent de cronicizareboală de rinichiprogresie.²³Deși aceste analize susțin ideea că efectele protectoare pe termen lung ale inhibării SGLT2 pot fi mediate de reduceri ale acidului uric, recentele studii randomizate controlate ale scăderii acidului uric cu alopurinol nu au arătat încetinirea progresieifunctia rinichilorscădere la pacienții cu boală renală cronică sau la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.^24,25

Au existat unele dovezi pentru medierea prin măsuri de acidoză, deși nu în mod specific pentru cetoză. S-a emis ipoteza că, în caz de cetoză ușoară persistentă cauzată de inhibarea SGLT2, poate exista o absorbție preferențială a b-hidroxibutiratului de către rinichi, îmbunătățind astfel consumul de oxigen la nivel mitocondrial.²⁶Acest lucru poate explica descoperirile recente privind îmbunătățirea funcției mitocondriale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează dapagliflozin.²⁷Măsurarea imprecisă a cetonuriei și colectarea datelor doar în studiul CANVAS au redus puterea de a testa un efect mediator al cetozei în aceste analize. Reducerea observată a pH-ului urinei și un efect mediator asociat se pot datora efectelor canagliflozinului asupra schimbătorului de hidrogen de sodiu-3.^28,29Activitatea schimbătorului de hidrogen de sodiu-3 pare să fie legată de activitatea SGLT2 în tubul proximal, ceea ce poate explica în parte efectele natriuretice și diuretice ale inhibării SGLT2.

În general, mediatorii efectului canagliflozinului asuprarinichirezultatele s-au suprapus cu cele observate anterior pentru insuficiența cardiacă.9 Poate că nu este o surpriză în lumina interacțiunii puternice dintre rinichi și insuficiența cardiacă. Deoarece efectele benefice ale canagliflozinului asupra funcției renale nu au mediat efectele asupra insuficienței cardiace în studiul nostru anterior, este probabil ca mediatorii identificați pentru efectele insuficienței renale și cardiace să reflecte căile mecanice comune prin care canagliflozinul exercită protecție împotriva acestor efecte. Remarcăm că analizele actuale nu exclud alte mecanisme potențiale de beneficiu ale canagliflozinului, cum ar fi reducerea stresului oxidativ, inflamația și îmbunătățirea leziunii ischemic-reperfuzie sau a funcției mitocondriale, care într-o oarecare măsură ar putea fi chiar specifice inimii sau rinichilor. . ^30–32.

Aceste analize ale Programului CANVAS au beneficiat de dimensiunea mare a setului de date, calitatea înaltă a desfășurării studiului, gama de biomarkeri disponibili pentru analiză, adjudecarea robustă arinichirezultatele și metodele multiple aplicate pentru a evalua medierea. Cu toate acestea, au existat și limitări importante. Toate aceste investigații au fost efectuate post-hoc, iar rezultatele sunt cel mai bine privite ca generatoare de ipoteze, având în vedere multiplele teste statistice efectuate. Am putut evalua doar efectele potențiale mediatoare ale biomarkerilor care au fost măsurați în timpul studiului și nu a fost posibil să evaluăm rolul potențial al căilor care acționează direct prin alte mecanisme presupuse, cum ar fi inflamația, stresul oxidativ, rigiditatea arterială sau vasculară. rezistenţă. Au existat, de asemenea, provocări semnificative inerente statisticilor care stau la baza metodologiilor aplicate. În primul rând, o limitare inerentă tuturor analizelor de mediere este că nu este posibil să fim siguri că mediatorii identificați sunt cu adevărat pe calea cauzală a progresiei bolii renale, mai degrabă decât un epifenomen asociat atât cu efectele canagliflozinului, cât și cu riscul viitor de apariție. boală de rinichi. În al doilea rând, este posibil ca mediatorii identificați să fie reflectări ale progresiei bolii renale, deși această ipoteză este mai puțin probabilă deoarece mediatorii au fost afectați diferențial în grupurile placebo și canagliflozin, iar mediatorii în analizele schimbării timpurii au fost similari cu mediatorii identificați în analize folosind nivelul mediu post-randomizare. În al treilea rând, analizele noastre au fost limitate de capacitatea lor de a controla interacțiunile dintre mediatori și de a oferi estimări solide ale incertitudinii. De asemenea, constatările specifice au fost oarecum dependente de abordarea standard sau contrafactuală, deși rezultatele au fost în general similare. Evaluarea efectelor comune ale mediatorilor a dus la mai mult de 100% din efect este explicată de doar 3 mediatori, iar acest lucru evidențiază capacitatea limitată de a explora și controla dubla numărare a unei căi mecaniciste care este capturată de mai mult de 1 biomarker. De asemenea, este posibil să existe și alte căi mecaniciste care nu au fost capturate de niciunul dintre biomarkerii incluși și pentru care magnitudinea efectului de mediere rămâne complet necunoscută. Trebuie remarcat faptul că rezultatul rinichiului compozit a fost determinat de scăderea susținută cu 40% a componentei ratei de filtrare glomerulară estimată și au existat puține apariții ale bolii renale în stadiu terminal.

În concluzie, am identificat un set divers de potențiali mediatori ai efectului canagliflozinului asupra rezultatelor la rinichi. Unele efecte de mediere au fost anticipate, altele nu. Analizele noastre oferă un anumit sprijin pentru majoritatea mecanismelor presupuse pentru prevenirea rezultatelor adverse la rinichi cu inhibitori SGLT2.

Cistanche pentru rinichi

METODE

Programul CANVAS a integrat date din 2 studii randomizate (CANVAS și CANVAS-Renal) care compară efectele canagliflozinului față de placebo. Studiile au fost programate pentru închiderea comună și analiză atunci când au fost observate cel puțin 688 de evenimente cardiovasculare. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris, iar studiile au fost înregistrate pe ClinicalTrials.gov (identificatori: NCT01032629 și NCT01989754). Toate procedurile urmate au fost în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1964, astfel cum a fost revizuită în 2013.

Participanții

Participanții au fost persoane cu diabet de tip 2 și cu risc cardiovascular crescut.³³Participanții aveau fie 30 de ani sau mai mult cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică simptomatică, fie 50 de ani sau mai mult cu 2 sau mai mulți dintre următorii factori de risc pentru boli cardiovasculare: durata diabetului zaharat de cel puțin 10 ani, TAS mai mare decât 140 mm Hg în timp ce primiți 1 sau mai mulți agenți antihipertensivi, fumatul curent, microalbuminurie sau macroalbuminurie sau un nivel al colesterolului lipoproteinelor cu densitate mare mai mic de 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Participanților li sa cerut să aibă o rată estimată de filtrare glomerulară la intrare de peste 30 ml/min pe 1,73 m2 de suprafață corporală.

Randomizare și tratament de studiu

După o perioadă de 2-săptămână, single-orb, cu placebo, participanții au fost randomizați central printr-un sistem de răspuns web interactiv folosind un program de randomizare generat de computer, pregătit de sponsorul studiului, folosind blocuri permutate aleatoriu. Participanții la CANVAS au fost repartizați într-un raport de 1:1:1 la canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg sau placebo potrivit, iar participanții la CANVAS-Renal au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 la canagliflozin sau placebo potrivit, administrați la un doza inițială de 100 mg pe zi, cu titrare opțională la 300 mg din săptămâna 13. Participanții și întreg personalul studiului au fost mascați la alocări individuale de tratament până la finalizarea studiului. Utilizarea altor terapii de fond pentru managementul riscului glicemic și cardiovascular a fost efectuată conform celor mai bune practici instituite în conformitate cu ghidurile locale.

Evaluare ulterioară

Participanții au fost urmăriți după randomizare prin evaluare de urmărire față în față, cu 3 vizite programate în primul an și vizite suplimentare programate la intervale de 6-luni după aceea, cu o evaluare alternativă de urmărire telefonică și față în față. evaluări faciale. Apariția spitalizării pentru rezultatele renale a fost evaluată la fiecare evaluare de urmărire programată.

Rezultate

Rezultatul studiat în această analiză a fost rezultatul compozit al unei reduceri susținute cu 40% a ratei estimate de filtrare glomerulară, stadiu terminal.boală de rinichi, sau deces rezultat dinboală de rinichi. Un comitet de evaluare orb a adjudecat în mod independent toate rezultatele potențiale ale rinichilor folosind definiții riguroase care au fost prespecificate conform criteriilor stabilite.^34,35

Selectarea potențialilor mediatori

Un set divers de biomarkeri a fost măsurat la momentul inițial și în mai multe momente în timpul perioadei de urmărire. Mediatorii considerați inițial pentru investigație în această analiză au fost biomarkeri despre care se credea că ar fi probabil modificați prin tratamentul cu canagliflozin și asociați cu riscul de apariție a rezultatelor la rinichi. Mediatorii potențiali au fost grupați în cei care acționează probabil prin efecte asupra glicemiei, tonusului vascular, lipidelor,functia rinichilor, adipozitatea, starea volumului sau hematopoieza, echilibrul acido-bazic și urat seric (Tabelul 1). Nivelul glucozei plasmatice a jeun, pH-ul urinei și cetonuria au fost măsurate în CANVAS, dar nu CANVAS-Renal și au fost evaluate în analize subsidiare limitate la participanții CANVAS. Cetonuria a fost evaluată ca o variabilă dihotomică (niciuna față de urme sau mai multe), dar toți ceilalți potențiali mediatori au fost evaluați ca măsuri continue.

analize statistice

Metoda statistică standard implică cuantificarea efectului unei variabile potențiale de mediere asupra asocierii primare dintre expunere și rezultatul de interes^.36,37Dacă includerea potențialului mediator în modelul primar are ca rezultat o atenuare a puterii asocierii dintre un medicament și un rezultat, aceasta este interpretată ca efectul medicamentului asupra rezultatului fiind mediat de biomarkerul de interes. O altă abordare utilizată pe scară largă pentru evaluarea medierii utilizează o metodă de produs.³⁸ Pentru ca un biomarker să fie eligibil ca mediator, trebuie îndeplinite mai multe condiții. În primul rând, canagliflozinul, în comparație cu placebo, ar trebui să exercite un efect asupra biomarkerului de interes și, în al doilea rând, nivelul post-randomizare al biomarkerului ar trebui să fie asociat cu riscul de evoluție la rinichi.

Selectarea potențialilor mediatori a avut loc pe baza stabilirii efectului canagliflozinului versus placebo asupra potențialilor mediatori, utilizând modele mixte care încorporează măsuri repetate ale potențialului mediator. Diferența dintre grupuri a fost evaluată folosind teste de probabilitate maximă restricționată reziduală. Excepția de la această abordare a fost pentru evaluarea cetonuriei în CANVAS, care a fost evaluată folosind un model de regresie logistică, deoarece cetonele urinare au fost înregistrate ca variabilă categoric. Asociațiile potențialului mediator cu rezultatul rinichilor au fost determinate din modelele de regresie Cox. În analizele secundare, efectul canagliflozinului în comparație cu placebo a fost determinat asupra schimbării precoce a potențialului mediator prin estimarea modificării potențialului mediator de la momentul inițial la primele măsurători post-randomizare, care în mod diferit a fost făcută în principal între 6 și 18 săptămâni în perioada de urmarire.

Variabilele cu distribuții neregulate au fost analizate după transformarea log (trigliceride, UACR, GGT). Nivelurile de glucoză plasmatică a jeun, pH-ul urinei și cetonuria au fost disponibile numai de la CANVAS. Persoanele fără o măsură inițială a mediatorului de interes au fost excluse din analizele relevante, la fel ca și persoanele fără măsurare de urmărire și cei cu o măsurare inițială care au avut rezultate la rinichi înainte de a fi efectuată o măsurare de urmărire.

Analizele primare au fost comparații ale raporturilor de risc. Modele de supraviețuire Cox pentru asocierea dintre tratamentul randomizat și riscul de rezultat renal, neajustate și ajustate pentru fiecare biomarker pe rând. În fiecare caz, medierea procentuală a fost estimată după cum urmează:unde HRc este raportul de pericol după ajustarea pentru biomarker și HR este raportul de pericol neajustat.³⁹CI de 95 la sută pentru medierea procentuală estimată au fost obținute utilizând o procedură de reeșantionare bootstrap de 5000-iterație. Efectul potențial de mediere combinat al biomarkerilor multipli a fost cuantificat folosind aceeași ecuație. Modelele de mediatori multipli au fost construite prin selectarea mai întâi a biomarkerului cu cea mai mare valoare procentuală de mediere. Fiecare biomarker rămas apoi a fost inclus, la rândul său, iar următorul biomarker care a produs cea mai mare mediere comună a fost adăugat la modelul existent. Acest lucru s-a repetat până când s-au adăugat 3 mediatori, efectul de mediere ajungând la 100%, sau s-au adăugat 4 mediatori în modelul multivariabil. Doar 1 variabilă din fiecare grup de biomarkeri a fost inclusă în analiza multivariabilă, deoarece scopul era de a surprinde diferite procese mecaniciste care ar putea media efectele medicamentului.

Pentru a testa în continuare robustețea constatărilor, am efectuat o analiză secundară utilizând metoda produsului în cadrul abordării cadru contrafactual.⁴⁰pentru evaluări univariabile și utilizarea modelelor neliniare (arbori de regresie aditivă multipli și spline de netezire) pentru evaluări multivariabile pe care le putem lua în considerare pentru coliniaritatea dintre potențialii mediatori. Pe scurt, metoda produsului din cadrul contrafactual împarte efectul general al unui tratament asupra unui rezultat determinat dintr-un model de regresie Cox în componente directe și indirecte, ceea ce permite estimarea proporției efectului mediat de biomarkerul de interes. Pentru analiza multivariabilă bazată pe modele liniare, corelația dintre mediatori poate duce la estimări ale medierii efective care sunt mai mari de 100% și, de asemenea, pot lărgi CI. Utilizarea modelelor neliniare este mai robustă la supraestimări cauzate de coliniarități.⁴¹

Pentru evaluarea efectelor mediatoare ale efectelor precoce ale canagliflozinului, modelele statistice au fost ajustate pentru valoarea de bază a biomarkerului pentru a controla regresia la medie. Modelele statistice care explorează efectele mediatoare pe termen lung prin încorporarea nivelului mediu de biomarker nu au fost ajustate pentru valoarea de referință, deoarece valoarea de referință a fost deja inclusă în calculul efectului mediu. Pentru a explora în continuare impactul valorilor inițiale ale potențialului mediator, analizele de mediere au fost repetate în subgrupuri de pacienți definite prin valori medii sau praguri relevante clinic.

Toate analizele au fost efectuate folosind SAS versiunea 9.4 (SAS; Cary, NC) și R studio versiunea 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Valorile P mai mici de 0.05 au fost considerate semnificative.

DEZVĂLUIRE

JL este angajat cu normă întreagă al Institutului George pentru Sănătate Globală. BN este susținut de o bursă de cercetare principală a Consiliului național de cercetare medicală și de sănătate din Australia; deține o bursă de cercetare pentru acest studiu de la Janssen; si a sustinut granturi de cercetare pentru alte studii pe scara larga cu rezultatele cardiovasculare de la Roche, Servier si Merck Schering-Plough; iar instituția sa a primit consultanță, onorari sau sprijin de călătorie pentru contribuțiile pe care le-a făcut la consiliile consultative și/sau la programele de educație medicală continuă ale Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche și Servier. VP a primit onorarii pentru consilii consultative, roluri în comitetele de conducere sau prezentări științifice de la AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssenbishi, Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor și Tricida. DdZ a făcut parte din consiliile consultative și/sau ca vorbitor pentru Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma și Mitsubishi Tanabe; a făcut parte din comitetele de conducere și/sau ca vorbitor pentru AbbVie și Janssen și a făcut parte din comitetele de securitate și monitorizare a datelor pentru Bayer. BLN este susținut de o bursă postuniversitară a Consiliului Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală din Australia și un premiu postuniversitar universitar de la Universitatea din New South Wales și a primit sprijin de călătorie de la Janssen. CA este angajat al Institutului George. RS este angajat cu normă întreagă al Janssen Research & Development, LLC. RO este angajat cu normă întreagă al Janssen Research & Development, LLC. KWM a primit sprijin pentru cercetare de la Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , Sf. Iuda și Tenax; și a servit ca consultant (taxele de vorbitori doar pentru evenimentele de educație medicală continuă) pentru Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing și Universitatea din California, San Francisco. HJLH este susținut de un grant VIDI (917.15.306) de la Organizația Olandeză pentru Cercetare Științifică; a servit ca consultant pentru AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe și Retrophin; și a primit sprijin de la AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim și Janssen. Programul CANVAS a fost sponsorizat de Janssen Research & Development, LLC. Asistența tehnică editorială a fost oferită de Kimberly Dittmar, PhD, și Elizabeth Meucci, PhD, de la MedErgy și a fost finanțată de Janssen Global Services, LLC.

DECLARAȚIA DE DATE

Datele din programul CANVAS sunt disponibile în domeniul public prin Proiectul de acces la date deschise de la Universitatea Yale.

MULȚUMIRI

Autorii le mulțumesc tuturor participanților, anchetatorilor și echipelor de studiu pentru participarea lor la studiu. Programul CANVAS a fost sponsorizat de Janssen Research & Development, LLC și a fost desfășurat în colaborare de către sponsor, un comitet de conducere condus de academicieni și o organizație de cercetare academică, George Clinical. Analizele au fost efectuate de George Clinical și confirmate independent de către sponsor. Toți autorii au furnizat informații prin dezvoltarea acestui manuscris și au aprobat versiunea finală pentru depunere. Asistența tehnică editorială a fost oferită de Kimberly Dittmar, PhD, și Elizabeth Meucci, PhD, de la MedErgy și a fost finanțată de Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin a fost dezvoltat de Janssen Research & Development, LLC, în colaborare cu Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

MATERIAL SUPLIMENTAR

Fișier suplimentar (PDF)

Tabelul S1. Numărul de măsurători în timpul evaluării ulterioare a potențialilor mediatori.

Tabelul S2. Efectele canagliflozinului asupra biomarkerilor care ar putea media efectul canagliflozinului asupra rezultatului renal compozit pentru biomarkerii care au fost măsurați în CANVAS, dar nu în CANVAS-R.

Tabelul S3. Efectele ajustării multivariabile pentru potențialii mediatori ai efectului canagliflozinului asupraboală de rinichiatunci când sunt montate ca modificări măsurate imediat după administrarea medicamentului.

Tabelul S4. Analiza potențialilor mediatori ai efectului canagliflozinului asuprarinichirezultat folosind modificări măsurate ca niveluri medii în timpul evaluării ulterioare utilizând metoda produsului în cadrul contrafactual.

De la: JW Li et al.: „Mediators ofprotectie renalade canagliflozin'

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

REFERINȚE

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inhibitori SGLT2 pentru prevenirea primară și secundară a rezultatelor cardiovasculare și renale în diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor privind rezultatele cardiovasculare. Lancet. 2019;393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impactul medicamentelor pentru scăderea glicemiei asupra bolilor cardiovasculare în diabetul de tip 2. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Considerații renale, metabolice și cardiovasculare ale inhibării SGLT2. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin și progresia bolii renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Efectele dapagliflozinului asupra dezvoltării și progresieiboală de rinichila pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză din studiul randomizat DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabet Endocrinol. 2019;7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Analiza medierii. Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Obiectivele surogat în studiile clinice: suntem induși în eroare? Ann Intern Med. 1996;125:605–613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Mediatori ai efectelor canagliflozinului asupra insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Insuficiență cardiacă JACC. 2020;8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Inhibitori ai cotransportatorului sodiu-glucoză 2 în tratamentul diabetului zaharat: efecte cardiovasculare și renale, mecanisme potențiale și aplicații clinice. Circulaţie. 2016;134:752–772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Cum reduce empagliflozin mortalitatea cardiovasculară? Perspective dintr-o analiză de mediere a studiului EMPA-REG OUTOME. Îngrijirea diabetului. 2018;41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Volumul lichidului extracelular este asociat cu stadiul terminal incidentboală de rinichisi mortalitatea la pacientii cuboală cronică de rinichi.Rinichi Int. 2019;96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Asocierea supraîncărcării cu fluide cuboală de rinichiprogresia în CKD avansată: un studiu de cohortă prospectiv.Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ și colab. Endotelina: un factor important în insuficiența renală acută? Lancet. 1988;332:1179–1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin un medicament de reglare a glucozei cu proprietăți diuretice la subiecții cu diabet zaharat de tip 2.Diabet Obes Metab. 2013;15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Efectele inhibitorului SGLT-2 dapagliflozin asupra markerilor de leziuni glomerulare și tubulare.Diabet Obes Metab. 2018;20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Efectele hemodinamice renale ale inhibitorului SGLT2 dapagliflozin sunt cauzate de vasodilatația post-glomerulară mai degrabă decât de vasoconstricția pre-glomerulară la pacienții cu diabet de tip 2 tratați cu metformină în studiul randomizat, dublu-orb RED. Rinichi Int. 2020;97:202–212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Dapagliflozin îmbunătățește acut disfuncția endotelială, reduce rigiditatea aortică și indicele de rezistență renală la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu pilot. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Modificarea albuminuriei ca efect surogat pentru progresiaboală de rinichi: o meta-analiză a efectelor tratamentului în studiile clinice randomizate. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Fiziopatologia nefropatiilor progresive. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Efectul canagliflozinului asupra rezultatelor renale și cardiovasculare la diferite niveluri de albuminurie: date din Programul CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Cazul tratamentului de scădere a acidului uric la pacienții cu hiperuricemie și CKD. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Nivelul seric de acid uric ca indicator al regresiei și progresiei CKD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 — un studiu de cohortă de 4.6-ani. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:557–564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Scăderea uratului seric cu alopurinol și funcție renală în diabetul de tip 1. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Efectele alopurinolului asupra progresiei bolii croniceboală de rinichi. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Protecția CV-ului în studiul EMPA-REG OUTOME: o ipoteză „substrat economisitor”. Îngrijirea diabetului. 2016;39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin îmbunătățește oxidarea grăsimilor și producția de cetone la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Îngrijirea diabetului. 2016;39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Efecte diferențiate ale dapagliflozinului asupra factorilor de risc cardiovascular la diferite grade ale funcției renale. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.

29. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Efectele inhibitorilor cotransportatorului sodiu-glucoză 2 pentru tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă: propunerea unui nou mecanism de acțiune. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin reduce biomarkerii inflamației și fibrozei: un mecanism potențial de acțiune pentru efectele benefice ale inhibitorilor SGLT2 la diabeticiboală de rinichi.Diabetologia. 2019;62:1154–1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Efectele dapagliflozinului asupra metaboliților urinari la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. Inhibitorul SGLT2, canagliflozin, atenuează infarctul miocardic la inima diabetică și non-diabetică. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin și evenimente cardiovasculare și renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Motivația, designul și caracteristicile inițiale ale Studiului de evaluare cardiovasculară Canagliflozin (CANVAS) - un studiu randomizat controlat cu placebo. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Motivația, designul și caracteristicile inițiale ale studiului de evaluare cardiovasculară CANagliflozin – renal (CANVAS-R): un studiu randomizat, controlat cu placebo. Diabet Obes Metab. 2017;19:387–393.

36. MacKinnon D. Introducere în analiza medierii statistice. New York, NY: Routledge; 2012. Disponibil la: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Accesat 20 februarie 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Analiza medierii în epidemiologie: metode, interpretare și părtinire. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Efecte naturale directe și indirecte asupra celor expuși: efect de descompunere în ipoteze mai slabe. Biometrie. 2012;68:1019–1027.

39. Hafeman DM. „Proporția explicată”: o interpretare cauzală pentru măsurile standard ale efectului indirect? Am J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. Macro SAS pentru analiza medierii cauzale cu date de supraviețuire. Epidemiologie. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B și colab. Analiză de mediere multiplă cu rezultate de supraviețuire: cu o aplicație pentru a explora disparitățile rasiale în supraviețuirea cancerului de sân. Stat Med. 2019;38:398–412.