Modularea memoriei umane prin stimularea cerebrală profundă a circuitelor entorino-hipocampale

Pentru mai multe informatii:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Tulburări neurologice care afectează omulmemoriereprezintă o provocare științifică, medicală și societală majoră. Stimularea cerebrală profundă (DBS) directă sau indirectă a sistemului entorino-hipocampal, principala activitate a creieruluimemoriehub, a fost studiat la persoanele cu epilepsie sau boala Alzheimer, cu scopul de a intensificamemorieperformanță sau lentmemoriedeclin. În ciuda variabilității parametrilor spațio-temporali ai stimulării utilizați până în prezent, este probabil ca viitorul DBS pentru memorie să folosească abordări în buclă închisă, nuanțate, care sunt sinergice cu procesele fiziologice native. Potențialul de editare umanmemorie— decodificarea, îmbunătățirea, inceperea sau ștergerea unor amintiri specifice — sugerează posibilități terapeutice interesante, dar ridică și preocupări etice considerabile.

Cuvinte cheie: Stimularea creierului profund; neuromodulație;memorie; hipocampus; cortexul entorinal

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Departamentul de Neurochirurgie, Universitatea din California, Los Angeles, Statele Unite ale Americii, 90024;

2Departamentul de Psihiatrie și Științe Biocomportamentale, Universitatea din California, Los Angeles, Statele Unite, 90024;

Centrul Medical 3Tel Aviv și Universitatea Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Fundal:

Provocarea

Una dintre provocările critice cu care se confruntă societatea în secolul XXI este spectrul unei catastrofe cognitive care afectează milioane de oameni din mijlocul nostru, care se confruntă cu pierderea treptată amemorie. Odată cu o creștere a îmbătrânirii populației și a prevalenței diferitelor demențe, cum ar fi boala Alzheimer (AD), există o nevoie tot mai mare de a găsi măsuri terapeutice; totuși nu s-a găsit agenți farmacologici eficienți care să ofere o ameliorare simptomatică care poate restabili calitatea vieții. Conservarea omuluimemorie, iar îmbunătățirea ei atunci când este în declin este, prin urmare, o provocare majoră pentru condiția umană. Astfel, trebuie să luăm în considerare creșterea memoriei umane prin introducerea de dispozitive neuroprotetice care ar putea interacționa cu creierul uman prin semnale electrice sau chimice. Pentru a realiza un astfel de viitor bionic în care creierul și mașina se interacționează perfect, trebuie să luăm în considerare rețele specifice creierului în care a fost stabilit un rol cauzal direct în procesele de memorie. Aici luăm în considerare modularea externă a circuitului entorino-hipocampal, organul principal al memoriei declarative și episodice al creierului uman.

Click pentru Cistanche pudra beneficii pentru sănătate pentru memorie

Există două fluxuri paralele majore de descoperire care implică lobul temporal medial (MTL), cu circuitele sale hipocampo-entorinale, ca centru al memoriei declarative (Buzsaki și Moser, 2013). În primul rând, literatura despre rozătoare a făcut progrese majore în localizarea circuitelor memoriei spațiale în lobul temporal medial (Moser et al., 2008).

În al doilea rând, lobul temporal medial este, de asemenea, circuitul principal al creierului pentru transformarea experienței primatelor umane și non-umane în reprezentări durabile care pot fi ulterior recuperate în mod conștient. Acest lucru este susținut de un corp mare de științe de bază și descoperiri medicale, de la neurofiziologia primatelor și studiile leziunilor până la studiile de electrofiziologie umană și neuroimagistică, precum și leziuni cerebrale care au ca rezultat deficite specifice de memorie (Squire, 2004). Împreună, această literatură susține un model unificat al rolului circuitelor entorinal-hipocampale care evoluează între specii pentru a sprijini atât memoria spațială, cât și cea non-spațială, culminând cu memoria semantică și episodică umană.

Stimularea electrică în creierul uman

Principalele mijloace de modificare a funcției creierului sunt chimice (farmacologice) și electrice. Stimularea electrică a fost astfel utilizată pentru a trata disfuncția creierului uman în boli. În special, Deep Brain Stimulation (DBS) este o formă invazivă de stimulare electrică, în care electrozii de stimulare sunt implantați direct în creier și pot aplica curent electric țesutului cerebral din jur.

Această abordare a fost adoptată pentru a modula circuitele neuronale în scopul terapeutic. Utilizarea sa a avut succes în special în boala Parkinson și alte tulburări de mișcare (Gross și Lozano, 2000). Utilizarea DBS este, de asemenea, explorată în diferite tulburări neurologice și neuropsihiatrice, cum ar fi depresia, TOC și altele, cu rezultate promițătoare (McLaughlin și colab., 2016). Mai recent, mai multe studii au abordat provocarea aplicării DBS în domeniul memoriei cu speranța de a ameliora tulburările de memorie care însoțesc mai multe tulburări, cum ar fi boala Alzheimer, leziuni cerebrale traumatice și epilepsie.

Înainte de aplicarea terapeutică a DBS, stimularea electrică a fost folosită în mod obișnuit pentru a mapa funcția corticale. Pionier de Wilder Penfield în timpul operațiilor la pacienți treji sub anestezie locală, stimularea electrică în zonele motorii și senzoriale primare a evocat mișcări sau senzații discrete, dar atunci când este aplicată în altă parte, cum ar fi zonele lui Broca și Wernicke sau circumvoluția unghiulară, a perturbat performanța vorbirii și limbajului. sarcini (Penfield și Jasper, 1954, Penfield și Perot, 1963, Penfield și Roberts, 1959). O astfel de perturbare a funcțiilor cognitive complexe a indicat că locurile stimulate au fost implicate în funcția testată. Pe lângă elucidarea regiunilor creierului implicate în general în diferite funcții, aceasta a avut aplicații practice imediate, permițând neurochirurgilor să identifice cortexul funcțional care ar trebui evitat în timpul intervenției chirurgicale (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann și colegii au folosit stimularea electrică (2-10 mA, bipolară la 50 Hz) în cortex în timpul sarcinilor structurate pentru a mapa procesele de memorie. Ei au descoperit că stimularea situsurilor din cortexul temporal și frontal, atunci când este aplicată în diferite stadii ale procesării mnemonice, a perturbat performanța memoriei (recunoașterea materialului verbal sau vizuo-spațial sau rechemarea liberă) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Rațiunea acestor studii a fost similară cu maparea limbajului: funcțiile complexe, cum ar fi memoria, ar trebui să fie perturbate de stimularea grosieră a materiei cenușii implicate. Singurul loc cu îmbunătățirea memoriei evocată de stimulare a fost, de fapt, în talamus, unde stimularea nucleului ventrolateral în timpul codificării a dus la o performanță îmbunătățită la extragerea ulterioară (Ojemann, 1975).

Deși stimularea corticală nu a condus la îmbunătățirea memoriei, la stimularea locurilor din lobul temporal, pacienții au raportat ocazional experiențe reale, amintiri distincte sau percepții. (Penfield și Perot, 1963). Aceste experiențe s-au caracterizat prin vivacitate și autenticitate („mai reale decât amintirea”), dar două experiențe nu au fost niciodată activate simultan, iar pacienții au fost conștienți că se aflau în sala de operație. S-a considerat că aceste experiențe demonstrează reprezentări durabile în lobul temporal care au devenit accesibile conștiinței umane prin sonda de stimulare. Penfield a postulat apoi: „Există un flux de conștiință în creier... ascuns în zonele interpretative ale lobului temporal există un mecanism cheie care deblochează trecutul” (Penfield, 1958).

Răspunsurile experiențiale evocate de stimularea electrică corticală a lobului temporal au fost descrise în diverse publicații de la Penfield (revizuită în Lee et al. (2013b)), multe dintre acestea dând impresia unor amintiri amintite care ies la suprafață pe platforma conștiinței. Cu toate acestea, aceste răspunsuri au fost sporadice, iar relația lor cu circuitele neuronale specifice a fost dificil de disecat, mai ales că se presupunea că stimularea afectează un volum relativ mare de țesut și neuropil. Un raport recent, totuși, a demonstrat capacitatea de a genera flashback-uri de memorie la 48% dintre persoanele cu boala Alzheimer prin stimularea puternică (7-10 V) a fornixului și a zonei subcalosale (Deeb et al., 2019). Aceste experiențe au inclus atât amintiri autobiografice, episodice, cât și amintiri semantice sub formă de concepte (de exemplu, pacienta „se gândește la fiica ei”). Unele dintre aceste amintiri au dobândit mai multe detalii cu un nivel crescând de stimulare. Aceste anecdote de stimulare care evocă amintiri puternice au inspirat noi linii de cercetare concentrate pe modularea intenționată a funcției neuronale pentru a înțelege mai bine procesele neuronale implicate în memorie și pentru a explora dacă o astfel de modulare ar putea fi utilizată terapeutic.

Consideraţii spaţiotemporale ale stimulării

Neuromodularea este o intervenție spațio-temporală în funcția creierului care introduce modificări electrochimice cu un profil temporal distinct la un anumit circuit cerebral. O mare putere a neuromodulației electrice, în comparație cu cea farmacologică, este precizia sa relativă atât în ​​domeniul spațial, cât și în cel temporal. Deoarece sistemul entorino-hipocampal, cu fibrele sale complexe aferente și eferente, este implicat critic în memoria episodică, multe lucrări recente au vizat stimularea în cadrul acestui circuit (Figura 1). Intervenția poate fi limitată la anumite etape ale procesării informațiilor, inclusiv codificarea, consolidarea și recuperarea. Alternativ, poate fi livrat în mod cronic, fie continuu, ciclic, fie la intervale fixe, fără a ține cont de evenimentele externe. Mai mult, stimularea poate fi furnizată independent de sau ca răspuns la activitatea creierului endogen.

Circuitul lui Papez include hipocampul (a), care se proiectează prin fimbrie și fornix (b) către corpurile mamilare (c), care apoi se proiectează prin tractul mamilotalamic (d) către nucleul anterior al talamusului (e). Fibrele talamocorticale continuă până la girusul cingular, din care fibrele cingulului (f) inervează girusul parahipocampal (g) — care include cortexul entorinal (h) — precum și multe zone corticale. Circuitul este finalizat pe măsură ce cortexul entorinal se proiectează către hipocamp prin mai multe căi, inclusiv calea perforantă. Alte componente ale sistemului limbic includ hipotalamusul, amigdala (i), nucleul accumbens și nucleii septali (j). Deși nu este considerat parte a sistemului limbic, Nucleus Basalis of Meynert (k) a fost, de asemenea, vizat pentru DBS cronică pentru tratamentul AD, datorită numărului său mare de proiecții colinergice în creier. Regiunile care au fost vizate pentru DBS și care sunt examinate aici sunt umbrite în culoare. Schiță a creierului de Natalie Cherry, inspirată de disecțiile din (Shah et al., 2012).

Stânga: Secțiune coronală dintr-un RMN ponderat T1 al unui participant cu electrozi cerebrali adânci. Cercuri roșii: locații ale macro-electrodilor adiacenți (distanță de 3,5 mm); cruce roșie: poziția unui electrod cu diametrul 100-um care a fost folosit pentru microstimulare. Dreapta: Mărirea lobului temporal medial. Sus: căi de substanță albă între cortexul entorinal și hipocamp. De jos: regiuni anatomice distincte ale MTL. Adaptat cu permisiunea de la (Titiz et al., 2017).

Pentru fiecare studiu DBS, atunci, este important să se ia în considerare SITE-ul, SCALA spațială și temporală, STADIUL memoriei, STAREA creierului și SETĂRILE stimulării. Deși le considerăm pe fiecare dintre acestea separat mai jos, trebuie subliniat că aceste variabile nu sunt independente, iar interacțiunea lor ar putea afecta dramatic rezultatele studiului. Astfel, două studii ar putea stimula ambele aceeași regiune a creierului și ar putea găsi efecte diferite asupra memoriei dacă alți factori ar fi diferit.

A. Sistem de neurostimulare cu răspuns în buclă închisă (RNS) (NeuroPace Inc) utilizat pentru tratamentul epilepsiei. Sistemul include un neurostimulator încorporat în craniu și conectat la două cabluri cu patru contacte, un cablu de adâncime plasat în structurile profunde ale creierului și/sau o bandă subdurală plasată peste cortex. Sistemul detectează activitatea creierului (EEG intracranian) și poate aplica stimularea în locații prescrise. Când sesizează activitatea epileptică, poate furniza stimulare pentru a preveni convulsii (Figura ©2015, NeuroPace. Folosit cu permisiunea). B. Proiectare propusă pentru o neuroproteză hipocampală cu buclă închisă pentru modularea memoriei umane. Această unitate include cabluri de adâncime plasate în circuitul entorino-hipocampal care oferă atât capabilități de detectare, cât și de stimulare. Dispozitivul extinde capacitățile dincolo de DBS și RNS actual prin includerea înregistrării unităților individuale în plus față de potențialele de câmp local, detecție și stimulare simultană, număr crescut de canale (32-64), transfer de date și putere fără fir și dimensiune mică a implantului. unitate. Designul include în plus o cască externă cu module pentru manipularea securizată a datelor, respingerea artefactelor, modele cu buclă închisă și o baterie pentru alimentare. Transferul de date între părțile intracraniene și extracraniene se face fără fir prin bobine RF în miniatură. (Pe baza designului pentru proiectul UCLA DARPA RAM (Restaurarea memoriei active) (I. Fried, PI); ilustrație prin amabilitatea lui Dejan Markovic).

Există o vastă literatură despre neuromodulația neinvazivă sub formă de stimulare magnetică sau electrică transcraniană. Aceste metode sunt limitate în capacitatea lor de a viza focal o structură specifică a creierului. Cu excepția referințelor ocazionale la aceste metode, vom limita aici discuția la aplicarea invazivă și directă a stimulării electrice. În mod similar, facem referire la unele studii pe animale care au fost clarificatoare în ceea ce privește mecanismele prin care stimularea profundă a creierului poate acționa asupra circuitelor de memorie, dar o revizuire amănunțită a literaturii despre animale este în afara domeniului acestei revizuiri.

Setări clinice pentru stimularea intracraniană

Ca și în cazul tuturor studiilor care implică electrozi intracranieni la oameni, problemele etice limitează populația subiectului la cei pentru care există o nevoie medicală presantă de a plasa electrozi. Astfel, un număr mare din aceste studii au fost efectuate la subiecți cu epilepsie farmacologic-refractară supuși monitorizării clinice a convulsiilor pentru a identifica regiunile epileptogene pentru o posibilă vindecare chirurgicală (de exemplu, Suthana și Fried, 2012). Deoarece acești pacienți au frecvent electrozi plasați în lobul temporal medial, ei sunt buni candidați pentru studiile de stimulare. Trebuie remarcat faptul că circuitul hipocampal-entorinal poate fi afectat la unii pacienți cu epilepsie, astfel încât unele rezultate pot să nu se generalizeze la populația non-epileptică. Pe de altă parte, multe informații valoroase asupra funcției lobului temporal medial au fost derivate din studiile la această populație, iar îmbunătățirea memoriei pentru persoanele cu epilepsie este, în sine, un scop terapeutic.

În plus, DBS a fost explorat ca un tratament potențial pentru o mare varietate de boli neuropsihologice, inclusiv boli caracterizate prin tulburări cognitive și pierderi de memorie – în principal AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), deși câteva au fost efectuate studii în demența bolii Parkinson (Lv et al., 2018) și leziuni cerebrale traumatice (TBI) (Kundu și colab., 2018). Cercetarea DBS la pacienții cu AD sa concentrat în mare parte pe stimularea continuă pe termen lung (de la luni la ani), cu speranța că ar putea inversa sau cel puțin încetini progresia bolii (Tabelul 1), în timp ce cercetarea cu pacienții cu epilepsie a avut a studiat în primul rând dacă stimulările scurte în cadrul paradigmelor de memorie bine definite au un efect general pozitiv sau negativ asupra performanței ulterioare a memoriei pentru acea sarcină (Tabelul 2).

UNDE? LOCUL DE STIMULARE

Stimularea hipocampului propriu-zis

Stimularea electrică directă a hipocampului propriu-zis s-a constatat, în general, că perturbă memoria și, astfel, a confirmat rolul hipocampului în funcția memoriei, în același mod în care stimularea electrică a zonelor de limbaj și-a demonstrat rolul în limbaj (Bickford și colab., 1958, Chapman). şi colab., 1967, Ommaya şi Fedio, 1972, Halgren şi Wilson, 1985, Halgren şi colab., 1985). Cele mai vechi dintre aceste studii au folosit amplitudini mari de stimulare, deseori provocând descărcări ulterioare, care au fost probabil sursa amneziei induse de stimulare (Halgren și Wilson, 1985). Alte studii timpurii au stimulat mai multe locuri simultan, astfel încât afectarea memoriei nu poate fi atribuită direct stimulării hipocampului (Halgren și colab., 1985).

Oportunitățile clinice mai recente de stimulare electrică în hipocamp implică de obicei aplicarea mai multor miliamperi în mod bipolar prin contacte de 2 mm separate de câțiva mm. O astfel de macrostimulare afectează mai multe straturi neuronale și subregiuni ale hipocampului și este greu de văzut cum ar putea interacționa fiziologic într-o capacitate pozitivă cu neuropilul hipocampal delicat. Într-adevăr, stimularea hipocampală directă a condus la neutru (Suthana și colab., 2012, Coleshill și colab., 2004, Lacruz și colab., 2010, Fernandez și colab., 1996, Kucewicz și colab., 2018b) sau negativ (Jacobs și colab., 2018b) al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) rezultate pentru memorie atunci când sunt livrate în timpul codificării și testate la scurt timp după. Cu toate acestea, într-un studiu recent, stimularea hipocampului a îmbunătățit rememorarea unei sarcini de asociere cu perechi de cuvinte după o întârziere lungă până la testare (10 minute) (Jun et al., 2019). Un număr mic de studii au abordat, de asemenea, consecințele pe termen lung ale stimulării continue a hipocampului la persoanele care au primit stimulare cronică pentru o perioadă de luni până la ani. În general, atunci când stimularea a fost aplicată în mod continuu, non-stop, nu s-a observat nicio modificare pe termen lung a performanței memoriei (Velasco și colab., 2007, McLachlan și colab., 2010, Boex și colab., 2011, Miatton și colab., 2010). 2011).

Un studiu recent a folosit mai multe niveluri fiziologice de stimulare, furnizând microstimulare prin mulți electrozi din hipocamp într-un mod în buclă închisă (Hampson și colab., 2018). Înregistrările din subcâmpurile hipocampale CA3 și CA1 au fost utilizate pentru a modela modelele de ardere CA1 pe baza activității CA3. Mai târziu, în timpul unei potriviri întârziate cu sarcina de eșantion, a fost înregistrată activitatea în CA3 și, pe baza modelului, a fost aplicată stimularea în CA1 pentru a imita rezultatul așteptat. Acest lucru a condus la o performanță îmbunătățită semnificativ la 6 din 7 pacienți, în comparație cu o condiție nestimulată sau o condiție de stimulare aleatorie, care de fapt a afectat memoria la unii subiecți.

Stimularea zonei entorrinale

Suthana și colab. (2012) au descoperit că stimularea aplicată în zona entorrinală în timpul unei sarcini de navigare spațială a îmbunătățit performanța ulterioară a memoriei, chiar și atunci când stimularea identică în hipocamp nu a oferit niciun beneficiu. Aceasta a marcat prima demonstrație că stimularea unei regiuni a creierului care se proiectează direct la hipocamp ar putea fi mai eficientă pentru îmbunătățirea memoriei decât stimularea corectă a hipocampului. Un studiu ulterior care a folosit o sarcină similară, totuși, a constatat în principal afectare la cei cinci pacienți care au primit stimulare entorrinală (Jacobs et al., 2016). Același grup a găsit, de asemenea, o tendință de afectare la opt pacienți care au primit stimulare în cortexul entorinal în timpul unei sarcini de memorie verbală (Jacobs et al., 2016). Totuși, un al treilea grup a găsit o îmbunătățire a potențialelor legate de evenimente în hipocamp în urma stimulării zonei entorrinale în timpul unei sarcini de memorie de asociere a culorii obiectului, dar fără efect comportamental (Hansen și colab., 2018). O posibilă diferență între aceste studii este locul de stimulare în zona entorrinale, care ar putea duce la diferite efecte fiziologice asupra hipocampului. Rezoluția spațială a macrostimulării poate fi prea mare pentru a determina amploarea anatomică a stimulării sau dacă a implicat tracturi de substanță albă, substanță cenușie sau ambele (Figura 2). În plus, regiunile extra-entorinale au fost uneori stimulate concomitent cu stimularea entorinală (de exemplu, hipocampul sau gyrusul parahipocampal (Jacobs et al., 2016) sau cortexul peririnal (Suthana et al., 2012)).

Pentru a atenua acești factori de confuzie, Titiz și colegii au aplicat microstimularea (150 μA) prin micro-sârme unice, mici (100 μm), mai degrabă decât contacte bipolare mari (Titiz et al., 2017), într-o încercare de a delimita mai precis spațiul spațial. gradul de stimulare. Aplicând microstimularea în timpul fazei de codificare a unei sarcini de recunoaștere a unei persoane, ei au găsit îmbunătățirea memoriei, dar efectul a fost cel mai puternic atunci când electrodul de stimulare a fost poziționat în substanța albă (mănunchiul unghiular) din zona entorinale. Mănunchiul unghiular conține o concentrație densă de fibre a căii perforante (Yassa și colab., 2010, Zeineh și colab., 2017), care este de obicei locul de stimulare în studiile de potențare pe termen lung (Bliss și Lomo, 1973) . Capacitatea electrodului de stimulare de a viza acest tract de fibre poate fi esențială pentru succesul stimulării.

Până în prezent, nu au fost efectuate studii de stimulare cronică în zona entorrinale la om. La rozătoare, totuși, unele studii de stimulare cronică s-au arătat promițătoare. Rozatoarele cu patologie Alzheimer au aratat beneficii de memorie in urma stimularii entorinale pe termen lung (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), probabil din cauza efectelor stimulării cronice asupra proceselor neuroanatomice și moleculare, cum ar fi o creștere a neurogenezei și un scăderea A- și a altor markeri moleculari ai patologiei Alzheimer (Mann et al., 2018).

Stimularea fornixului

Fornixul este principala cale eferentă de la hipocamp, proiectându-se înapoi indirect către hipocamp și cortexul entorinal prin diferitele stații ale circuitului lui Papez (Papez, 1937) (Figura 1). Prin urmare, este o cale potențială pentru modularea activității hipocampului.

În urma unei observări întâmplătoare a flashback-urilor de memorie cu stimularea fornixului în timpul unei proceduri DBS și a îmbunătățirii ulterioare a scorurilor de memorie câteva luni mai târziu (Hamani et al., 2008), a fost lansat un studiu clinic de fază I cu un an de înaltă frecvență cronică bilaterală. stimularea fornixului la șase participanți cu boala Alzheimer. Studiul a stabilit siguranța cu rezultate clinice mixte (Laxton și colab., 2010). Metabolismul glucozei a fost crescut după un an de DBS în unele regiuni (Laxton et al., 2010), iar volumul hipocampului fie a crescut (2 din 6 subiecți), fie a avut o rată de atrofie scăzută în comparație cu martorii potriviți (Sankar și colab., 2015). ). Într-un studiu de fază II de urmărire, 42 de participanți cu AD ușoară au fost implantați cu stimulatori bilaterali de fornix (Holroyd și colab., 2015). După 12 luni, nu au fost găsite diferențe statistice între pacienții care au primit stimulare activă și cei care au primit stimulare simulată (adică stimulatoarele au fost implantate, dar oprite) în măsura de rezultat primară a declinului cognitiv sau în metabolismul glucozei (Lozano et al., 2016) . Analizele post-hoc au sugerat că, în timp ce cei sub 65 de ani au experimentat o exacerbare considerabil mai mare a simptomelor decât omologii lor nestimulați, cei peste 65 de ani au experimentat o încetinire moderată a progresiei bolii în comparație cu grupul nestimulat (Lozano și colab., 2016). După un al doilea an, în timpul căruia toți participanții au primit stimulare activă, grupurile cu activare întârziată au prezentat tendințe similare în al doilea an ca grupul cu activare precoce în primul an, inclusiv agravarea aparentă a simptomelor pentru cei sub 65 de ani (Leoutsakos și colab. ., 2018).

Două studii mici asupra participanților cu epilepsie au testat, de asemenea, stimularea nix. Într-una, 4 ore de stimulare continuă cu frecvență joasă au condus la îmbunătățiri moderate ale porțiunii de reamintire întârziată a MMSE (Koubeissi și colab., 2013). Pe de altă parte, cu o dimensiune prea mică a eșantionului pentru analiza statistică, mai mult de 20 de minute de stimulare theta-burst au sugerat o performanță îmbunătățită la un test complex de memorie a figurilor, dar scăderea reținerii listelor de cuvinte (Miller et al., 2015).

Studiile pe animale au testat efectele comportamentale ale stimulării fornixului, împreună cu markeri moleculari pentru o activitate neuronală sau o patologie a bolii. Stimularea cronică cu fornix a îmbunătățit performanța memoriei în Morris Water Maze sub o varietate de paradigme de stimulare și la rozătoarele sănătoase și afectate (Zhang și colab., 2015, Hao și colab., 2015), precum și performanța îmbunătățită pentru memoria de recunoaștere a obiectelor noi. (Zhang et al., 2015), condiționarea fricii contextuale (Hao și colab., 2015) și o sarcină întârziată de nepotrivire cu eșantionul (Sweet și colab., 2014). Aceste efecte de performanță pot fi atribuite modificărilor moleculare induse de stimulare, cum ar fi creșterea neurogenezei și încărcăturii neuronale și scăderea sarcinii patologice (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Stimularea theta-burst pe termen scurt a fornixului a salvat adesea performanța la sarcinile de memorie atunci când a fost testată la rozătoare cu afecțiuni care afectează memoria, cum ar fi TBI, inactivarea septului medial sau injectarea cu scopolamină (Hescham și colab., 2013, Shirvalkar și colab., 2010, Sweet et al., 2014).

Stimularea altor zone din cadrul sistemului limbic și al creierului anterior

Circuitul lui Papez este un set de regiuni ale creierului care formează o buclă interconectată care a fost propusă inițial ca bază anatomică a emoției (Papez, 1937). Circuitul include hipocampul, corpii mamilari, nucleul anterior al talamusului, girusul cingulat, girusul parahipocampal și cortexul entorinal, precum și tracturile de substanță albă care le conectează (Figura 1). Modularea oricărei componente din acest circuit, precum și structurile limbice aferente, cum ar fi amigdala și nucleii septali, pot afecta activitatea hipocampului și, prin urmare, pot fi luate în considerare pentru modularea memoriei.

Stimularea profundă a creierului a nucleului anterior al talamusului (ANT) a fost testată în principal pe modele de șobolani. Hesham și colegii (2015) nu au găsit niciun efect al stimulării ANT pe termen scurt asupra comportamentului sau expresiei cFos. Pe o scară mai lungă, stimularea cronică a ANT s-a dovedit mai promițătoare, probabil datorită stimulării ANT care duce la o creștere a neurogenezei (Toda și colab., 2008, Hamani și colab., 2011). Într-un model de AD de șobolan, șobolanii cu stimulare ANT cu 4 săptămâni înainte de testare au arătat o performanță îmbunătățită pe Morris Water Maze. Această îmbunătățire, totuși, a fost mai puțin pronunțată decât la animalele care au primit stimulare fie în cortexul entorinal, fie în fornix (Zhang și colab., 2015). Stimularea cronică ANT a fost recent aprobată ca tratament pentru epilepsia refractară. Studiile inițiale au arătat efectul minim asupra memoriei umane la pacienții implantați (Oh ​​și colab., 2012, Fisher și colab., 2010), deși cu un număr mai mare de pacienți care primesc ANT DBS va exista posibilitatea de a testa efectele memoriei mai pe larg.

Stimularea amigdalei atât la șobolani (Bass și Manns, 2015), cât și la oameni (Inman și colab., 2018) nu a cauzat nicio diferență de memorie la un test de memorie imediată, dar a îmbunătățit memoria când a fost testată după o întârziere de 1-zi. Stimularea a crescut, de asemenea, coerența gamma scăzută între regiunile hipocampice CA1 și CA3 (Bass și Manns, 2015) sau cuplarea theta-gamma dintre amigdală și cortexul peririnial (Inman și colab., 2018).

Septul medial este o sursă primară de inervație colinergică a hipocampului și joacă un rol important în stimularea ritmului theta hipocampal. În studiile la rozătoare, stimularea septului medial nu a avut nici un efect asupra memoriei la animalele de control sănătoase, dar în modelele de rozătoare de epilepsie și TBI, stimularea septului medial la frecvența teta a îmbunătățit memoria, chiar salvându-l la niveluri echivalente cu cele nerănite. animale la cei cu TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Nucleul bazal al lui Meynert din prosencefalul bazal este sursa primară de inervație colinergică în întreg cortexul, inclusiv proiecții reciproce dense cu cortexele limbice și paralimbice (Mesulam, 2013). Degenerarea acestui nucleu este implicată în simptomele demenței, așa că a fost propusă ca o țintă potențială a DBS pentru AD (Gratwicke și colab., 2013). Deși stimularea cronică a acestei zone nu a oprit progresia AD în studii pilot mici (2-6 subiecți), ea pare să fi încetinit declinul cognitiv în raport cu controalele potrivite (măsurată prin scorurile ADAS-cog, memoria ADAS și MMSE) , atât în ​​stadiul incipient, cât și în cel târziu (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Stimularea neocorticală

Sistemul entorino-hipocampal are conexiuni extinse cu neocortexul. Există o convergență majoră a intrării multisenzoriale din neocortexul temporal în hipocamp prin cortexul entorinal, precum și conexiuni frontale la MTL (Von Der Heide și colab., 2013). Prin urmare, stimularea electrică a neocortexului temporal și frontal poate utiliza aceste conexiuni extrem de funcționale pentru a modula circuitele hipocampal-entorinale și pentru a afecta funcția memoriei.

Mai multe studii ale pacienților cu epilepsie supuși evaluării cu electrozi neocorticali au folosit stimularea corticală directă pentru a sonda sau a modula funcția memoriei. Deși studiile timpurii au descoperit că stimularea cortexului lateral a indus deficite specifice de memorie verbală sau vizuală (Penfield și Roberts, 1959, Fried și colab., 1982, Ojemann, 1978), un studiu recent a constatat că cortexul temporal lateral era singurul loc, printre mai multe testate, unde stimularea a îmbunătățit memoria pentru liste de cuvinte (Kucewicz și colab., 2018b). Într-un alt studiu, stimularea în girusul frontal stâng superior a condus la timpi de reacție îmbunătățiți într-o sarcină de memorie de lucru (Alagapan și colab., 2019).

O abordare care a valorificat acoperirea largă a electrozilor la mulți pacienți cu epilepsie a folosit date înregistrate de la mai multe site-uri pentru a construi un clasificator care să prezică succesul sau eșecul ulterioare a memoriei pe baza activității neuronale în timpul codificării. Ezzyat și colegii (2017) și-au propus să identifice stările în care creierul ar putea beneficia de stimulare. Ei au arătat mai întâi printr-o analiză retrospectivă că, dacă creierul era deja într-o stare favorabilă pentru codificare, stimularea avea tendința de a afecta codificarea ulterioară. Pe de altă parte, dacă creierul era într-o stare proastă pentru codificare, stimularea a avut tendința de a crește mai târziu performanța memoriei (Ezzyat et al., 2017). Aplicarea acestui model și stimularea prospectivă a cortexului temporal lateral în mod selectiv atunci când modelul a prezis o stare de codificare slabă a condus la îmbunătățirea performanței memoriei pentru listele de cuvinte stimulate, comparativ cu performanța pe listele fără stimulare (Ezzyat et al., 2018). Acest studiu este unic, în sensul că a folosit o abordare în buclă închisă pentru a prescrie stimularea bazată pe semnalele creierului înregistrate în timp real.

Analiza activității neuronale din mai multe site-uri poate permite, de asemenea, identificarea regiunilor cerebrale conectate funcțional care sunt modulate de cerințele de memorie. Kim și colegii au identificat perechi de electrozi a căror activitate a fost corelată în timpul recuperării memoriei spațiale și apoi i-au stimulat împreună, ceea ce a condus la afectarea selectivă a memoriei spațiale (Kim et al., 2018). În mod similar, Fell și colegii (2013) au testat dacă stimularea hipocampului și a cortexului rinal în fază unul cu celălalt sau într-un protocol anti-fază ar putea avea efecte diferențiate. Ei au descoperit o tendință către stimularea în fază, care are ca rezultat o memorie mai bună decât nicio stimulare, care, la rândul său, a fost mai bună decât stimularea anti-fază. Împreună, aceste studii sugerează că stimularea la mai multe locuri ar trebui luată în considerare în elaborarea protocoalelor pentru modularea rețelelor de memorie largi.

CÂND? PROFIL TEMPORAL DE STIMULARE

Așa cum locul de stimulare a variat între diferite metode de cercetare, la fel a variat și profilul temporal al stimulării. Aceasta se referă la mai multe considerente, inclusiv stadiul de memorie în care este furnizată stimularea, profilul temporal al formei de undă de stimulare în sine, durata stimulării și întârzierea dintre simulare și test. Recent, pe măsură ce metodele în buclă închisă au devenit mai accesibile, a fost investigată și relația dintre sincronizarea stimulării și starea creierului.

Etapa memoriei

Deși abordarea tradițională a cercetării memoriei utilizează o divizare în etape de codificare, consolidare și regăsire, în comportamentul continuu din „viața reală”, aceste etape sunt amestecate și nu pot fi separate cu ușurință în segmente de timp distincte. Majoritatea cercetărilor care implică stimularea bazată pe studii sau pe articole au furnizat stimulare în timpul sau chiar înainte de codificare. Aceste studii, care au dat rezultate variabile performanțe în memorie, au fost revizuite mai sus.

Similar cu codificarea, stimularea hipocampului propriu-zis în timpul recuperării a avut un efect dăunător sau nu a avut niciun efect asupra performanței memoriei (Halgren și colab., 1985, Lacruz și colab., 2010, Merkow și colab., 2017). Stimularea atât în ​​timpul codificării, cât și în timpul recuperării poate avea efecte de combinare, astfel încât memoria se schimbă într-un grad mai mare decât stimularea doar în timpul uneia sau alteia (Halgren și colab., 1985, Lacruz și colab., 2010). Cu toate acestea, momentul stimulării poate fi un factor critic pentru recuperare. Norman și colab. (2019) au raportat o creștere tranzitorie specifică conținutului a ondulațiilor ascuțite (SWR) în hipocamp înainte de retragerea liberă. Acesta ar putea servi ca biomarker temporal pentru stimulare, similar cu ceea ce a fost raportat la rozătoare în timpul somnului (vezi mai jos; Maingret et al., 2016).

Sarcinile de distracție sunt adesea folosite între antrenament și test pentru a crește dependența memoriei de hipocamp, astfel încât stimularea neocorticală în această perioadă poate afecta capacitatea hipocampusului de a menține memoria în timpul distragerii. Într-adevăr, stimularea directă a hipocampului în timpul unei sarcini de distracție între codificare și recuperare a condus la o deteriorare mai mare decât în ​​timpul codificării sau extragerii singure (Merkow și colab., 2017).

Somnul este o fereastră temporală majoră atunci când are loc consolidarea memoriei dependente de hipocamp, în primul rând în timpul somnului cu unde lente (SWS). Există o literatură extinsă despre rozătoare care susține un model în care dialogul hipocampo-cortical în timpul somnului cu unde lente promovează stabilizarea urmelor de memorie labile pentru stocarea pe termen lung (Buzsaki, 1989). Aceste studii au identificat semnături electrice specifice de consolidare, în special ondulații cu undă ascuțită, care sunt acum considerate un mecanism cheie pentru consolidarea memoriei.

La șobolani, suprimarea ondulațiilor prin stimularea comisurii ventrale a hipocampului în timpul ondulațiilor cu unde ascuțite a perturbat procesele de consolidare, ducând la o performanță mai slabă a memoriei (Girardeau et al., 2009). Maigret și colegii (2016) au aplicat stimularea neocorticală în lobul frontal cronometrat la ondulațiile ascuțite ale undelor, îmbunătățind astfel cuplarea hipocampo-corticală și rezultând o performanță îmbunătățită la o sarcină de memorie spațială la rozătoare.

Fernandez-Ruiz et al (2019) au arătat că prelungirea ondulațiilor care apar spontan prin stimularea optogenetică a crescut memoria la rozătoare în timpul învățării labirintului, ceea ce duce la întrebarea dacă stimularea electrică la oameni ar putea prelungi și ondulațiile.

Intervențiile în timpul SWS ar putea modula procesele de consolidare la oameni. Mai multe grupuri au folosit stimularea neinvazivă (de exemplu stimularea transcraniană cu curent continuu sau stimularea magnetică transcraniană) în timpul SWS. Furnizarea de stimulare ritmică la frecvența undelor lente endogene a condus la creșterea activității undelor lente atât în ​​testele în buclă deschisă, cât și în cea închisă (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Relativ puține studii care au testat capacitatea stimulării non-invazive de a evoca unde lente au examinat și impactul acestei intervenții asupra memoriei; cu toate acestea, o meta-analiză a acestor studii sugerează că, în medie, există un beneficiu pozitiv pentru memorie cu această manipulare (Barham et al., 2016). Stimularea senzorială, în special exploziile ritmice de zgomot furnizate în intervalul de frecvență al undelor lente, a dus, de asemenea, la creșterea activității undelor lente (Bellesi și colab., 2014), cel puțin un studiu raportând o îmbunătățire concomitentă a memoriei (Ngo și colab. , 2013).

Împreună, aceste studii non-invazive la rozătoare și la om sugerează că etapa de consolidare a memoriei este o țintă potențială pentru îmbunătățirea memoriei pe termen lung. Capacitatea de a observa și de a răspunde în timp real la caracteristicile hipocampului local ale somnului - care nu pot fi măsurate sau vizate neinvaziv - precum și de a interveni direct în diferite puncte din circuitul hipocampal-entorinal-neocortical face înregistrarea și stimularea profundă a creierului. în timpul somnului o cale deosebit de promițătoare pentru o astfel de îmbunătățire.

Parametrii de stimulare

Forma de undă de stimulare este probabil un factor în succesul stimulării pentru a induce modificări de memorie. Parametrii de stimulare pot varia de la stimularea continuă de înaltă frecvență până la un singur impuls. Modelat după succesul aplicării DBS în boala Parkinson, multe studii au aplicat stimularea continuă de înaltă frecvență la 130 Hz. Majoritatea acestor studii fie au luat în considerare efectele pe termen lung ale stimulării de înaltă frecvență la pacienții cu AD, fie au examinat modificări ale markerilor moleculari ai memoriei, bolii și activității neuronale pe modele animale. Cercetarea modelului animal pare adesea promițătoare – cu prezența crescută a cFos plus (Stone și colab., 2011, Gondard și colab., 2015, Hescham și colab., 2016) și BrdU plus (Stone și colab., 2011, Hao și colab., 2016) ., 2015, Mann și colab., 2018), niveluri mai mari de acetilcolină (Hescham și colab., 2016), răspuns BOLD îmbunătățit (Ross și colab., 2016), scăderea markerilor patologiei bolii (Mann și colab., 2018). , Leplus et al., 2019), și chiar o oarecare îmbunătățire a comportamentului (Stone și colab., 2011, Hao și colab., 2015, Zhang și colab., 2015, Mann și colab., 2018). Din păcate, schimbările comportamentale corespunzătoare nu au fost în general confirmate la om (Laxton și colab., 2010, Oh și colab., 2012, Boex și colab., 2011, Lozano și colab., 2016).

Eforturile de îmbunătățire a memoriei unor elemente specifice au vizat în general frecvențe de stimulare care reflectă ritmuri endogene proeminente în hipocamp: stimularea de 50 Hz este în intervalul ritmului gamma endogen, în timp ce stimularea de 5-10 Hz este menită să imite frecvența teta. Rezultatele au fost variate între aceste protocoale, stimularea cu frecvența theta arătând mai des o îmbunătățire (Koubeissi și colab., 2013, Alagapan și colab., 2019, Izadi și colab., 2019, Lee și colab., 2013a) și divizarea stimulării de 50 Hz între prezentarea deficienței (Coleshill și colab., 2004, Jacobs și colab., 2016, Merkow și colab., 2017, Halgren și Wilson, 1985) și îmbunătățire (Inman și colab., 2018, Suthana și colab., 2012, Bass și Manns, 2015, Fell et al., 2013). Combinarea acestor abordări prin imbricarea unui impuls de stimulare cu frecvență mai înaltă într-un ritm de frecvență joasă a fost o abordare promițătoare la rozătoare (Boix-Trelis și colab., 2006, Sweet et al., 2014), producând adesea îmbunătățirea memoriei când frecvența joasă sau înaltă. -stimularea cu frecvență nu a reușit să facă acest lucru (Sweet și colab., 2014, Shirvalkar și colab., 2010). La om, stimularea theta burst nu este încă bine studiată, dar a arătat rezultate inițiale promițătoare (Titiz și colab., 2017, Miller și colab., 2015).

Un alt factor important al formei de undă de stimulare este amplitudinea curentului de stimulare. Halgren a demonstrat că stimularea suficient de puternică pentru a provoca după scurgeri a cauzat tulburări de memorie (Halgren și Wilson, 1985). Multe studii au ales, prin urmare, amplitudini de stimulare chiar sub pragul de după descărcare. Deși variabilitatea altor parametri de stimulare exclude o meta-analiză a efectului amplitudinii, este de remarcat faptul că multe dintre studiile în care stimularea a cauzat afectarea memoriei au folosit această abordare, aplicând amplitudini de stimulare în intervalul miliamperi mai degrabă decât în ​​microamperi. O posibilă explicație pentru acest efect poate fi că stimularea cu amplitudine mare este mai probabil să inhibe declanșarea neuronelor, chiar și la câțiva centimetri de locul de stimulare (Mohan și colab., 2019, Herrington și colab., 2016).

Timpul raportat la activitatea creierului

Dacă stimularea este de a îmbunătăți memoria, este probabil să funcționeze acționând în concordanță cu mecanismele naturale de memorie ale creierului. Strategiile în buclă închisă care țin cont de activitatea cerebrală continuă au fost utilizate în mod eficient în studiile pe animale, cum ar fi îmbunătățirea memoriei prin blocarea temporală a stimulării la ondulațiile cu unde ascuțite (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret și colab., 2016) sau țintirea o anumită fază a ritmurilor endogene (Siegle și Wilson, 2014). A existat un număr relativ mic de studii de stimulare în buclă închisă în memoria umană. Studiile inițiale includ metode în buclă închisă care iau în considerare modelele de creștere (de exemplu, Hampson și colab., 2018) sau stările cerebrale derivate din date (Ezzyat și colab., 2017, 2018). Până acum, aceste metode în buclă închisă par promițătoare pentru îmbunătățirea memoriei, dar vor fi necesare mai multe studii pentru a confirma și perfecționa aceste metode.

Formarea memoriei implică mecanisme de plasticitate sinaptică care necesită coordonarea potențialelor de acțiune între populațiile neuronale. La oameni, Rutishauser și colegii (2010) au arătat că codificarea de succes a memoriei la om este prezisă printr-o coordonare strânsă a sincronizarii vârfurilor cu oscilația locală theta. Stimularea vizată la un moment precis în raport cu ritmurile cerebrale în curs este o strategie care nu a fost încă testată. în DBS uman. Cu toate acestea, cuplarea fază-amplitudine între benzile de frecvență pare a fi importantă în memoria umană (Mormann și colab., 2005, Axmacher și colab., 2010) și somn (Staresina și colab., 2015, Niknazar și colab., 2015). Dovezile de la rozătoare indică, de asemenea, că codificarea și recuperarea pot fi active în faze distincte ale ciclului teta (Hasselmo și colab., 2002) sau frecvența gamma (Colgin și colab., 2009), sugerând că țintirea fazei sau frecvenței adecvate ar putea amplifica. efectele stimulării. S-a dovedit că direcționarea ritmurilor specifice de somn prin intermediul sistemelor în buclă închisă este cea mai eficientă pentru îmbunătățirea consolidării prin stimularea auditivă (Ngo și colab., 2013, Batterink și colab., 2016, Bellesi și colab., 2014).

CE MODULĂM?

Memoria este un fenomen cu mai multe fațete care există sub diferite forme (Squire, 2004) și pe diferite scări de timp. Chiar și în domeniul memoriei dependente de hipocamp, există mai multe variații care trebuie luate în considerare. Metodele care modulează memoria de recunoaștere, de exemplu, pot să nu aibă efecte similare asupra retragerii libere. Chiar și în cadrul unui singur domeniu, efectele aceleiași paradigme de stimulare pot varia în funcție de materialul care trebuie recunoscut (cum ar fi fețele vs cuvinte) (Lacruz et al., 2010). Sarcinile care se bazează în primul rând pe procesarea verbală vs. vizuală pot fi lateralizate diferențial în procesarea umană (Smith și Milner, 1989, Fried și colab., 1982, Ojemann, 1983, Haxby și colab., 1996), astfel încât emisfera de livrare a stimulării contează (Titiz și colab., 2017).

Uitarea este un proces care are loc în timp. Dacă un beneficiu de memorie al stimulării ar fi legat de protecția împotriva uitării, aceste beneficii ar putea fi mascate dacă testul de memorie este efectuat prea devreme după învățare. Stimularea amigdalei, de exemplu, nu a arătat nicio schimbare aparentă a performanței în memorie pentru un test de memorie imediat, dar a îmbunătățit memoria de recunoaștere după o întârziere de o zi atât la oameni, cât și la șobolani (Inman și colab., 2018, Bass și Manns, 2015) . În mod similar, dacă stimularea provoacă modificări moleculare care îmbunătățesc memoria, acordarea de timp pentru ca aceste modificări să apară poate descoperi, de asemenea, efecte care nu ar fi evidente la un test imediat. De exemplu, șoarecii sănătoși care au primit stimulare entorinală cu șase săptămâni înainte

la codificare avea strategii de căutare îmbunătățite în labirintul de apă Morris după o întârziere de 4-săptămână; aceste intervale de timp sunt în concordanță cu timpul necesar pentru ca o creștere indusă de stimulare a neurogenezei să afecteze memoria unui eveniment proximal (Stone și colab., 2011). Astfel, studiile viitoare ar trebui să urmărească pacienții pentru perioade mai lungi de timp.

Mai multe afecțiuni patologice diferite pot duce la afectarea memoriei, inclusiv demență, epilepsie și leziuni cerebrale traumatice. Fiecare vine cu propria sa cauză de bază și țintirea în mod specific a modificărilor neuronale subiacente ale fiecărei afecțiuni poate fi esențială pentru intervențiile de succes. Uneori este dificil de separat efectul stimulării asupra procesului bolii și efectul său direct asupra funcției de memorie (de exemplu, în AD, îmbunătățirea proceselor de memorie vs încetinirea progresiei bolii). La pacienții cu epilepsie, un mecanism care pare să afecteze memoria este atunci când descărcările interictale induc evenimente fiziologice, cum ar fi fusurile de somn, la momente nepotrivite (Gelinas et al., 2016). În astfel de cazuri, o metodă de stimulare în buclă închisă care vizează suprimarea descărcărilor interictale ar putea fi eficientă.

Un progres relativ recent în tratamentul epilepsiei a fost apariția dispozitivelor implantabile cronic, care stimulează într-o manieră în buclă închisă atunci când sunt detectate anumite semnături electrografice (Figura 3A). Un studiu de 2-an de urmărire a pacienților cu epilepsie a lobului temporal cu astfel de dispozitive a constatat o creștere destul de mică (2 la sută) a scorurilor memoriei verbale (Loring și colab., 2015).

DIRECTII VIITOARE

Neuromodularea memoriei umane s-a concentrat în primul rând pe sistemul hipocampal-entorinal și pe rețeaua sa largă de ținte eferente și aferente. Studiile de până în prezent au implicat o variabilitate substanțială a caracteristicilor spațiale și temporale ale intervenției. Prin urmare, este imperativ ca datele să fie partajate între investigatori, să fie stabilite criterii pentru monitorizarea unui număr mare de variabile relevante în centrele de cercetare (Suthana et al., 2018), iar studiile să fie planificate și interpretate în strânsă asociere cu neuroștiința de bază. Circuitul entorinal-hipocampal este unul dintre cele mai studiate rețelele cerebrale, oferind unele dintre cele mai izbitoare corelații între mecanismele neuronale și comportament. Cu toate acestea, există încă un decalaj substanțial între cunoștințele dobândite din știința de bază și capacitatea de a le aplica pentru a modula mecanismele de memorie la oameni. Prin urmare, în ciuda numărului copleșitor de pacienți cu tulburări neurologice care afectează memoria, atenționăm împotriva lansării premature a unor studii DBS ample în acest domeniu și susținem studii adaptative mai mici în care variabilele spațio-temporale ale modulării pot fi modificate mai ușor (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Pe măsură ce privim către viitorul modulării memoriei, trebuie să luăm în considerare ce încercăm să modulăm. Cele mai multe dintre studiile de până în prezent au fost efectuate la pacienți cu tulburări neurologice, fie epilepsie sau AD, unde memoria este afectată în diferite grade. Studiile cronice care aplică stimulare continuă, cum ar fi studiile cu fornix în AD, au vizat în primul rând modificarea procesului bolii care cauzează afectarea memoriei, în timp ce studiile acute s-au concentrat pe modificarea tranzitorie a activității neuronale pentru a promova o stare mnemonică a creierului. Acestea nu sunt totuși abordări care se exclud reciproc. De exemplu, ar putea fi util să se includă studii acute ale memoriei, în care efectele momentane ale stimulării asupra memoriei pot fi testate direct, la populația de pacienți cu AD.

Îmbunătățirea memoriei va necesita probabil accesarea mecanismelor naturale de memorie ale creierului într-un mod mai nuanțat decât majoritatea celor încercate deja. Amplitudinea stimulării este probabil critică dacă stimularea acționează ca o leziune sau un impuls, cu amplitudini la nivel fiziologic mai puțin probabil să inducă inhibarea neuronală pe scară largă.

Deși DBS a fost introdus ca o abordare terapeutică pentru boala Parkinson cu gândul că ar putea imita o leziune, gândirea actuală adoptă o abordare modulatoare a rețelei motorii anormale care stă la baza simptomelor bolii. Modularea cogniției în general, și a memoriei în special, se poate dovedi mai dificilă, deoarece evaluarea variabilelor modulate este mult mai puțin evidentă atât pentru pacient, cât și pentru medic, în comparație cu variabilele motorii deschise, cum ar fi tremorul sau rigiditatea. În plus, în boli precum PD și epilepsie, scopul stimulării este de a opri sau atenua ritmurile cerebrale oscilatorii anormale care generează simptome, în timp ce, în cazul memoriei, scopul este de a facilita activitatea rețelei neuronale care este favorabilă memoriei. Realizarea acestui lucru va necesita probabil reglarea parametrilor de stimulare departe de protocoalele de stimulare de înaltă frecvență care au fost utilizate în mod obișnuit pentru DBS, cu accent pe identificarea parametrilor care duc la modificări fiziologice care sunt în concordanță cu performanța pozitivă a memoriei.

Mai rămâne o muncă substanțială pentru a verifica efectele fiziologice ale protocoalelor de stimulare revizuite aici, deoarece multe studii raportează doar efecte comportamentale. Printre cele care au raportat efecte fiziologice, o schimbare a puterii gamma, probabil o reflectare a potențialelor de acțiune sau cuplarea theta-gamma este frecventă (Inman și colab., 2018, Shirvalkar și colab., 2010, Stypulkowski și colab., 2017, Ezzyat și colab., 2017, Kucewicz și colab., 2018a). În ceea ce privește îmbunătățirea codificării prin stimularea entorrinală, s-a propus că mecanismul de bază implică resetarea ritmurilor native ale hipocampului uman (Suthana și colab., 2012) sau antrenarea neuronilor în subcâmpurile hipocampului (Diamantaki și colab., 2012). 2018). Lucrările viitoare ar trebui să elucideze, de asemenea, circumstanțele în care stimularea influențează direct creșterea neuronală, modulează excitabilitatea structurilor din aval, antrenează arderea neuronală către coerență sau induce potențarea pe termen lung (LTP). De exemplu, utilizarea stimulării theta-burst a căii perforante (Titiz și colab., 2017) poate îmbunătăți codificarea prin LTP în subcâmpurile hipocampului. Capacitatea de a înregistra pe micro-sârme și de a respinge artefactele de stimulare a permis urmărirea formelor de undă în creștere între perioadele de stimulare și non-stimulare (O'Shea și Shenoy, 2018), ceea ce va oferi informații valoroase asupra efectelor imediate și întârziate ale stimulării asupra individului. răspunsuri neuronale.

Așa cum studiile timpurii au elucidat zone ale creierului implicate în anumite funcții cognitive, studiile mai noi pot folosi stimularea pentru a înțelege mai bine mecanismele neuronale care stau la baza memoriei, deoarece stimularea electrică poate aborda cauzalitate mai degrabă decât simpla corelare. De exemplu, El-Kalliny și colegii (2019) au demonstrat o relație între performanța memoriei și o deviere treptată a puterii spectrale de joasă frecvență în lobul temporal, apoi au arătat că utilizarea stimulării electrice pentru a modifica această derive a modulat performanța memoriei în consecință. În mod similar, evaluarea modului în care modelele de activitate ale hipocampului au fost modulate de microstimulare care a îmbunătățit sau nu a reușit să sporească specificitatea memoriei (Titiz și colab., 2017) ar putea arunca lumină asupra teoriilor despre separarea modelului hipocampului uman.

Astfel de studii evidențiază importanța dialogului dintre știința de bază a memoriei și modularea acesteia prin stimulare electrică. Identificarea diferitelor efecte fiziologice ale stimulării atunci când memoria este îmbunătățită sau împiedicată va oferi o perspectivă asupra mecanismelor memoriei, în timp ce înțelegerea ulterioară a semnăturilor memoriei reușite și nereușite va oferi repere față de care să testați proiectarea protocoalelor de stimulare. Un studiu recent a arătat că stimularea cortexului cingulat posterior a crescut puterea gamma în hipocamp, totuși rezultatul comportamental a fost afectarea memoriei, ceea ce indică faptul că o creștere a activității hipocampului poate să nu aducă neapărat o îmbunătățire a memoriei (Natu et al., 2019) . În general, atunci, dovezile convergente din mai multe studii care raportează nu numai efectele comportamentale, ci și fiziologice ale stimulării ne pot îmbunătăți înțelegerea proceselor de memorie și a modului de îmbunătățire a acestora.

Utilizarea metodelor în buclă închisă pentru a calcula și furniza coduri neuronale adecvate direct în hipocampus poate fi mai eficientă decât stimularea externă fixă, dar va necesita o înțelegere mult mai clară a codului neuronal nativ al hipocampului uman (Hampson și colab., 2018). În absența unui astfel de model, direcționarea stimulării către tracturile de substanță albă poate fi o abordare mai fiziologică pentru manipularea activității hipocampului și pentru a reduce perturbarea calculelor neuronale care se desfășoară în straturile celulare ale hipocampului (Titiz et al., 2017), folosind un tren constant de stimulare de înaltă frecvență, care variază de la 50 Hz la 200 Hz, așa cum a fost utilizat în mai multe studii până în prezent, se poate baza pe presupunerea generală că astfel de frecvențe recrutează celule individuale în regiunile țintă din circuitul hipocamp-entorinal. Selectarea unei forme de undă de stimulare mai fiziologică, cum ar fi frecvențele imbricate, ar putea îmbunătăți cuplarea theta-gamma sau alte modele oscilatorii relevante pentru memorie. În general, cu cât stimularea imită mai mult procesele de memorie fiziologică nativă, cu atât se poate dovedi mai eficientă în îmbunătățirea memoriei.

O provocare majoră pentru domeniu va fi traducerea constatărilor din experimente pe termen scurt în tratamente cronice eficiente ale persoanelor care suferă de tulburări de memorie. Primul pas este de a crește dialogul între studiile de memorie pe termen scurt cu pacienți cu epilepsie și studiile pe termen mai lung ale pacienților cu implanturi cronice pentru AD sau epilepsie. Pacienții cu epilepsie supuși stimulării memoriei trebuie urmăriți pentru perioade mai lungi de timp pentru a permite monitorizarea efectelor stimulării, cum ar fi cele induse de modificări moleculare, care pot dura să apară. În schimb, utilizarea parametrilor naturaliști, în buclă închisă la pacienții supuși unei stimulări cronice, mai degrabă decât să se concentreze exclusiv pe obiectivul de încetinire a progresiei bolii, poate crește eficacitatea acesteia pentru îmbunătățirea memoriei (Senova și colab., 2018). Pacienții cu epilepsie de lob temporal care au primit neurostimulatori implantați cronic, cum ar fi neurostimulatorul sensibil (RNS; Figura 3A), poate o populație ideală de subiecte pentru aceste studii încrucișate, deoarece răspunsul lor fiziologic la stimulare și teste de memorie poate fi înregistrat pe termen lung. .

O altă provocare pentru dezvoltarea dispozitivelor neuroprotetice viabile va fi transformarea de la experimente de memorie strâns controlate - unde stimularea și sarcinile pot fi cuplate cu grijă - la aplicarea unei stimulări adecvate în timpul desfășurării.

experiențe din viața de zi cu zi. Utilizarea modelelor în buclă închisă pentru a determina momentul unei intervenții prin analiza stărilor creierului (de exemplu, Ezzyat și colab., 2017, 2018) sau evaluarea cerințelor externe specifice și acționarea în consecință a stimulării electrice se poate dovedi ca strategii utile. În prezent, este dificil de imaginat o metodă pentru detectarea automată a faptului că o persoană este contestată cu codificarea sau recuperarea informațiilor. Prin urmare, strategiile care vizează codificarea și recuperarea în mod diferențial pot fi dificil de realizat. Cu toate acestea, pe măsură ce cercetarea progresează, este posibil să găsim markeri neuronali ai codării sau intenției sau nevoii de recuperare. Între timp, s-ar putea imagina să acorde control utilizatorilor unui dispozitiv înșiși, permițându-le să selecteze un mod de „învățare” față de un mod de „rechemare/testare”.

O strategie majoră promițătoare pentru neuromodularea memoriei poate implica îmbunătățirea consolidării în timpul somnului, bazată pe măsurarea biomarkerilor care apar spontan ai activității neuronale, cum ar fi undele lente, fusurile și ondulațiile. În general, somnul oferă o perioadă de timp relativ stabilă, cu aport limitat de mediu și activitate electrică decodabilă și, prin urmare, poate fi pregătit pentru neuromodulație pentru a îmbunătăți consolidarea urmelor de memorie.

Poate că ultima frontieră pentru neuromodularea memoriei va fi rafinarea specificității modulării. Cele mai multe dintre studiile umane până în prezent au implicat intervenții pentru îmbunătățirea condițiilor generale de codificare a informațiilor noi. Specificitatea a fost limitată la tipurile de memorie sau de material testat (de exemplu, memorie spațială, memorie pentru chipuri sau liste de cuvinte etc.). Dar întrebarea rămâne: putem îmbunătăți sau chiar „incepe” o anumită memorie selectată? Folosind tehnici optogenetice la rozătoare, a fost posibil să se manipuleze engramele selectate, adică subsetul specific de celule hipocampale care dețin cheia unei anumite amintiri și să se activeze comportamentul care indică faptul că memoria a fost indusă (Ramirez și colab., 2013) . Într-un alt studiu, stimularea în timpul somnului NREM la rozătoare, declanșată de reactivarea unei anumite celule locului, a creat o memorie pentru emoții pozitive într-un anumit loc, evidențiată de animalul care preferă acest loc în comportamentul de veghe ulterior (De Lavilléon și colab., 2015). ).

Abordări similare pot oferi nu numai începutul, ci și ștergerea unor amintiri specifice.

Considerații etice: oportunitati și riscuri

Mai multe probleme etice apar în considerarea utilizării stimulării profunde a creierului pentru modificarea memoriei. Preocupările pot fi în mare măsură împărțite în considerații cu privire la natura invazivă a DBS și probleme legate de intervenția externă în memoria unei ființe umane individuale. Ca procedură chirurgicală, DBS prezintă riscuri relativ mici, chiar și la pacienții fragili, cum ar fi pacienții vârstnici cu boala Alzheimer (Laxton și colab., 2010). Aceste riscuri includ în principal infecții și sângerări, care pot duce la un deficit neurologic. Multe studii cu electrozi multipli de adâncime intracranienă (SEEG) implantați din motive de diagnostic la pacienții cu epilepsie în care se pot implanta în mod obișnuit peste 10 electrozi, arată rate scăzute de sângerare intracranienă sau infecție (Fenoy și Simpson, 2014) (1-2 la sută).

Cu toate acestea, ca terapie invazivă care necesită o neurochirurgie, DBS trebuie întreprinsă cu prudență. Într-adevăr, atenționăm împotriva eforturilor de a aplica DBS la persoanele sănătoase. Deși s-a dovedit a fi sigur și bine tolerat, chiar și pentru utilizare pe termen lung, pot exista riscuri neprevăzute la intervențiile chirurgicale în parenchimul cerebral, inclusiv posibile efecte secundare neuropsihologice necunoscute (Kubu și Ford, 2007). De exemplu, depresia s-a dovedit a fi un posibil efect secundar al utilizării DBS în ANT pentru epilepsie (Tröster et al., 2017). Întrebările etice suplimentare despre DBS includ, în general, selecția pacienților, consimțământul informat și egalitatea de acces la o intervenție cu costuri ridicate (Bell et al., 2009, Unterrainer și Oduncu, 2015). Problema consimțământului informat este una deosebit de relevantă pentru cazul extinderii DBS pentru tratamentul demenței sau a altor tulburări cognitive.

Modificarea memoriei, mai ales dacă atinge nivelul în care amintirile specifice pot fi manipulate, ridică propriul set de provocări etice. Deoarece amintirile noastre sunt strâns legate de sentimentul nostru de sine și de identitate, modificarea memoriei are implicații semnificative pentru autonomia noastră ca ființe umane libere. Ne grăbim într-o eră în care memoria umană poate fi editată?

Desigur, cu greu s-ar putea argumenta împotriva oferirii unui impuls de memorie unui pacient cu boala Alzheimer precoce care dorește să rămână un membru activ și productiv al mediului său de muncă și familial. Este un astfel de „ajutor de memorie” diferit de un aparat auditiv sau de un implant cohlear? Ar trebui să fie tratat diferit „cel greu de amintit” decât „de auz greu”? Chiar și atunci când vine vorba de manipularea unor amintiri specifice, se poate argumenta împotriva ștergerii unei amintiri nocive la o persoană cu tulburare de stres post-traumatic (PTSD), unde capacitatea de a uita sau de a diminua o anumită experiență traumatică poate atenua suferința imensă?

Pe de altă parte, cine ar trebui să decidă în ce circumstanțe poate fi editată o memorie? Mai ales dacă o astfel de editare ar putea implica nu numai decodarea și îmbunătățirea amintirilor umane, ci și crearea și ștergerea unor amintiri specifice dorite sau nedorite? Cum ar interacționa modificarea memoriilor individuale cu întreaga rețea de memorie? Ar distorsiona simțul realității și identității unei persoane? (Hui și Fisher, 2015, Liao și Sandberg, 2008). Aceste întrebări pot fi de îngrijorare specială pentru populațiile vulnerabile pentru care este vizată DBS, cum ar fi cele cu demență, leziuni la cap sau PTSD. Dacă tehnologiile de editare a memoriei avansează semnificativ, va fi important să existe garanții pentru a preveni potențiala utilizare greșită, cum ar fi necesitatea mai multor niveluri de control cu ​​modificări ale protocoalelor de stimulare. De asemenea, trebuie luate în considerare scenarii mai sinistre de aplicații greșite sau abuzive de manipulare a memoriei sau „hacking” a minții umane în scopuri neterapeutice.

Epoca actuală presupune dezvoltarea rapidă a mai multor tehnologii (Figura 3). Pe de o parte, dispozitivele implantate în buclă închisă care interacționează cu creierul uman în viața de zi cu zi sunt deja în uz clinic sau investigativ avansat. Acestea includ dispozitivul de neurostimulare cu răspuns (RNS, NeuroPace), aprobat de FDA pentru utilizare în epilepsie și RC plus S (Medtronic), capabil să transmită semnale neuronale online la indivizii care se comportă. În același timp, dispozitivele de înregistrare și stimulare cu sute de electrozi și mii de canale de date cu un singur neuron și potențial de câmp local sunt deja utilizate în cercetarea pe animale și sunt pe pragul de a fi transpuse pentru uz uman. Acestea includ sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) și sonda Neuralink implantată robot (Musk, 2019). Cantitatea mare de date pe care o vor produce aceste tehnologii, împreună cu ascensiunea incredibilă a inteligenței artificiale, se poate traduce în utilizare terapeutică pentru manipularea memoriei, chiar și fără o înțelegere suficientă a mecanismelor creierului care stau la baza.

Pe măsură ce cercetarea și tehnologia continuă să promoveze perspectiva îmbunătățirii și modificării memoriei, ar trebui să ne angajăm activ în aceste discuții, încurajând eticienii, neurologii, neurologii, neurochirurgii, psihologii, inginerii, îngrijitorii și alți cetățeni interesați să se alăture conversației despre cele mai bune modalități de a avansa intervenția responsabilă într-unul dintre fundamentele de bază ale individualității și autonomiei umane, memoria noastră.