Actiune neuroprotectoare si imunomodulatoare a sistemului endocanabinoid sub neuroinflamatie

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Rezumat: Endocanabinoidele (CBs) sunt mesageri retrogradi pe bază de lipide cu un timp de înjumătățire relativ scurt, care sunt produși endogen și, la legarea de receptorii canabinoizi primari CB1/2, mediază mai multe mecanisme de comunicare intercelulară în organism. Endocanabinoid de semnalizare este implicat în dezvoltarea creierului, formarea de memorie, de învățare, starea de spirit, anxietate, depresie, comportamentul de hrănire, analgezie, și dependența de droguri. Acum este recunoscut faptul că sistemul endocanabinoid mediază nu numai comunicațiile neuronale, ci și guvernează încrucișarea dintre neuroni, glia și celulele imune și, prin urmare, reprezintă un jucător important în interfața neuroimună. Generarea endocanabinoizilor primari este însoțită de producerea congenerilor lor, N-acylethanolamines(NAEs), care împreună cu neurotransmițătorii N-acvl, lipoamino acizii și amidele acizilor grași primari cuprind sisteme extinse de semnalizare endocanabinoidă/vaniloidă finală. Majoritatea acestor compuși nu se leagă CB,2, dar semnal prin mai multe alte căi care implică receptorii tranzitorii potențial cation canal subfamilia V membru 1 (TRPV1), peroxizom proliferator activat receptor (PPAR)-α și non-canabinoizi G-proteină cuplat receptori (GPRs) pentru a media activitățile antiinflamatorii, imunomodulatoare și neuroprotectoare. Generarea in vivo a compușilor canabinoizi este declanșată de stimuli fiziologici și patologici și, în special în creier, mediază reglarea fină a forței sinaptice, neuroprotecția și rezoluțianeuroinflamație. Aici, trecem în revistă rolul sistemului endocanabinoid în mecanismele neuroprotectoare intrinseci și potențialul său terapeutic pentru tratamentulneuroinflamațieși sinaptopatie asociată.

Cuvinte-cheie: endocanabinoizi; N-acylethanolamines;neuroinflamație; excitotoxicitate mediată de glutamat; boli neurodegenerative; plasticitatea sinaptică

Evidențiază

•Semnalizarea endocanabinoidă retrogradă oferă un mecanism prin care neuronii pot

reglează rapid puterea intrărilor lor sinaptice.

•Stimularea receptorilor neurotransmițători postsinaptici și afluxul susținut de Ca2+ este un declanșator puternic pentru producerea endocanabinoizilor (eCB) și a congenerilor acestora.

•Neuroinflflamația și modificările în semnalizarea endocanabinoidă sunt implicate în mai multe tulburări neurologice.

•Colegul dependent de activitate al glutamatului și eCB-urilor din sinapse controlează atracția microglială, secreția de factori pro-inflamatori și pro-supraviețuire și sfidează stabilitatea sinapsei sub inflflamație și excitotoxicitate.

•Inhibarea farmacologică a degradării eCB exercită un efect primar în locurile vătămate, unde acești mediatori sunt produși în mod activ de novo.

•Sistemul endocanabinoid mediază comunicarea în cadrul sinapsei tripartite în timpul dezvoltării și soluționăriineuroinflamație.

Introducere

Neuroinflamațieeste considerată pe scară largă ca inflamație a sistemului nervos central (SNC) care cuprinde creierul și măduva spinării. Procesul inflamator este determinat de eliberarea mediatorilor pro-inflamatori, cum ar fi citokinele, prostaglandinele și speciile reactive de oxigen și azot prin activarea celulelor endoteliale și gliale cu infiltrarea ulterioară a celulelor inflamatorii periferice în SNC. În consecință,neuroinflamațiepoate duce la edem, leziuni tisulare, și pierderea funcțiilor neuronale, precum și accelera și provoca tulburări cognitive și boli neurodegenerative. Declanșatori comuni ai croniciineuroinflamațieinclud metaboliți toxici, auto-proteine dăunătoare în timpul autoimunității, îmbătrânirii, infecțiilor bacteriene și virale, precum și leziuni traumatice ale creierului și măduvei spinării. Sistemul endocanabinoid (ECS), format din receptorii canabinoizi CB1 și CB2, liganzii lor endogeni majori 2-arachidonylglycerol (2-AG) și arachidonoylethanolamidă (AEA sau anandamidă) și enzimele lor de sintetizare și degradare, joacă un rol crucial în răspunsul intrinsec laneuroinflamație, leziuni cerebrale și boli neurodegenerative [1-3].

Click pentru a cistanche deserticola ma pentru neuroprotectie

Acest sistem este acum extins cu liganzi care nu prezintă afinitate pentru CB1/2, dar afișează activitate canabimimetică și pot modula acțiunile adevăratelor eCB-uri. N-acylethanolamine generate ca congeneri AEA împreună cu lipoaminoacide și conjugați acil de neurotransmițători exercita activitățile lor biologice prin receptori diferite, cum ar fi peroxizom proliferator-activat receptor (PPAR)-α [4], tranzitorii receptorilor potențial cation canal subfamilia V membru 1 (TRPV1) și non-canabinoizi G-proteine cuplat receptori (GPRs). Acești compuși, precum și eCBs adevărat, țintele lor moleculare, interacțiunea generală și metabolismul cuprind endocanabinoidomul având un rol profund în răspunsul homeostatic la stimuli endogeni și exogeni nocivi. Existența mai multor ținte și căi de sinteză și degradare a liganzilor în endocanabinoidom permite scanarea complexă a stărilor celulare și permite un răspuns bine reglementat la modificările relevante. Un interes deosebit este implicarea acestui sistem în răspunsurile de protecție inerente împotriva proceselor inflamatorii și neurodegenerative din creier, deoarece manipularea țintită a acestui sistem are un potențial terapeutic ridicat. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu a potențialului imunitar-reglementare și neuroprotectoare a endocanabinoidomului în timpulneuroinflamație.

Concluziile

Neuroinflamațieeste cauzată și/sau însoțită de infiltrarea celulelor imune prin BBB și secreția unei game de citokine pro-inflamatorii și alte molecule cu potențial neurotoxic. Aceste modificări împreună cu neurotoxicitatea mediată de receptorii de glutamat și procesele neurodegenerative stau la baza patogenezei mai multor neuropatologii, printre care șiBoala Alzheimer, scleroză laterală amiotrofică, accident vascular cerebral, scleroză multiplă și boala Parkinson. Infecțiile bacteriene și virale, leziunile traumatice și bolile autoimune compromit integritatea BBB și favorizează trecerea inflamației sistemice laneuroinflamație. Menținerea sau restabilirea permeabilității selective a barierei hemato-encefalice este una dintre strategiile terapeutice sub inflamația sistemică pentru a preveni răspândirea inflamației sistemice în SNC.

Interacțiunea dintre adevărata BCE și liganzii care aparțin în prezent ECS extins permite luarea în considerare a tuturor obiectivelor moleculare relevante pentru terapianeuroinflamație-neuropatologii asociate. Interferența congenerilor PCB cu degradarea enzimatică sau semnalizarea endocanabinoidă sugerează rolul lor în reglarea activității eCB-urilor primare. "Efectul de anturaj" al 2-acilglicerolilor, NAE și neurotransmițătorilor N-acyl produși non-canabinoizi produși poate servi ca un regulator fin suplimentar al activității canabinoizilor. Microglia rezidentă și astrocitele sunt strâns cuplate la funcțiile contactelor sinaptice active și sunt foarte implicate în progresia inflamatorie, modificările pro-supraviețuire și rezoluția neuroinflamației. Aceste celule promova supraviețuirea neuronale, synaptogenesis, inducerea coloanei vertebrale, și iluminarea și de a proteja neuronii de metaboliți toxici.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 din 35 de butoane de semnalizare eCB în cuplarea funcțională a neuronilor, astrocitelor și microgliei, sugerează că, în conformitate cu concepția sinapselor tripartite, celulele microgliale sunt participanți egali la o astfel de comunicare. Fiind activate în timpul răspunsului imun, celulele microgliale contribuie la rezolvareaneuroinflamație; cu toate acestea, activarea cronică a microgliei este în detrimentul neuronilor și contribuie la dezvoltarea sinapopatiei în diferite boli neurodegenerative. Componentele ECS joacă un rol activ în reactivitatea acestor celule în timpul inflflamării, atenuează producția de citokine pro-inflamatorii și mediază neuroprotecția împotriva excitotoxicității mediate de receptorii glutamatului, ischemiei și stresului oxidativ. Activitatea sinaptică normală, precum și suprastimularea patologică a receptorilor neurotransmițători postsinaptici este un declanșator puternic pentru producerea de eCB-uri și NAE non-canabinoide. Endocanabinoizi induse de glutamat [78] colegi din sinapse active și site-uri rănite ar putea atrage celule microgliale rezidente [76,79].

Cooperarea structurală și funcțională strânsă a contactelor sinaptice, astrocitelor și microgliei permite un răspuns extrem de dinamic la evenimentele sinaptice. Semnalizarea endocanabinoidă retrogradă este implicată în mai multe forme de plasticitate sinaptică pe termen scurt și lung. Acești mediatori lipidici ajung la site-urile presinaptice ale acelorași contacte sau ale altor contacte sinaptice și prin legarea la CB1/2 inhibă fuziunea veziculei sinaptice și eliberarea neurotransmițătorilor. Acesta este modul în care contactele sinaptice regla dinamic puterea lor și poate potența / deprima răspunsul în funcție de intrările prezente. ECB-urile eliberate au o zonă de acțiune restricționată din cauza timpului scurt de înjumătățire și a diferențelor de expresie a receptorilor CB pe celulele din imediata vecinătate.

Astfel, gradientul de concentrație al eCB se formează pe locul sintezei lor. Acest lucru face ca inhibarea farmacologică a degradării eCB să fie în primul rând eficientă în locurile vătămate, unde acestea sunt produse în mod activ. Inhibitorii noi, foarte selectivi ai FAAH și MAGL cu un profil de siguranță bun pot deveni agenți potențiali cu activitate anti-nociceptivă, anxiolitică și antiinflamatorie și acțiune țintită. Interacțiunea generală și metabolismul liganzilor endogeni ai CB1/2, TRPV1, GPR55 și GPR18 este acum integrat în "endocanabinoidomul", care este implicat activ în răspunsul intrinsec la inflflamație și neuroinflamație. Polimodalitatea acestui sistem oferă un domeniu larg pentru dezvoltarea unor agenți neuroprotectori extrem de eficienți pentru terapia sinapptopatiei asociate cu inflflamația.