A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 2

Cistanche herba are un efect neuroprotector foarte bun

4 Studii clinice eșuate în scleroza multiplă progresivă

4.1 Abordări neuroprotective

4.1.1 Canale ionice cu senzori de acid – Amilorid

4.1.1.1 Context

Un anumit grup de canale ionice legate de leziunea neuroaxonală dependentă de Na plus - și Ca2 plus - este familia canalelor ionice sensibile la acid (ASIC). Acestea sunt canale cationice dependente de protoni activate de un pH acid care duce la un aflux de ioni Na plus și Ca2 plus [175]. Amilorida, bine-cunoscut ca diuretic, s-a dovedit a fi un inhibitor nespecific al ASIC și a demonstrat deja eficacitatea în modelele animale de PD [176], accident vascular cerebral [177] și boala Huntington [178]. În mod constant, indus de amilorideneuroprotecțiedegenerescenta axonală atenuată, precum și simptomele clinice ale EAE acute [179, 180]. Mai important, tratamentul cu amiloridă a ameliorat, de asemenea, semnele clinice ale EAE efectuate la șoarecii Biozzi ABH, un model care seamănă cu caracteristicile SM progresivă [179, 180]. Deși ASIC-urile sunt exprimate și pe mai multe celule imune (de exemplu, celulele B, celulele T și macrofage), dovezi convingătoare sugerează că efectele benefice ale amiloridei în EAE sunt mediate independent de imunomodulare [180].

Dincolo de perspectivele adunate din experimentele pe animale, există și date clinice care susțin ipoteza implicării ASIC-urilor în patofiziologia SM. În primul rând, SNP-urile localizate într-o genă care codifică ASIC sunt asociate cu o susceptibilitate sporită la MS [181]. Mai mult decât atât, expresia ASIC axonală este reglată la limita leziunilor acute de SM [179]. Este important că tratamentul cu amiloridă a fost deja testat într-un studiu pilot necontrolat în PPMS [182]. Acolo, a încetinit atrofia creierului și a atenuat agravarea leziunilor tisulare legate de markerii DTI.

planta cistanchepentru AD

4.1.1.2 Studii

Amilorida în AON În studiul ACTION, amilorida a fost evaluată la pacienții cu primul episod de AON unilateral [183]. În acest studiu dublu-orb de fază II, 48 de pacienți au fost repartizați aleatoriu fie la tratament zilnic cu 10 mg amilorid, fie la placebo. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 28 de zile de la debutul simptomelor și a continuat timp de cinci luni. Tratamentul cu steroizi după debutul AON a fost permis, dar nu obligatoriu. PSE a evaluat modificarea grosimii RNFL peri-papilare după șase luni. Cu toate acestea, acest punct final nu a fost atins. În plus, analiza obiectivelor secundare, inclusiv criteriile structurale, vizuale și electrofiziologice, nu a arătat un avantaj al tratamentului cu amilorid. Pacienții din grupul de tratament activ au prezentat chiar și un timp de vârf semnificativ prelungit al VEP.

Amilorida în SPMS În urma rezultatului pozitiv al studiului pilot menționat în PPMS [182], eficacitatea tratamentului cu amiloridă în SPMS a fost testată într-un studiu de fază IIb, dublu-orb, cu mai multe brațe, în paralel cu fluoxetină și riluzol (MS-SMART). ) [184]. Pentru o perioadă de 96 de săptămâni, 223 de pacienți au fost incluși pentru a primi fie 10 mg/zi amilorid, fie placebo. Cu toate acestea, tratamentul cu amiloridă nu a reușit să inducă nicio diferență în ceea ce privește pSE, adică PBVC după 96 de săptămâni. Mai mult, RMN secundar (PBVC după 24 de săptămâni, leziuni T2 noi sau în creștere după

96 de săptămâni) și obiectivele clinice (de exemplu, modificări ale EDSS) nu au fost îndeplinite.

4.1.1.3 Comentariu

Pe lângă rezultatele negative ale studiilor ACTION și MS-SMART, studiile mari de cohortă bazate pe registru nu au putut detecta o asociere între tratamentul cu amilorid și un risc scăzut de SM sau spitalizare asociată cu SM, punând la îndoială eficacitatea amiloridei în SM [185] .

Mai mult, deoarece fiziopatologia AON este mediată în principal de procese inflamatorii [186], țintirea selectivă a pierderii neuroaxonale fără a afecta răspunsul imunologic ar putea fi insuficientă. În special, 20% dintre pacienții din grupul placebo, dar numai 5% din grupul de tratament au primit steroizi după debutul AON în studiul ACTION [183]. Având în vedere îmbunătățirea funcțiilor vizuale prin tratamentul cu corticosteroizi în AON [187], frecvența mai mare a administrării de steroizi ar fi putut influența rezultatul în favoarea grupului placebo. Această conexiune este deosebit de importantă, având în vedere intervalul de timp extins al tratamentului în termen de 28 de zile de la debut, deoarece daune cruciale ar fi putut să fi apărut deja înainte de inițierea terapiei [183]. Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să investigheze tratamentul cu amiloridă în combinație obligatorie cu IVMPS cu doze mari, rapid după debutul AON. Strategiile imunosupresoare concomitente ar putea, de exemplu, să sporească eficacitatea amiloridei prin ameliorarea mediului inflamator și a leziunii neuroaxonale mediate imun.

În special, există și incertitudini legate de mecanismul de acțiune al amiloridei în SM. Deschiderea ASIC este mediată de un mediu acid. În mod surprinzător, acidoza extracelulară a fost demonstrată numai în leziunile infantile din EAE [180]. În SM, acidoza a fost doar presupusă, deoarece leziunile inflamatorii au prezentat o concentrație mai mare de lactat [188]. Cu toate acestea, această creștere a lactatului părea să se coreleze cu gradul de infamare și a fost deja redusă în plăcile inactive, punând la îndoială și mai mult impactul amiloridei în special în SM progresivă. În conformitate cu aceasta, expresia ASIC în leziunile MS a fost observată predominant la granița leziunii, care este asociată cu un mediu mai inflamator [179]. Un studiu recent evaluează măsurătorile bazate pe imagistică ale pH-ului în țesutul cerebral al pacienților cu SM și ar putea astfel să facă lumină asupra acestei probleme [189].

4.1.2 Fluoxetină

4.1.2.1 Context

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt terapii bine-cunoscute pentru tratamentul tulburărilor psihice [190]. Unul dintre acești ISRS este fluoxetina. În ciuda utilizării sale tradiționale, un raport din 1991 a menționat

20 de pacienți cu SM care au prezentat îmbunătățiri clinice sub tratament cu fluoxetină [191]. Prin urmare, ISRS-urile au fost reutilizate în domeniulneuroinflamațieși neurodegenerarea. Reutilizarea ISRS a fost susținută în continuare de perspective derivate din experimentele EAE. Acolo, atât aplicarea profilactică, cât și terapeutică a fluoxetinei a atenuat progresia clinică a EAE și a îmbunătățit remisiunea bolii [192, 193]. Sunt discutate mai multe mecanisme care stau la baza ameliorării EAE. În primul rând, aneuroprotectorse ia în considerare modul de acţiune. S-a demonstrat că fluoxetina stimulează glicogenoliza astrocitară și eliberarea de lactat, oferind astfel alimentarea cu energie neuronilor [194, 195]. În plus, fluoxetina mărește producția de factori neurotrofici [196] și inhibă calciul dependent de tensiune [197], precum și canalele de sodiu [198]. În acest fel, fluoxetina previne neurotoxicitatea indusă de Ca2 plus și Na plus [197, 198]. Dincoloneuroprotecție, mai multe modele indică un impact stabilizator al fluoxetinei asupra BBB prin restaurarea moleculelor de joncțiune strânsă [199, 200]. În cele din urmă, fluoxetina are mai multe implicații în ceea ce privește răspunsul inflamator. Printre acestea se numără o activare microglială inhibată [200], prezentarea afectată a antigenului glial [201] și, ulterior, o eliberare redusă de citokine proinflamatorii de către celulele T [202].

Cistanche tubulosa are un efect neuroprotector foarte bun

4.1.2.2 Studii

Începând din 2012, un studiu randomizat, dublu-orb de fază II a evaluat impactul fluoxetinei asupra progresiei bolii la 77 de pacienți cu PPMS și 55 de pacienți cu SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Participanții au primit fie 40 mg/zi fluoxetină, fie placebo timp de 108 săptămâni. PSE a evaluat timpul până la o 12-săptămână a confirmat o creștere de 20% a T25FW sau 9HPT. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio îmbunătățire semnificativă în analiza obiectivelor primare și secundare (de exemplu, teste cognitive și criterii RMN).

Fluoxetina a fost investigată în continuare în studiul MS-SMART de fază IIb cu mai multe brațe deja descris la o doză de 40 mg/zi [184]. O sută unsprezece pacienți cu SPMS au fost alocați grupului cu fluoxetină, iar 112 au primit placebo. Cu toate acestea, fluoxetina nu a reușit să afecteze pSE, și anume PBVC, după 96 de săptămâni. Dimpotrivă, PBVC a fost chiar îmbunătățită în comparație cu placebo după 24 de săptămâni. În ceea ce privește obiectivele secundare, tratamentul cu fluoxetină a redus numărul de leziuni T2 noi sau în creștere. Alte obiective secundare (de exemplu, modificări ale EDSS) nu au fost îndeplinite.

4.1.2.3 Comentariu

În concluzie, tratamentul cu fluoxetină nu a condus la rezultate pozitive în două studii de fază II. În timp ce studiul MS-SMART a fost suficient de puternic [184], o rată neașteptat de scăzută de progresie a bolii a fost observată în studiul FLUOX-PMS, reducându-i puternic puterea [203]. În plus, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo la 42 de pacienți cu PPMS sau SPMS nu a demonstrat un avantaj al tratamentului cu fluoxetină [204]. Luând împreună eșecul fluoxetinei în toate cele trei studii, este puțin probabil un efect benefic convingător în SM progresivă.

Privind modul de acțiune, predominantul presupus inițialneuroprotectorRolul fluoxetinei ar putea fi depășit de impactul său antiinflamator. Tratamentul cu fluoxetină are ca rezultat o varietate de procese imunomodulatoare, care au fost observate atât în ​​studiile la animale, cât și la oameni [193, 205]. În aceeași linie, fluoxetina și-a dovedit eficacitatea în modelele animale caracterizate printr-o fiziopatologie inflamatorie puternică [192, 193]. Utilizarea modelelor animale marcate de patofiziologia inflamatorie pronunțată poate explica, de asemenea, de ce datele promițătoare ale tratamentului cu fluoxetină în experimentele preclinice nu au fost translabile în studii clinice, inclusiv pacienți cu SM progresivă. Posibil, un model animal de SM progresivă, cum ar fi EAE la șoarecii diabetici non-obezi, ar fi fost mai potrivit pentru a studia efectele fluoxetinei asupra fiziopatologiei cursurilor progresive ale bolii.

Un sprijin suplimentar pentru un rol antiinflamator predominant al fluoxetinei derivă din două studii clinice. În primul rând, escitalopramul, un alt ISRS, a redus riscul cumulativ de recădere în comparație cu martorii într-un studiu deschis [206]. De asemenea, într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienții cu RRMS și SPMS, fluoxetina în sine a scăzut formarea de GEL [207]. În conformitate cu utilizarea presupusă a fluoxetinei în SM recidivantă este reducerea leziunilor T2 în studiul MS-SMART, deși această observație trebuie confirmată având în vedere că scanările post-gadoliniu la momentul inițial lipseau [184]. Luată împreună, fluoxetina oferă potențial beneficii pacienților cu SM recidivantă, mai degrabă decât progresivă.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Context

Excitotoxicitatea glutamatului este un mecanism larg discutat care contribuie la patofiziologia neurodegenerării [208]. Procesele care stau la baza excitotoxicității glutamatului implică leziuni axonale și moartea celulelor neuronale [209, 210]. În plus, excitotoxicitatea glutamatului duce la deteriorarea oligodendrocitelor și la demielinizarea ulterioară [208]. Prin urmare, antagoniştii glutamatului au câştigat interes caneuroprotectorterapii.

Un antagonist de glutamat bine-cunoscut este riluzolul, care este utilizat în mod obișnuit în terapia sclerozei laterale amiotrofice [211]. Pe lângă suprimarea eliberării de glutamat de la terminalele nervoase, riluzolul stabilizează canalele de sodiu într-o stare inactivată [211]. În linie, experimentele EAE au indicatneuroprotectorefecte induse de aplicarea riluzolului [210]. Mai mult, un studiu pilot efectuat la 16 pacienți cu SM progresivă a arătat o reducere a ratei de atrofie a cordonului cervical datorită tratamentului cu riluzol [212].

4.1.3.2 Studii

În urma studiului pilot menționat în SM progresivă, riluzolul a fost investigat în continuare în studiul cu mai multe brațe de fază IIb MS-SMART [184]. Două sute douăzeci și trei de pacienți cu SPMS au fost incluși pentru a primi fie 100 mg/zi de riluzol, fie placebo pentru o perioadă de 96 de săptămâni. Cu toate acestea, grupul de tratament activ nu a reușit să îndeplinească pSE (PBVC după 96 de săptămâni) și toți parametrii secundari de rezultat (de exemplu, modificări ale EDSS sau MSFC).

4.1.3.3 Comentariu

Pe lângă studiul MS-SMART și studiul pilot, riluzolul a fost evaluat în continuare în combinație cu interferon- 1a administrat săptămânal [213]. Acest studiu randomizat de fază II controlat cu placebo a inclus 43 de pacienți cu RRMS sau sindrom izolat clinic. De remarcat, tratamentul cu riluzol nu a redus atrofia creierului în acest studiu. În conformitate cu rezultatele riluzolului, tratamentul cu antagonistul NMDA memantină nu a reușit să îmbunătățească afectarea cognitivă la pacienții cu SM recidivantă și progresivă [214]. Având în vedere lipsa unui efect al tratamentului cu riluzol și memantină atât asupra atrofiei SNC, cât și asupra parametrilor clinici, se pune întrebarea în ce măsură excitotoxicitatea glutamatului este relevantă pentru procesele neurodegenerative în SM. Pe de altă parte, numărul mare de ținte celulare dependente de glutamat și mecanismele de acțiune duc la efecte pleiotrope ale acestor antagoniști de glutamat [208]. În cele din urmă, identificarea ulterioară a căilor de semnalizare relevante implicate, împreună cu proiectarea de compuși foarte specifici, ar putea avansa înțelegerea noastră a rolului excitotoxicității glutamatului în neurodegenerarea în timpul SM.

4.1.4 Ubichinonă-Idebenonă

4.1.4.1 Context

Ubichinona (CoQ) este un purtător de electroni antioxidant și lipofil în lanțul de transport de electroni mitocondrial. Cu toate acestea, solubilitatea scăzută în apă face CoQ impracticabil pentru aplicare clinică [215]. Idebenona, un analog cu lanț scurt solubil în apă al CoQ [216], este utilizată terapeutic în tratamentul ataxiei lui Friedreich și al neuropatiei optice ereditare a lui Leber, ambele cauzate de disfuncția mitocondrială [217]. La fel ca CoQ, s-a demonstrat că administrarea de idebenonă detoxifică radicalii liberi și inhibă peroxidarea lipidelor [218]. Mai mult, tratamentul cu idebenonă regenerează funcția mitocondrială potențial prin restabilirea fluxului de electroni folosind un mecanism de bypass [219, 220]. Deoarece stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială contribuie, de asemenea, la deteriorarea neuroaxonală în neuroinflamație și neurodegenerare [8], idebenona este considerată un agent presupus în SM [215].

Dincolo de eaneuroprotectorcaracteristici, idebenona are, de asemenea, capacități anti-infamatorii. În microglia, a suprimat producția de factori proinflamatori (de exemplu, interleukina (IL)-1, factorul de necroză tumorală-) și a indus o schimbare către un fenotip M2 care este legat de anti-infamare și regenerare [221] . Avand in vedereneuroprotectorși proprietăți imunomodulatoare, idebenona ar putea fi un medicament promițător în SM.

4.1.4.2 Studii

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo de fază I/II, idebenona a fost evaluată la 77 de pacienți cu PPMS (IPPoMS) [222]. O perioadă pre-tratament de 1-an a fost urmată de o fază activă de 2 ani cu o aplicare zilnică de 2250 mg idebenonă. PSE a investigat modificarea Scorului de dizabilitate ajustat în funcție de greutate combinată (CombiWISE) constând din EDSS, T25FW, 9HPT și Scala de dizabilitate neurologică Scripps [223]. Cu toate acestea, tratamentul nu a avut niciun impact asupra CombiWISE. În plus, evaluarea obiectivelor secundare, inclusiv modificări ale măririi volumului ventricular, precum și diferențe în categoriile individuale ale CombiWISE, nu a evidențiat îmbunătățiri notabile induse de idebenonă.

Ulterior, toți pacienții care au finalizat studiul IPPoMS au fost invitați la un studiu de extensie deschis [224]. Acolo, toți pacienții ar trebui să primească idebenonă timp de încă un an. Din păcate, publicarea studiului de extindere lipsește.

4.1.4.3 Comentariu

Lipsa datelor clinice disponibile împiedică analiza rolului idebenonei în SM. În plus, informațiile preclinice sunt rare. Idebenona a fost testată odată în EAE, fără a afecta incidența, debutul și severitatea bolii [225]. În plus, idebenona nu a avut niciun impact asupraneuroinflamațiesau afectarea axonală.

Se poate specula că eșecul idebenonei a fost legat de dependența funcției sale de NAD(P)H citoplasmatic: chinona oxidoreductaza 1 (NQO1). NQO1 catalizează reducerea idebenonei în idebenonă [220]. În timp ce idebenona în sine prezintă proprietăți oxidative [226] și afectează lanțul de transport de electroni [227], acțiunile favorabile sunt atribuite idebenonei [215]. Din păcate, expresia NQO1 este limitată în principal la astrocite și la un subset de oligodendrocite, în timp ce este rară în neuroni [228]. Prin urmare, potențialul de directneuroprotecțieeste limitată [229]. Cu toate acestea, deoarece expresia NQO1 este inductibilă, combinația cu agenți care reglează selectiv NQO1 în neuroni ar putea impune tratamentul cu idebenonă în neurodegenerare [229].

În concluzie, lipsa datelor împiedică o presupunere a impactului idebenonei asupraneuroinflamație. Cu toate acestea, performanța dezamăgitoare din studiul IPPoMS și perspectivele derivate din experimentele pe animale contrazic rolul benefic al idebenonei în PPMS, cel puțin atunci când este utilizată ca monoterapie.

Recenzii cistanche : Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

4.2 Abordări neuroregenerative

4.2.1 Eritropoietina

4.2.1.1 Context

Eritropoietina (EPO) este un hormon intern care stimulează eritropoieza. Interesant, un studiu de exprimare a țesuturilor a identificat EPO și receptorul său (EPOR) în neuroni, celule gliale și, de asemenea, endoteliale ale SNC [230-232]. Dovezile emergente descriu axa EPO-EPO-R ca fiind endogenăneuroprotectorsistemul este activat ca răspuns la leziunile neuronale în termeni de hipoxie, stres metabolic sau infamare, așa cum sa observat în EAE [233, 234]. În consecință, EPO administrată exogen a ameliorat semnele clinice aleneuroinflamațiela şoareci [235–237]. Îmbunătățirea clinică depinde cel puțin parțial de inducerea remielinizării. In vitro, de exemplu, EPO promovează diferențierea OPC și maturarea oligodendrocitelor [230, 238]. În plus, îmbunătățește expresia markerilor de mielină după demielinizarea indusă de cuprizone și proliferarea OPC-urilor în timpul EAE [239, 240].

Pe lângă remielinizare, EPO previne diferite semne distinctive ale autoimunelorneuroinflamație, cum ar fi defalcarea BBB sau leziunea axonală [235–237]. Mecanismele de bază aleneuroprotecțieimplică procese neurotrofice [241], antioxidante [242] și anti-apoptotice [243]. Chiar mai mult, EPO modulează răspunsul inflamator, ducând la creșterea expansiunii celulelor T reglatoare și la suprimarea diferențierii celulelor TH 17 [236].

În plus față de observațiile preclinice menționate mai sus, un mic studiu explorator deschis de fază I/IIa privind tratamentul cu doze mari de EPO a demonstrat o creștere semnificativă de lungă durată a distanței de mers pe jos și îmbunătățiri ale deficienței cognitive în PPMS și SPMS [244]. Tratamentul prelungit cu EPO a fost evaluat în continuare într-un mic studiu într-o cohortă SPMS, indicând efectele benefice ale EPO în ceea ce privește criteriile neurofiziologice (de exemplu, facilitarea intracorticală crescută) și o tendință de ameliorare a oboselii [245].

4.2.1.2 Studii

În urma primelor rezultate clinice promițătoare, a fost efectuat un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, pe 18 pacienți cu PPMS și 34 de pacienți cu SPMS (fără recidive în ultimii 2 ani) [246]. Durata medie a bolii a variat între 16,7 ani în EPO și 14,9 ani în grupul placebo. Participanții au primit fie 48,000 UI EPO, fie placebo timp de 24 de săptămâni (în prima jumătate săptămânal, apoi săptămânal), urmate de o perioadă de observație de 24-săptămână. IVMPS 1 g a fost aplicat înainte de prima și a doua perfuzie de EPO sau placebo. PSE a investigat modificarea unui scor compus constând din disfuncția maximă a mersului.

tanța, dexteritatea mâinii și cogniția după 24 de săptămâni. Pacienții tratați cu EPO au demonstrat o ușoară creștere a scorului compus, indicând o îmbunătățire clinică. Totuși, această tendință nu a fost semnificativă și nu a putut fi observată după 48 de săptămâni. Analiza parametrilor clinici (de exemplu, EDSS și MSFC), evaluarea RMN (de exemplu, volumul leziunii T2 și PBVC), precum și rezultatele raportate de pacient (36-Positul Short-Form Health Survey [247]) nu a evidențiat niciun avantajul tratamentului cu EPO. În ceea ce privește profilul de siguranță, majoritatea pacienților din grupul de tratament activ au avut nevoie de sângerări din cauza hematocritului crescut și au prezentat episoade hipertensive mai frecvent.

4.2.1.3 Comentariu

În timp ce un prim studiu pilot explorator a indicat îmbunătățiri sub tratamentul EPO, în special în ceea ce privește funcțiile motorii [244], aceste rezultate nu au putut fi reproduse în studiul de fază II revizuit, deși a fost observată o tendință pozitivă [246]. Un motiv de bază al eșecului ar putea fi durata medie a bolii de peste 16 ani. Într-adevăr, remielinizarea scade odată cu durata MS și este mai puțin prezentă în leziunile cronice [6, 87]. Astfel, agenții care promovează remielinizarea ar putea fi mai eficienți în cursurile anterioare ale bolii, deoarece un efect asupra leziunilor inactive de lungă durată este îndoielnic. În conformitate cu această ipoteză, un mic studiu dublu-orb a susținut eficacitatea tratamentului cu EPO la pacienții cu SMRR cu o recidivă acută [248]. Primele rezultate promițătoare ale EPO în AON într-un studiu de fază II controlat cu placebo susțin în continuare această ipoteză [249]. În mod concludent, selecția pacienților în stadii avansate de progresie a bolii ar fi putut masca efectele benefice potențial existente ale tratamentului cu EPO.

Cu toate acestea, utilizarea potențială a EPO în SM este împiedicată de efectele secundare. Administrarea de EPO nu numai că induce eritropoieza, dar are câteva alte implicații, cum ar fi vasoconstricția sau trombocitemia, crescând astfel riscul de evenimente tromboembolice și hipertensiune arterială [233]. Astfel, pacienții cu factori de risc cardiovascular, antecedente de evenimente tromboembolice sau imobilitate au fost excluși din studiile clinice [246, 249, 250]. Mai mult, EPO poate provoca aplazie pură a celulelor roșii rare, dar potențial fatală [251]. Datorită exprimării EPO și EPO-R pe mai multe tumori maligne [252] și rapoarte de expansiune tumorală sub tratament cu EPO [253, 254], nici pacienții cu antecedente de malignitate nu ar trebui să primească acest medicament. Luați împreună, o proporție remarcabilă de pacienți, în special cei care suferă de multimorbiditate, nu ar fi eligibili pentru tratament chiar dacă EPO ar fi eficace în SM.

Pe de altă parte, procesele de protecție a țesuturilor pot fi mediate nu numai prin intermediul EPO-R clasic. În primul rând, aceste efecte par să fie induse de interacțiunea unei regiuni distincte EPO cu un receptor heteromeric constând dintr-o subunitate EPO-R și lanțul comun comun de membrii familiei de receptori IL-3 [233, 255] . Astfel, s-a demonstrat că derivații de EPO prezintăneuroprotecțiefără a afecta eritropoieza [235]. Printre aceste derivate se numără JM-4 [256]. Această peptidă a protejat șoarecii de demielinizare și a atenuat răspunsul pro-infamator, ameliorând astfel semnele clinice ale EAE [256]. De remarcat, un studiu timpuriu de fază I a fost inițiat recent pentru a evalua siguranța și eficacitatea JM-4 în contextul MS [257].

4.2.2 Enzime carboxilaze - Biotina

4.2.2.1 Context

Biotina este o vitamină omniprezentă solubilă în apă, acționând ca o co-enzimă esențială pentru mai multe carboxilaze [258]. Pe baza unui raport de caz privind eficacitatea biotinei în SPMS, au fost introduse primele studii pentru a evalua biotina ca o țintă potențială în SM progresivă [259]. Nivelurile reduse de biotină observate în lichidul cefalorahidian (LCR) și serul pacienților cu SM au condus la reutilizarea biotinei în contextulneuroinflamație[260]. În plus, deficiența de biotinidază, o enzimă necesară pentru reciclarea biotinei [261], duce la demielinizare și simptome neurologice care sunt comparabile cu MS [262].

Motivul din spatele utilizării biotinei se bazează pe ipoteza unei „hipoxii virtuale” în SM [258]. Se presupune că disfuncția mitocondrială și o nevoie crescută de energie din cauza demielinizării duc la o nepotrivire între cererea și oferta de energie. În consecință, această nepotrivire ar duce la leziuni neuroaxonale. Biotina abordează potențial atât producția redusă de energie, cât și cererea crescută. În primul rând, fiind o co-enzimă critică a trei carboxilaze implicate în ciclul acidului tricarboxilic, concentrațiile crescute de biotină ar putea stimula furnizarea neuronală de ATP [263]. În al doilea rând, biotina este necesară în oligodendrocite pentru activitatea a două carboxilaze care produc un substrat al sintezei acizilor grași [263]. În acest fel, biotina ar putea îmbunătăți remielinizarea datorită nivelurilor crescute ale acestor acizi grași, care sunt necesari pentru producția de mielină [264]. Prin restabilirea conducerii saltatorii și, prin urmare, restricționând excitația membranei la nodurile lui Ranvier, biotina ar putea reduce necesarul de energie [265].

Alte dovezi care susțin un rol benefic al biotinei în SM derivă dintr-un studiu mic, necontrolat, pe 23 de pacienți cu PPMS și SPMS, raportând îmbunătățirea funcțiilor vizuale și motorii la aproape toți pacienții [266]. În urma acestui studiu pilot, un prim studiu de fază III pe 154 de pacienți cu PPMS și SPMS (SPI) a arătat atenuarea dizabilității prin tratamentul cu biotină [267].

4.2.2.2 Studii

Un al doilea studiu dublu-orb de fază III a fost inițiat în 2016 (SPI2) [268], în care 227 de pacienți cu PPMS și 415 pacienți cu SPMS fără recidive în ultimii 2 ani au fost repartizați aleatoriu fie la 300 mg/zi biotină, fie la placebo. Toți pacienții au rămas în faza dublu-orb, controlată cu placebo a studiului, până când ultimul participant a ajuns la luna 15. În acel moment, toți pacienții au trecut la tratamentul cu biotină la următoarea vizită programată. Prin urmare, partea controlată cu placebo a studiului a durat între 15 și 27 de luni (durata medie: 20,1 luni). Continuarea tratamentului cu DMT a fost permisă pe parcursul întregului studiu. PSE a evaluat diferențele în proporția de pacienți cu o îmbunătățire confirmată a scorului EDSS sau T25FW după 12 luni. Din păcate, biotina nu a reușit să ofere beneficii semnificative în ceea ce privește pSE. Mai mult, studiul nu a îndeplinit niciun obiectiv secundar (de exemplu, timpul până la progresia EDSS, modificarea T25FW).

Pe lângă studiul SPI2, două studii au fost efectuate în medii reale. Prima a fost efectuată la șapte pacienți cu PPMS și 36 de pacienți cu SPMS, incluzând și pacienți recidivante [269]. Folosind un design deschis, toți pacienții au primit 300 mg/zi biotină timp de 1 an ca medicament suplimentar în cazul unui DMT preexistent. O treime dintre pacienți au raportat o agravare subiectivă a SM, ceea ce duce la un scor EDSS crescut în două cazuri. Doar doi participanți au experimentat îmbunătățiri clinice, care, totuși, nu au fost suficiente pentru a reduce EDSS. În mod surprinzător, doar 24 din 43 de pacienți au finalizat întreaga durată a studiului. Principalele motive pentru sevraj au inclus lipsa de eficacitate și agravarea simptomelor.

Al doilea studiu deschis într-un cadru real a inclus 84 de pacienți cu PPMS și 94 de pacienți cu SPMS [270]. A fost permisă administrarea concomitentă de DMT. PSE a evaluat îmbunătățirea dizabilității după 12 luni de tratament cu doze mari de biotină, măsurată printr-o scădere a EDSS. O reducere a scorului EDSS a fost observată la doar șase pacienți. Parametrii secundari de rezultat, analiza dizabilității, viteza de procesare și activitatea radiologică, nu au evidențiat niciun beneficiu în afară de o îmbunătățire semnificativă a dimensiunii durerii și disconfortului într-un chestionar pentru pacient. Deși ARR nu a fost îmbunătățit în comparație cu timpul anterior tratamentului cu biotină, evaluarea RMN a demonstrat activitate radiologică la aproximativ 30% dintre pacienții cu scanări RMN.

4.2.2.3 Comentariu

Nu numai eșecul în studiile clinice, ci și caracterul neconcludent al rolului propagat al biotinei în neuroinflamația auto-imună pune problema aplicațiilor ulterioare. Îmbunătățirea clinică prin substituirea biotinei în cazul deficitului de biotinidază pare consistentă în lumina deficitului sever de biotină. Cu toate acestea, pare puțin probabil ca simpla creștere a aportului de acizi grași să îmbunătățească procesele extrem de complexe de remielinizare în SM. Mai mult, datele preclinice recente oferă dovezi care contrazic un impact benefic al biotinei asupra neuroinflamației autoimune. Buonvicino și colab. au raportat că biotina nu a reușit să crească nivelurile de ATP în neuronii corticali murini [271]. În plus, biotina nu a putut să protejeze neuronii de excitotoxicitatea indusă de glutamat și oligodendrocitele de leziuni mediate de cuprizone. Mai mult decât atât, tratamentul cu biotină nu a afectat progresia EAE la șoarecii diabetici non-obezi, asemănând cu SM progresivă [271]. Din câte cunoștințele noastre, biotina nu s-a dovedit niciodată că promovează remielinizarea in vitro sau in vivo. Având în vedere lipsa efectelor benefice ale tratamentului cu biotină asupra atrofiei creierului și a nivelurilor de neurofilament seric în studiul SPI2 [268], unneuroprotectorefectul este, de asemenea, foarte puțin probabil.

Pe lângă îndoielile cu privire la mecanismul său de acțiune, unele studii au raportat rate crescute de recăderi și leziuni IRM sub tratament cu doze mari de biotină chiar și la pacienții fără recidive anterioare [267, 269, 270, 272–276]. O posibilă influență mediată de biotină asupra integrității BBB nu a fost evaluată. În plus, efectele imunomodulatoare ale biotinei în doze mari nu sunt suficient de clarificate. Investigarea PBMC obținute de la pacienții tratați cu biotină cu agravare clinică sau RMN a indicat modificări ale frecvenței celulelor imune [277]: o scădere a numărului total de limfocite, o reducere a celulelor T CD4 plus și CD8 plus și o creștere a Au fost raportate IgD-CD27 cu memorie cu comutare de clasă plus celule B. Din păcate, subpopulațiile de celule CD4 plus T nu au fost caracterizate în continuare, limitând concluziile despre efectele mediate de biotină asupra răspunsului inflamator.

Cu toate acestea, studiul SPI2 nu a confirmat teama de o rată mai mare de recidivă [268]. În plus, un studiu retrospectiv amplu (IPBio-SeP) investighează incidența recăderilor la pacienții tratați cu biotină [278]. Analiza intermediară a 1279 de pacienți care au primit biotină și a 483 de control nu a arătat o diferență în frecvența recăderilor după 16 luni.

Un motiv pentru rezultatele diferite ale tratamentului cu biotină în SPI în comparație cu studiul SPI2 ar fi putut fi rata de răspuns la placebo marcat mai mare în studiul SPI2, reducând puternic puterea acestui studiu [268]. Cu toate acestea, având în vedere numărul mult mai mare de pacienți din studiul SPI2, este mai probabil ca efectele benefice observate în studiul SPI să rezulte dintr-o eroare de tip 1 [268]. În plus, rata de progresie a dizabilității a fost redusă în ambele grupuri ale studiului SPI2. Acest lucru, la rândul său, poate să fi făcut ca perioada de observație să fie prea scurtă pentru a reprezentaneuroregenerativeefecte. Un punct frapant în designul studiului studiului SPI2 este pSE, deoarece a evaluat îmbunătățirea dizabilității. Cu toate acestea, o întârziere a progresiei bolii pare a fi mult mai realistă decât o îmbunătățire semnificativă a simptomelor clinice.

În total, având în vedere rezultatele negative ale studiului SPI2 și a două studii în medii reale, este puțin probabil un efect benefic al biotinei în SM progresivă.

4.3 Alte abordări

4.3.1 Glicogen sintază kinaza-3—Litiu

4.3.1.1 Context

Fiind unul dintre primele medicamente aprobate de FDA, litiul este un stabilizator de dispoziție esențial pentru tratamentul tulburărilor bipolare [279]. Datele preclinice obținute din mai multe modele EAE dau naștere utilizării litiului în condiții neuroinflamatorii [280, 281]. Deși litiul afectează diverse ținte, ameliorareaneuroinflamațiepare a fi mediat în principal de suprimarea glicogen sintazei kinazei-3 (GSK-3) [280]. Inhibarea GSK-3, de exemplu, interferează cu generarea celulelor TH 1 [282] și TH 17 [283]. Suprimarea GSK-3 ar putea, de asemenea, să păstreze integritatea BBB prin reglarea în sus a căii WNT/-cateninei [284]. Există dovezi suplimentare pentru implicarea litiului și a GSK-3 în SM, deoarece nivelurile serice de litiu sunt reduse la pacienții cu RRMS [285], în timp ce expresia GSK-3 a fost reglată la pacienții care suferă de PPMS [286] .

4.3.1.2 Studii

În urma rezultatelor preclinice promițătoare, a fost efectuat un studiu deschis de fază I/II, cu etichetă deschisă, cu evaluator-orb, la 3 pacienți cu PPMS și 20 de pacienți cu SPMS [287]. Durata bolii a variat de la 3 la 43 de ani. Studiul a fost realizat într-un design încrucișat, cu repartizare aleatorie pentru tratamentul cu litiu, fie în primul an, fie în al doilea an. Dozele de litiu au variat între 150 și 300 mg/zi. Tratamentul simultan cu DMT (natalizumab, interferon-, GA) a fost permis. Aplicarea litiului a dus la tendințe pozitive, dar nesemnificative pentru pSE, adică PBVC. Mai mult, tratamentul cu litiu nu a reușit să afecteze obiectivele clinice secundare (de exemplu, modificarea EDSS, MSFC), dar a îmbunătățit semnificativ rezultatele raportate de pacient în ceea ce privește domeniile mentale ale chestionarului MS Quality of Life-54 [288].

4.3.1.3 Comentariu

Pe lângă designul deschis, caracteristicile de bază eterogene în ceea ce privește durata divergentă a bolii și aplicarea simultană a DMT la unii pacienți împiedică interpretarea rezultatelor. Din păcate, nu există date privind corelațiile dintre rezultatele rezultate și aportul de DMT sau nivelurile serice de litiu ale pacienților, ceea ce ar fi putut fi interesant având în vedere dozele mici administrate.

În plus, datorită varietății de ținte afectate, agravarea neuroinflamației indusă de litiu nu poate fi exclusă. Printre mecanismele posibil implicate se numără disfuncția remielinizării mediată de WNT/-catenina [289]. Un alt exemplu este activarea proteinei kinazei Akt-1 de către litiu, deoarece date recente demonstrează un rol dăunător al Akt-1 în EAE [290]. În conformitate cu aceasta, o analiză retrospectivă a tratamentului cu litiu, incluzând 101 veterani din SUA cu toate tipurile de SM, a evidențiat rate crescute de recădere. Totuși, agravarea EDSS a fost încetinită semnificativ [291].

Având în vedere numărul mic de participanți, limitările metodologice și lipsa altor studii prospective, rolul litiului în SM rămâne evaziv.

5 Discuție

În această revizuire, oferim o actualizare cu privire la studiile clinice care evaluează strategiile de promovare a remielinizării,neuroprotectortratamente și alte abordări care fie au eșuat, fie au fost întrerupte din alte motive. Astfel, continuăm seria noastră de analize anterioare privind studiile eșuate în contextul SM [292–295]. De remarcat, o actualizare actuală privind studiile eșuate sau întrerupte ale agenților imunomodulatori a fost dată recent într-un articol separat [9].

Cea mai importantă lecție învățată din studiile eșuate este cererea de cercetări suplimentare. Multe dintre căile implicate sunt cunoscute. Cu toate acestea, nu înțelegem în cele din urmă interacțiunea lor care are ca rezultat remielinizare și, mai important, mecanismele care stau la baza insuficienței sale [6]. Există o lipsă de înțelegere a motivului pentru care remielinizarea eșuează la unii pacienți, în timp ce alții prezintă o proporție mare de leziuni remielinizate [87]. Sunt necesare informații suplimentare asupra proceselor cruciale ale remielinizării pentru a le aborda suficient. În consecință, având în vedere eterogenitatea leziunilor, varietatea cursurilor bolii și complexitatea SM, pare puțin probabil ca țintirea căilor unice să fie eficientă [296]. Prin urmare, o combinație de abordări care promovează nu numai proliferarea și diferențierea OPC, ci și care stabilesc un micromediu favorabil pare să fie mai promițătoare [297]. Mai mult, combinația cu medicamente imunomodulatoare ar putea crea un mediu mai puțin inflamator, dar mai favorabil, sporind remielinizarea și oferind un beneficiu suplimentar prin abordarea mai largă a fiziopatologiei SM. Dintre medicamentele analizate care au fost testate în combinație cu agenți imunomodulatori, majoritatea agenților au fost examinați ca terapii adiționale la interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Cu toate acestea, datorită multitudinii de mecanisme mediate de interferon, există un risc mare de interacțiuni (neprevăzute) [38]. Având în vedere aceste interacțiuni imprevizibile, utilizarea compușilor în combinație cu interferon-ar putea duce la efecte antagoniste. În cazul atorvastatinei, de exemplu, utilizarea combinată cu interferon-a antagonizat potențial suprimarea MMP-urilor mediată de interferon și fosforilarea STAT 1 [36, 37]. Acest lucru poate avea efecte clinice benefice atenuate în grupul de tratament activ. Pe de altă parte, combinația de interferon cu compuși care induc procese comparabile ar putea acoperi diferențele dintre tratamentul activ și grupul de control, așa cum este descris pentru inozină (vezi 3.1.4) și minociclină (vezi 3.3.2). În schimb, anticorpii monoclonali, cum ar fi natalizumab, ar putea fi o alternativă mai potrivită, deoarece oferă mai multe avantaje față de interferon-. În primul rând, mecanismele de acțiune mai selective facilitează combinațiile cu compuși promițători, deoarece interacțiunile la nivel molecular sunt mai ușor de prezis [298]. În al doilea rând, terapiile cu anticorpi monoclonali oferă un grad mai mare de control al bolii, precum și o suprimare mai puternică a activității inflamatorii, făcându-le un partener favorabil în studiile suplimentare cuneuroregenerativeagenţi [299].

Am observat, de asemenea, o tendință de a reutiliza medicamentele bine-cunoscute care sunt autorizate pentru alte boli în contextul autoimunei.neuroinflamație. Astfel, anchetatorii nu numai că reduc riscul de reacții adverse neprevăzute, ci și costurile și accelerează progresia prin diferitele faze ale studiilor clinice pentru a intra pe piață. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste medicamente nu a avut un succes răsunător [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Alături de lipsa de eficacitate, în unele cazuri, indicația inițială pentru aprobare se dovedește a cauza efecte secundare care limitează utilizarea în SM, așa cum s-a observat pentru EPO [233]. Cu toate acestea, ultimul exemplu arată că proiectarea unor derivate noi și mai specifice ar putea fi o modalitate de a reduce efectele secundare, dar totuși să beneficieze de rațiunea inițială.

Având în vedere eșecul frecvent al abordărilor care și-au dovedit eficacitatea în experimentele preclinice, devine evident că modelele animale ajută la studiul unor fațete specifice ale autoimunității SNC, dar nu pot semăna cu întreaga complexitate a SM. Modelul cuprizone, de exemplu, oferă perspective valoroase asupra proceselor de remielinizare, dar neglijează impactul inflamator [110]. Un alt instrument util pentru studierea abilităților neuroregenerative este un model care utilizează injecții cu gliotoxină lisolecitină de substanță albă [300]. Această leziune acută într-o zonă localizată permite evaluarea remielinizării în absența unei leziuni tisulare în curs [301]. Cu toate acestea, această leziune are loc fără implicarea cronică a limfocitelor [296]. EAE, pe de altă parte, împărtășește multe caracteristici imunologice și histologice cu SM. Cu toate acestea, intensitatea răspunsului inflamator în curs ar putea împiedica investigarea remielinizării [296].

În plus, este foarte relevantă selectarea modelelor animale în funcție de presupusul mecanism de acțiune al compușilor testați. De exemplu, agenții care tratează neurodegenerarea ar trebui să fie studiați în modele care împărtășesc caracteristici fiziopatologice ale SM progresivă, cum ar fi EAE la șoarecii cu SM diabetici non-obezi [271, 302]. Cu toate acestea, agenții promițători trebuie evaluați nu doar în cadrul unui model animal, ci în diferite abordări in vivo și in vitro, acoperind o varietate de aspecte implicate în SM.

Un alt aspect important implică problemele observate frecvent privind reproductibilitatea datelor preclinice între diferite laboratoare. Aceste probleme se bazează parțial pe dependența puternică a experimentelor de factori precum tulpina sau fundalul genetic al animalelor, mediul sau dieta [303]. O abordare plină de speranță pentru a îmbunătăți reproductibilitatea cunoștințelor obținute din experimentele pe animale pot fi studiile controlate randomizate preclinice (pRCT) care sunt efectuate într-un număr de laboratoare diferite în condiții standardizate [304]. Aceste RCT ar putea oferi un grad mai mare de comparabilitate și validitate a datelor preclinice. Prin urmare, aceste pRCT ar putea fi un pas important pentru a reduce decalajul dintre studiile preclinice și studiile clinice de fază I.

În plus, trebuie să se discute în ce măsură compușii din studiile clinice timpurii ar trebui neapărat evaluați numai pe baza realizării semnificației statistice a obiectivelor studiului. În unele cazuri, cum ar fi GSK239512 [120], dimensiunea efectului poate fi supraestimată. Prin urmare, posibil și în lumina costurilor deja ridicate, multe studii au fost probabil insuficiente. Cu toate acestea, aceste studii pot oferi perspective importante asupra mecanismelor de acțiune a compușilor evaluați. Mai important, analizele de subgrup pot fi utilizate pentru a selecta pacienții care ar putea beneficia de tratament în studiile clinice ulterioare. Prin urmare, candidații promițători nu trebuie excluși doar pentru că nu au reușit să îndeplinească pSE.

6. Concluzii

Concluzia cheie este cerința critică a proiectelor de studiu adecvate. Cel mai important, este încă nevoie de parametrii de rezultat fiabili și sensibili în studiile care investigheazăneuroregenerativeterapeutice. Până în prezent, nu există niciun marker disponibil care să poată distinge între mielina preexistentă și mielina remielinizată [6]. În plus, nu este clar cum se cuantifică corect remielinizarea. O varietate de tehnici imagistice, inclusiv MTR, DTI sau tomografia cu emisie de pozitroni, au apărut și s-a dovedit deja că descriu gradul de remielinizare [305–307]. Cu toate acestea, aceste metode nu sunt utilizate pe scară largă sau suficient validate [308]. În studiile analizate, numai studiul pe GSK239512 a folosit una dintre aceste tehnici conform [120]. O altă abordare pentru detectarea efectelor remielinizante este măsurarea VEP-urilor multifocale, o tehnică care utilizează stimulări simultane ale câmpului vizual [96]. În acest fel, VEP-urile multifocale oferă un grad mai mare de sensibilitate și specificitate în detectarea regenerării căii vizuale anterioare în comparație cu VEP-urile convenționale [309].

În ceea ce priveşte studiile de investigareneuroprotectorabordări, studiile viitoare ar putea include și măsurarea lanțului ușor al neurofilamentului (NFL). Neurofilamentele fac parte din citoscheletul neuronal și sunt deosebit de îmbogățite în axoni. Astfel, neurofilamentele sunt eliberate în LCR și ser după leziuni neuroaxonale [310] făcând măsurarea NFL un instrument promițător care elucidaneuroprotectorefecte. Deși nu este specific pentru SM, NFL s-a dovedit a fi un biomarker al activității bolii și un predictor al rezultatului pe termen lung în SM care urmărește atât leziunile neuroinflamatorii, cât și cele neurodegenerative [310-312].

Pe lângă acești parametri, cererea pentru criterii adecvate de rezultat clinic este și mai critică. Compușii vor fi opțiuni terapeutice de succes pentru îngrijirea pacientului numai dacă nu numai că îmbunătățesc parametrii paraclinici, ci oferă un beneficiu relevant pacienților. Prin urmare, obiectivele clinice sensibile care descriu efectele neuroregenerării (de exemplu, îmbunătățirea simptomelor cognitive) sunt necesare urgent. În special, scorurile clinice integrate care reflectă diferite dimensiuni clinice, așa cum sunt utilizate în studiile SYNERGY [98] și IPPoMS [222], par a fi favorabile pentru evaluarea efectelor clinice aleneuroprotectorșineuroregenerativeagenţi.

În plus, efectele benefice aleneuroprotecțiesunt atribuite în principal regenerării din leziuni axonale și acumulării reduse de leziuni neuronale în timp [6]. Astfel, este puțin probabil ca efectele clinice să fie observate după o singură recădere. Ele ar putea fi văzute mai degrabă după ani de zile în termeni de dizabilitate întârziată și progresie a bolii, pretinzând astfel studii pe termen lung [308]. Cu toate acestea, cele mai multe dintre studiile actuale nu satisfac această nevoie pentru o perioadă extinsă de urmărire.

Un alt aspect important în ceea ce privește designul studiului, în special al terapiilor remielinizante, este vârsta pacienților incluși. Luând ca exemplu analiza de subgrup a studiului RENEW, diferențele dependente de vârstă în ceea ce privește eficacitatea abordărilor remielinizante devin clare [106]. Capacitățile de remielinizare, de exemplu, scad odată cu vârsta [107]. Studiile viitoare trebuie să arate dacă această scădere duce la un succes scăzut al terapiilor remielinizante sau, eventual, dimpotrivă, la un rezultat îmbunătățit al terapiilor remielinizante datorită unei marje mai largi de îmbunătățire. Prin urmare, vârsta participanților trebuie luată în considerare în proiectarea studiului acestor terapii sub formă de restricții mai stricte de vârstă și abordări de potrivire a vârstei. Pe lângă influența vârstei, durata bolii pare să aibă un impact major asupra eficacitățiineuroregenerativeprecum șineuroprotectorterapii. Motivele care stau la baza par să implice deteriorarea avansată a structurilor neuroaxonale. În primul rând, prezența axonilor intacți din punct de vedere funcțional este o condiție prealabilă obligatorie pentru remielinizare [6]. În al doilea rând, integritatea rețelelor neuronale pare a fi redusă semnificativ în stadiile avansate ale bolii, reducând succesul potențial alneuroprotectorabordări [111]. Prin urmare, o luare în considerare mai precisă a duratei bolii este esențială pentru proiectarea studiilor viitoare.

Rezultate contrastante ale aceluiași agent în diferite entități de boală, așa cum s-a observat în studiile pe atorvastatina (vezi 3.1.1) sau EPO (vezi 4.2.1), subliniază importanța unei separări stricte a acestor entități în studiile clinice. Împreună cu relevanța diferitelor concepte fiziopatologice care stau la baza cursurilor bolii [3], această observație evidențiază importanța unei selecții atente a populației adecvate de pacienți pentru succesul studiilor clinice.

În cele din urmă, recenzia sa subliniază și mai mult necesitatea publicării unor studii clinice eșuate. Deși aceste studii nu s-au măsurat la nivelul așteptărilor, ele oferă totuși informații esențiale despre fiziopatologia SM. În plus, ele ajută la înțelegerea problemelor referitoare la traducerea cunoștințelor obținute din studiile preclinice și sunt indispensabile pentru progresele în proiectarea studiilor. Prin urmare, anchetatorii și revistele ar trebui încurajate în continuare să publice rezultate negative.

Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

Declarații

Finanțare Finanțare cu acces deschis activată și organizată de Projekt DEAL.

Conflicte de interese Niklas Huntemann: nu declară conflicte de interese. Leoni Rolfes nu declară conflicte de interese. Marc Pawlitzki: nu declară conflicte de interese. Tobias Ruck: a primit taxe personale de la Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche și Teva, granturi de la Alexion și Sanofi-Genzyme și sprijin nefinanciar de la Merck Serono. Stefen Pfeufer: a primit rambursări de călătorie de la Sanofi Genzyme și Merck Serono, onorari pentru prelegeri de la Sanofi Genzyme, Biogen și Mylan Healthcare și sprijin pentru cercetare de la Merck Serono, Diamed și Societatea Germană de Scleroză Multiplă Renania de Nord-Westfalia. Heinz Wiendl: a primit granturi de la Ministerul German pentru Educație și Cercetare

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Fundația Else Kröner Fresenius, Fundația Fresenius, Uniunea Europeană, Fundația Hertie, Ministerul Educației și Cercetării NRW, Centrul Interdisciplinar de Studii Clinice (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche și Sanofi-Genzyme; taxe de consultanță de la AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Societatea Elvețiană de Scleroză Multiplă și UCB; sprijin pentru călătorii la întâlniri în alte scopuri de la Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva și WebMD Global; taxe pentru participarea la activități de revizuire, cum ar fi consiliile de monitorizare a datelor de la Polpharma Biologics; plata pentru prelegerile de la Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva și WebMD Global; onorariu pentru mărturia expertului din partea Comisiei pentru medicamente a Asociației Medicale Germane. Sven G. Meuth: a primit onorari pentru prelegeri și rambursări de călătorie pentru participarea la întâlniri de la Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS și Teva. Cercetarea sa este finanțată de Ministerul German pentru Educație și Cercetare (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Fundația Else Kröner Fresenius, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Serviciul German de Schimb Academic, Hertie Fundația, Centrul Interdisciplinar de Studii Clinice (IZKF) Muenster, Fundația Germană Neurologie și Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Germania, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche și Teva.

Disponibilitatea datelor și materialelor Nu se aplică.

Aprobare etică Nu se aplică.

Consimțământul de participare Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare Nu este cazul.

Disponibilitatea codului nu se aplică.

Contribuții autor NH: conceptul și designul studiului, achiziția datelor, analiza și interpretarea datelor, redactarea manuscrisului. LR: concept și design de studiu, achiziție de date, scrierea manuscrisului. MP: revizuire critică a manuscrisului pentru conținut intelectual. TR: revizuire critică a manuscrisului pentru conținut intelectual. SP: revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual. HW: revizuire critică a manuscrisului pentru conținut intelectual. SGM: studiu concept și design, revizuire critică a manuscrisului pentru conținut intelectual.

Acces deschis Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution-NonComercial 4.0, care permite orice utilizare necomercială, partajare, adaptare, distribuire și reproducere în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul corespunzător către autorul(i) original(i) și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale de la terți din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.