Partea 1: Studiul Starmen indică faptul că tratamentul alternativ cu corticosteroizi și ciclofosfamidă este superior tratamentului secvenţial cu tacrolimus și rituximab în nefropatia membranoasă primară
Mar 11, 2022
Partea 1: Studiul STARMEN indică faptul că tratamentul alternativ cu corticosteroizi și ciclofosfamidă este superior tratamentului secvenţial cu tacrolimus și rituximab în nefropatia membranoasă primară
A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Fernandez-Juárez și ect.
Un corticosteroid ciclic-ciclofosfamidaregimul este recomandat pacienților cunefropatie membranoasă primarăcu risc crescut de progresie. Am emis ipoteza că terapia secvenţială cu tacrolimus şirituximabeste superior tratamentului alternant ciclic cucorticosteroizișiciclofosfamidaîn inducerea remisiunii persistente la aceşti pacienţi. Acest lucru a fost testat într-un studiu controlat, randomizat, deschis pe 86 pacienți cunefropatie membranoasă primarăși sindrom nefrotic persistent după o observație de șase luni și a fost repartizat câte 43 pentru a primi tratament ciclic de șase luni cu corticosteroizi șiciclofosfamidasau tratament secvenţial cutacrolimus(doza completă timp de șase luni și scăderea treptată pentru încă trei luni) șirituximab(un gram la șase luni). Rezultatul primar a fost remiterea completă sau parțială a sindromului nefrotic la 24 de luni. Acest rezultat compozit a apărut la 36 de pacienți (83,7 la sută) tratați cu corticosteroizi.ciclofosfamidagrup și 25 de pacienți (58,1 la sută) întacrolimus-rituximabgrup (risc relativ 1,44; interval de încredere 95 la sută 1,08 până la 1,92). Remisiunea completă la 24 de luni a avut loc la 26 de pacienți (60%) din grupul cu corticosteroizi-ciclofosfamidă și la 11 pacienți (26%) din grupultacrolimus-rituximabgrup (2,36; 1,34 până la 4,16). Titrurile anti-PLA2R au arătat o scădere semnificativă în ambele grupuri, dar proporția de pacienți anti-PLA2R-pozitivi care au obținut răspuns imunologic (epuizarea anticorpilor anti-PLA2R) a fost semnificativ mai mare la trei și șase luni în tratamentul cu corticosteroizi.ciclofosfamidagrup (77 la sută și, respectiv, 92 la sută), în comparație cutacrolimus-rituximabgrup (45 la sută, respectiv 70 la sută). Au apărut recidive la un pacient în tratamentul cu corticosteroiziciclofosfamidagrup, și trei pacienți întacrolimus-rituximabgrup. Evenimentele adverse grave au fost similare în ambele grupuri. Astfel, tratamentul cu remisiune indusă de corticosteroizi-ciclofosfamidă la un număr semnificativ mai mare de pacienți cunefropatie membranoasă primarădecâttacrolimus-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistanchepoate tratarinichiboalaîmbunătăţifunctie renala
CUVINTE CHEIE:functie renala, boală de rinichi, boală de rinichi în stadiu terminal, leziuni renale acute, boală cronică de rinichi, nefropatie membranoasă primară, rituximab, corticosteroizi, ciclofosfamida
Drepturi de autor ª 2020, Societatea Internațională de Nefrologie. Publicat de Elsevier Inc. Acesta este un articol cu acces deschis sub licența CC BY-NC-ND
Nefropatie membranoasă primară(PMN) este una dintre cele mai frecvente cauze ale sindromului nefrotic la adulți.1În 70% -80% din cazuri, boala este mediată de autoanticorpi care vizează receptorul fosfolipazei A2 (PLA2R) exprimat în podocite și 3% -5% de autoanticorpi la 7A care conține trombospondină de tip 1 (THSD7A).2–4 Remisiunea spontană are loc la o treime dintre pacienți,5si de aceea se recomanda o perioada de observatie de minim 6 luni.6–8În schimb, aproximativ 50% dintre cazurile cu sindrom nefrotic persistent evoluează în cele din urmă laboală de rinichi în stadiu terminal, iar la acești pacienți se recomandă terapia imunosupresoare.
Controversa persistă cu privire la cel mai eficient tip de regim imunosupresor. Anul 2012Boală de rinichi: Orientările pentru îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) pentru glomerulonefrită au recomandat un regim ciclic de 6-lună de agenți alchilanți alternativi (ciclofosfamidă obișnuită) pluscorticosteroizipentru pacienții cu risc crescut de progresie, deoarece a fost singurul regim care sa dovedit a fi eficient în prevenireboală de rinichi în stadiu terminal. 8–12Cu toate acestea, având în vedere numărul important de evenimente adverse grave asociate cu dozele cumulate de agenți alchilanți, au fost introduse alternative de tratament. Inhibitorii calcineurinei (atât ciclosporină, cât șitacrolimus) au demonstrat eficacitatea in inducerea remisiunii sindromului nefrotic la aproximativ 70 la suta dintre pacienti.13,14Cu toate acestea, limitarea principală a acestor medicamente este rata mare de recădere după întreruperea tratamentului. Un studiu observațional a constatat o reducere a ratelor de recădere cândrituximaba fost administrat în momentul diminuării ciclosporinei sautacrolimus, 15 iar un studiu pilot a raportat rezultate încurajatoare ale terapiei combinate cu ciclosporină plusrituximabla pacienţii cu PMN cu risc ridicat.16
Terapia imunosupresoare este recomandată pentruboală de rinichi în stadiu terminalșinefropatie membranoasă primară.
Mai recent, eficacitatearituximabmonoterapia a primit o mare atenție.17 O singură doză derituximaba fost sugerat a fi eficient pentru inducerea remisiunii într-o cohortă de observație,18 deși, în studiile clinice recente, au fost necesare doze mai mari pentru o eficacitate optimă.19–21Într-adevăr, eficacitatea superioară arituximabfață de ciclosporină în recentul MENTOR (Nefropatie membranoasăProcesul deRituximab) studiul a fost realizat folosind o doză totală de 4 grituximab.20
Necesitatea unor studii directe care să compare tratamentul alternativ ciclic de 6-lună cucorticosteroizișiciclofosfamidacu noile alternative terapeutice (inhibitori ai calcineurinei,rituximab) a fost subliniat într-o conferință KDIGO recentă.22 Am proiectat STARMEN (Tratament Secvențial cuTacrolimusșiRituximabVersus AlternantCorticosteroizișiCiclofosfamidăîn PMN) studiu de comparare a tratamentului alternant ciclic alcorticosteroizișiciclofosfamidacu un tratament secvenţial altacrolimusșirituximabîn inducerea și menținerea remisiunii sindromului nefrotic timp de până la 24 de luni. În plus, am studiat apariția recăderilor după remisiune și rolul autoanticorpilor anti-PLA2R pentru tratament.
REZULTATE
Pacienții
Din iunie 2014 până în iunie 2017, 130 de pacienți au fost evaluați pentru eligibilitate, dintre care 44 (33 la sută) au fost excluși din studiu. Principalele motive pentru eșecul screening-ului au fost neîndeplinirea criteriilor de eligibilitate (21 de pacienți), nedorința de a participa la studiu (14 pacienți) și diagnosticul unei cauze secundare denefropatie membranoasă(9 pacienți). Ceilalți 86 pacienți care au îndeplinit criteriile de eligibilitate au fost repartizați aleatoriu lacorticosteroizi-ciclofosfamidagrup (43 de pacienți) sautacrolimus-rituximabgrup (43 de pacienți) (Figura 1). După cum este prezentat în Tabelul 1, nu au fost observate diferențe semnificative între grupuri la momentul inițial. Probele de ser stocate inițial au fost disponibile la 69 de pacienți, iar anti-PLA2R a fost pozitiv la 53 (77 la sută). Analizele de sensibilitate nu au arătat diferențe la momentul inițial între pacienții anti-PLA2R-pozitivi și anti-PLA2R-negativi și nici între pacienții cu sau fără determinări anti-PLA2R la momentul inițial (Tabelele suplimentare S1 și S2). Un pacient a fost pozitiv anti-THSD7A. Biopsiile de rinichi au fost efectuate cu 8 (interval, 6-18) luni înainte de randomizare. Șaptezeci și trei de pacienți (85 la sută) au avut PMN de novo și 13 (15 la sută) PMN recidivante (Tabelul 1).
Toți pacienții au primit cel puțin 1 lună din intervenția terapeutică atribuită. Doi pacienţi încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup (4,6 la sută) și 6 (13,9 la sută) întacrolimus-rituximabgrupul a întrerupt intervenția (Figura 1). Restul de 41 dincorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 37 întacrolimus-rituximabgrup) a primit intervenția completă. Pacienții repartizați lacorticosteroizi-ciclofosfamidagrupul a primit o doză medie de metilprednisolon oral de {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/zi în lunile 1, 3 și 5, cu o doză totală cumulată de 3,4±0,9 g. Doza totală cumulată de metilprednisolon intravenos a fost de 8,2 ± 1,4 g. Doza totală cumulată deciclofosfamidaa fost de 10 ± 3,5 g. Dozele și nivelurile sanguine detacrolimusîntacrolimus-rituximabgrup sunt prezentate în tabelul suplimentar S3. Trei pacienți din acest grup au primit o a doua doză derituximab(0,5 g la 2 pacienți, 1 g la 1 pacient) în lunile 12, 12 și, respectiv, 18 și alți 2 au primit doze suplimentare detacrolimusdincolo de luna 9.
În timpul perioadei de urmărire după încheierea intervenției atribuite, 5 pacienți din fiecare grup au fost trecuți la o intervenție fără studiu din cauza lipsei de eficacitate a tratamentului atribuit. Încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup, 2 pacienți au fost tratațirituximabla luna 14 au primit 2 pacientitacrolimusdin luna 18, iar 1 pacient ciclosporina din luna16. Întacrolimus-rituximabgrup, cei 5 pacienţi au primit un tratament ciclic de 6-lună cu corticosteroizi şiciclofosfamidala luna 12 (2 pacienți), luna 14 (2 pacienți) sau luna 21 (1 pacient). Toți pacienții care au fost trecuți la o intervenție fără studiu au fost considerați a fi non-răspunzători (Figura 1). Urmărirea a fost completă la toți 86 pacienții înscriși.
Rezultatul primar Treizeci și șase de pacienți (83,7 la sută) încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 25 de pacienți (58,1 la sută) întacrolimus-rituximabgrupul a avut un rezultat primar de remisiune completă/parțială la 24 de luni (risc relativ [RR] 1,44, interval de încredere [CI] 95 la sută 1,08 până la 1,92) (Tabelul 2; Figura 2a). Analiza per-protocol a confirmat diferențe semnificative în ceea ce privește rezultatul primar între grupuri: 35 din 41 (85 la sută) încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 22 din 37 (59 la sută ) întacrolimus-rituximabgrup (RR 1,44, 95% CI 1,07 până la 1,93) (Tabelul 2). Diferența dintre numărul de pacienți cu remisie completă sau parțială în ambele grupuri a fost deja semnificativă în luna 3 și a fost menținută pe tot parcursul studiului (Tabelul 2; Figura 2a).
După cum se arată în Tabelul 3 și Figura 2b, 26 de pacienți (60 la sută) încorticosteroizi-ciclofosfamidagrupul a obținut o remisiune completă la 24 de luni. Întacrolimus-rituximabgrup, 11 pacienți (26 la sută) au obținut o remisie completă la 24 de luni (RR 2,36, IC 95 la sută 1,34 până la 4,16).
O tendință pentru o mai mare eficacitate acorticosteroizi-ciclofosfamidatratamentul a fost găsit în diferite subgrupuri nespecificate, definite de valorile inițiale ale proteinuriei, albuminei serice, creatininei serice, nivelurilor anti-PLA2R. și vârstă, deși nu au fost găsite diferențe la pacienții de sex feminin (Figura suplimentară S1). Atunci când caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între cei care au obținut remisie completă/parțială și cei fără răspuns, s-a observat o proporție semnificativ mai mare de bărbați (80% față de 57%) și proteinurie semnificativ mai mare în rândul celor care nu au răspuns (Tabelul suplimentar S4).
Rezultate secundare
Proteinuria a scăzut de la o valoare mediană de 7,4 g/24 h (interval intercuartil 4,8–11,3) la momentul inițial la 0,35 g/24 h (0,2–9) la 24 de luni încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și de la 7,4 g/24 h (6,7–11,6) la momentul inițial la 1 g/24 h (0.3–3,3) la 24 de luni întacrolimus-rituximabgrup (diferența dintre grupuri P ¼ 0.0{05) (Figura 3a; Tabelul suplimentar S5). Albumina serică a crescut de la o medie de 2,6 ± 0,1 g/dl la momentul inițial la 4 ± 0,1 g/dl la 24 de luni în tratamentul cu corticosteroizi.ciclofosfamidagrup și de la 2,6 ± 0,1 g/dl la momentul inițial la 3,9±0.1 g/dl la 24 de luni întacrolimus-rituximabgrup (diferența dintre grupuri P ¼ 0.2) (Figura 3b; Tabelul suplimentar S5). A existat o tendință nesemnificativă pentru valori mai mari ale ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) încorticosteroiziciclofosfamidagrup decât întacrolimus-rituximabgrup pe parcursul urmăririi (Figura 3c; Tabelul suplimentar S6). La 24 de luni, numărul de pacienți cu o creștere mai mare sau egală cu 50 la sută a creatininei serice inițiale a fost de 1 (2 la sută) încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 5 (12 la sută) întacrolimus-rituximabgrup (P ¼ 0.2). Numărul de pacienți cu conservatefunctie renala(eGFR mai mare sau egal cu 45 ml/min per 1,73 m2) la 24 de luni au fost de 40 (93 la sută) încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup și 37 (86 la sută ) întacrolimus-rituximabgrup (P ¼ 0.48). Singurul pacient care s-a dezvoltatboală de rinichi în stadiu terminalera un bătrân de 73-ani care fusese repartizat lacorticosteroizi-ciclofosfamidagrup. La trei luni după terminarea tratamentului, el a fost exclus din studiu din cauza proteinuriei masive persistente și a scăderiifunctie renalași a trecut larituximab(2 doze de 1 g, la 15 zile distanță). Nu a fost observat niciun răspuns, iar dializa cronică a fost inițiată la 16 luni după randomizare.
Nivelurile de anti-PLA2R au arătat o scădere semnificativă în ambele grupuri (Tabelul 4; Figura 3a). Proporțiile de pacienți pozitivi anti-PLA2R care au obținut răspuns imunologic la 3 și 6 luni au fost semnificativ mai mari încorticosteroiziciclofosfamida(77 la sută și, respectiv, 92 la sută) decât întacrolimus-rituximabgrup (45 la sută și, respectiv, 70 la sută) (Tabelul 4). Majoritatea pacienților (80 la sută) care au obținut răspuns imunologic în timpul studiului au prezentat remisiunea sindromului nefrotic la 24 de luni. Răspunsul imunologic la 3 luni (P=0,036) și la 6 luni (P=0,005) a fost asociat cu remisiunea la 24 de luni. Pacienții care nu au răspuns au prezentat o scădere mai lentă a nivelurilor anti-PLA2R și o proporție semnificativ mai scăzută a răspunsurilor imunologice, în comparație cu pacienții care au obținut remiterea completă sau parțială a sindromului nefrotic (Tabelul suplimentar S7).
Unul din cei 36 de pacienți (2,7 la sută) dincorticosteroiziciclofosfamidagrup și 3 din cei 25 de pacienți (12 la sută) dintacrolimus-rituximabgrupul care a obținut o remisiune parțială a prezentat o recidivă (Tabelul suplimentar S8). Cele 3 recidive întacrolimus-rituximabgrupul a avut loc în luna 12, la 3 luni dupătacrolimusîntreruperea. Două dintre acestea au apărut la pacienți anti-PLA2R-pozitivi care au atins un răspuns imunologic în luna 6 și nu au fost însoțiți de o reapariție a anticorpilor anti-PLA2R. Recidiva rămasă a apărut la un pacient la care anticorpii anti-PLA2R nu au fost măsurați la momentul inițial.Tacrolimusa fost reluat la 2 pacienti iar celalalt a fost tratat curituximab. Recidiva încorticosteroizi-ciclofosfamidagrupul a apărut în luna 9 la un pacient anti-PLA2R – un pacient pozitiv care a atins răspunsul imunologic în luna 3. În acest caz, recidiva a fost însoțită de o reapariție a anticorpilor anti-PLA2R, iar pacientul a fost tratat cutacrolimus.
Evenimente adverse Toți pacienții, cu excepția a 6 (1 dincorticosteroizi-ciclofosfamidagrupa si 5 dintacrolimus-rituximabgrup) a avut cel puțin 1 eveniment advers (Tabelul 5). Cele mai multe evenimente adverse au fost de severitate scăzută (345, 84 la sută) sau medie (56, 13 la sută), dar17 (4 la sută) au fost serioși. Au existat mai multe evenimente adverse și mai multe evenimente adverse per pacient încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup decât întacrolimus-rituximabgrup (P ¼ 0.04). Mai mulți pacienți cu corticosteroiziciclofosfamidagrupul a avut leucopenie și sindrom Cushing, în timp celeziuni renale acute, hiperkaliemia, diareea și tremorul distal au fost mai frecvente latacrolimus-rituximabgrup. A existat o asociere semnificativă statistic între prezența leucopeniei și dezvoltarea infecțiilor, atât în cohorta totală de studiu, cât și în fiecare grup de tratament (P < 0.0001="" pentru="" grupul="" total="">ciclofosfamidagrup, P ¼ 0.041 pentru tacrolimus/rituximabgrup). Cele mai multe evenimente adverse au avut loc în primele 9 luni ale studiului (304 din 409, 74 la sută), dar numai 5 din cele 17 evenimente adverse grave au avut loc în această perioadă.
Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește frecvența evenimentelor adverse grave între grupuri. Singurul caz gravleziuni renale acutea avut loc întacrolimus-rituximabgrup, în timp ce 4 din cele 5 infecții grave au avut loc încorticosteroizi-ciclofosfamidagrup. Au fost raportate trei cazuri de cancer, deși niciunul nu a fost considerat a fi legat de tratamentul primit. Două tipuri de cancer au apărut încorticosteroiziciclofosfamida(adenocarcinom gastric și carcinom mamar, depistate la 12, respectiv 11 luni) și 1 latacrolimus-rituximabgrup (carcinom rectal, depistat la 1 lună). Anti-PLA2R a fost pozitiv la momentul inițial la cei 3 pacienți cu cancer. La momentul depistarii tumorii, cei 2 pacienti dincorticosteroizi-ciclofosfamidagrupul au fost în remisie clinică.
Cistanchepoate beneficianefropatie membranoasă primară.
ClicAICIpentru partea 2
