A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 1

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 3

Planta Cistanche are un efect neuroprotector foarte bun

3.2 Abordări neuroregenerative

În leziunile de SM, remielinizarea este un mecanism natural de reparare, refacereneuroaxonalfuncții [86]. Prin restabilirea conducerii saltatorii, remielinizarea induce refacerea după simptomele clinice [6]. De notat, repararea mielinei insuficiente a fost descrisă în toate cursurile de SM, făcând terapiile care promovează remielinizarea o abordare plină de speranță atât pentru formele recidivante, cât și pentru cele progresive de SM [87].

3.2.1 LINGO-1—Opicinumab

3.2.1.1 Context

În ceea ce privește datele preclinice, una dintre cele mai promițătoare ținte care influențează remielinizarea este proteina care interacționează cu receptorul Nogo (LINGO- 1) bogată în leucină și care conține un domeniu asemănător imunoglobulinei. LINGO-1 este o proteină transmembranară extrem de conservată, exprimată selectiv peneuronii, oligodendrocite și OPC-uri [88].

Inhibarea LINGO-1 este asociată cu regenerarea axonală, diferențierea OPC terminală și supraviețuirea crescută aneuroniiprecum și oligodendrocite [89]. În consecință, blocarea căilor mediate de LINGO-1-a condus la îmbunătățirea clinică și remielinizarea în mai multe modele animale care acoperă aspecte fiziopatologice distincte ale SM [90–92]. Printre acestea se numără AON, EAE, precum și modele neinflamatorii, cum ar fi demielinizarea indusă de cuprizone. În afară de procesele de reparare a mielinei, rezultatele experimentelor EAE cu transfer adoptiv indică faptul că efectele benefice reduse anti-LINGO-1- (de exemplu, păstrarea integrității neuroaxonale) sunt independente de imunomodulare [92].

Pentru a întări remielinizarea, anticorpul IgG monoclonal uman ipilimumab (BIIB003) a fost conceput pentru a suprima căile mediate de LINGO-1-prin legarea directă [93]. Studiul I în două faze care evaluează tratamentul cu ipilimumab la voluntari sănătoși și la pacienții cu SM recidivantă a indicat un profil de siguranță tolerabil [94].

cistanche tubulosa vs deserticolapentru AD

3.2.1.2 Studii

Opicinumab în AON Început în 2012, a fost efectuat un studiu dublu-orb de fază II (RENEW) la 82 de pacienți cu prima AON unilaterală [95]. În urma tratamentului standard cu doze mari cu metilprednisolon intravenos (IVMPS), participanții au fost randomizați pentru a primi fie

100 mg/kg ipilimumab sau placebo în 28 de zile de la debutul simptomelor. Tratamentul a fost administrat la fiecare patru săptămâni până în săptămâna 20, urmată de o perioadă de observație de 12-săptămână. PSE a evaluat recuperarea conducerii nervului optic afectat în termeni de potențiale evocate vizual (VEP) după 24 de săptămâni. Deși tratamentul cu ipilimumab a ameliorat latența P100, această diferență nu a fost semnificativă. Semnificația a fost atinsă doar în populația per-protocol în săptămâna 32. Mai mult, tratamentul cu ipilimumab nu a îmbunătățit obiectivele secundare, cum ar fi VA sau păstrarea grosimii RNFL evaluată prin tomografie cu coerență optică.

Treizeci și nouă de pacienți au fost înrolați în continuare într-un substudiu în care au fost utilizate măsurători VEP multifocale pentru a examina repararea nervului optic [96]. În grupul de tratament activ au fost observate tendințe nesemnificative către prelungirea redusă a latenței și recuperarea crescută a amplitudinii VEP.

Recent, au fost anunțate primele date ale unui studiu de urmărire pe 2-an al studiului RENEW (RENEWED) [97]. Dintre toți participanții la studiul RENEW care au primit cel puțin o doză de ipilimumab sau placebo și, astfel, s-au putut alătura acestui studiu, 52 au participat la studiu. Investigarea pSE (latența VEP) a indicat că tendința pozitivă observată în grupul cu ipilimumab a fost menținută peste 2 ani. Cu toate acestea, această tendință nu a fost semnificativă.

Opicinumab în RRMS și SPMS Studiul dublu-orb SYNERGY de fază II a inclus 330 de pacienți cu RRMS și 89 de SPMS cu recidive care au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:2:2:2:2 la 3, 10, 30 sau 100 mg/ kg ipilimumab sau placebo [98]. Pacienții au primit tratament activ sau placebo la fiecare patru săptămâni, timp de 72 de săptămâni, ca un medicament suplimentar la interferon- 1a. PSE a cuprins proporția de participanți cu o îmbunătățire confirmată a scorului EDSS, Timed 25-Foot Walk (T25FW) [99], Nine-Hole Peg Test (9HPT) [100] sau 3s Paced Audiry Serial Addition Test (PASAT) -3) [101]. Nu a fost demonstrat niciun beneficiu semnificativ în ceea ce privește tratamentul cu 3, 10 și 100 mg/kg ipilimumab [98]. O proporție semnificativ mai mare de participanți cu o ameliorare a dizabilității a fost detectată doar la o doză de 30 mg/kg, în comparație cu placebo. Cu toate acestea, nu a putut fi observată o îmbunătățire liniară semnificativă a dozei. Evaluarea endpoint-ului secundar (procentul de pacienți cu agravarea confirmată a bolii măsurat prin aceleași criterii) și terțiar (scorul răspunsului global compus din criteriile menționate) a evidențiat mai multe efecte ușoare, favorizând tratamentul cu ipilimumab cu 10 sau 30 mg/kg.

În 2017, 263 de pacienți cu RRMS și SPMS au fost înrolați într-un studiu de fază II, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (AFFINITY) [102, 103]. Acest studiu a evaluat administrarea a 750 mg de ipilimumab, corespunzătoare unei doze de 10 mg/kg [104], ca adaos la DMT. pSE a inclus scorul de răspuns integrat deja utilizat în studiul SYNERGY. În octombrie 2020, Biogen a anunțat că studiul AFFINITY nu a îndeplinit pSE [105].

3.2.1.3 Comentariu

Inhibarea LINGO-1 a arătat rezultate impresionante în ceea ce privește diferențierea OPC și remielinizarea la modelele animale [90–92], dar până acum nu a reușit să îmbunătățească eficient parametrii clinici la pacienți. Exemplul de ipilimumab descrie prototip provocările referitoare la traducerea abordărilor care promovează remielinizarea într-o aplicație umană. În primul rând, momentul potrivit pentru inițierea acestor terapii este încă evaziv. Se pare că remielinizarea începe imediat după debutul demielinizării și se termină în câteva săptămâni sau luni [6]. Prin urmare, se poate specula că strategiile de promovare a remielinizării sunt cele mai eficiente atunci când sunt administrate instantaneu după demielinizare și, prin urmare, la debutul simptomelor. Această ipoteză este susținută în continuare de o analiză post-hoc a studiului RENEW, care dezvăluie că pacienții care au început tratamentul cu ipilimumab mai devreme după debutul AON au obținut mai multe beneficii [106]. În același studiu, durata medie dintre începutul deficienței vizuale și prima aplicare a ipilimumab a cuprins 24 de zile [95]. În acest moment, totuși, cea mai mare parte a subțierii retinei a avut loc deja, limitând îmbunătățirile potențiale induse de tratamentul anti-LINGO-1 [95].

Mai mult, încă nu este clar cum remielinizarea poate fi măsurată în mod fiabil atât clinic, cât și paraclinic.

Prin urmare, un nou pSE a fost utilizat în studiul SYNERGY. În mod surprinzător, acest obiectiv a evaluat mai degrabă îmbunătățirea dizabilității decât o întârziere sau oprirea progresiei bolii [98]. Astfel, un scor integrat așa cum este utilizat ca obiectiv terțiar în studiul SYNERGY și ca pSE în studiul AFFINITY pare a fi mai potrivit [102]. În plus, studiul SYNERGY a folosit tehnici de imagistică inovatoare, cum ar fi raportul de transfer al magnetizării (MTR) sau imagistica cu tensor de difuzie (DTI) pentru evaluarea specifică a remielinizării ca obiective exploratorii [98]. Cu toate acestea, validitatea acestor metode nu a fost verificată în mod adecvat. Ca o consecință a lipsei de experiență menționată mai sus cu parametrii (para-)clinici pentru remielinizare și a incertitudinilor cu privire la mărimea efectului, nu este surprinzător că studiile discutate (SYNERGY și RENEW) au fost, de asemenea, slabe [95, 98].

În sfârșit, există o lipsă de experiență în ceea ce privește selecția adecvată a pacienților care ar putea beneficia de abordările care promovează remielinizarea. În studiul RENEW, analiza post-hoc a arătat că ipilimumab a oferit beneficii pacienților cu AON mai în vârstă (cu vârsta mai mare sau egală cu 33 de ani) și celor cu deficiență vizuală mai severă la momentul inițial [106]. Cel mai probabil, acest lucru se datorează unui potențial intrinsec de recuperare diminuat fără tratament în aceste subpopulații. Capacitățile de remielinizare, de exemplu, scad odată cu vârsta [107]. Acest declin pare să fie cauzat de diferențierea afectată a OPC-urilor în oligodendrocite care formează teaca, mai degrabă decât de lipsa numărului de OPC [108]. Prin urmare, ipilimumab restabilește potențial diferențierea OPC-urilor încă disponibile care ar putea deveni insuficiente mai frecvent la pacienții mai în vârstă. Cu toate acestea, observația că tratamentul cu ipilimumab a oferit cel mai mare beneficiu pacienților cu deficiență vizuală severă la momentul inițial poate rezulta și din regresia la artefactul mediu.

În ceea ce privește SM recidivantă, analizele de subpopulație ale studiului SYNERGY au identificat predictori pentru eficacitatea ipilimumab la pacienții cu SMRR și SPMS [98, 109]. Aceste analize sugerează că mai ales pacienții cu o durată mai scurtă a bolii (mai puțin sau egală cu 20 de ani de la debutul simptomelor) și criteriile RMN, care indică o integritate cerebrală păstrată la momentul inițial (difuzivitate radială DTI mai mică), beneficiază de ipilimumab. Predictorii menționați sunt în conformitate cu rapoartele care definesc axonii intacți funcționali ca o condiție prealabilă pentru remielinizare [6]. În plus, restaurareaneuronalefuncționalitatea depinde nu numai de gradul de remielinizare, ci și de factori specifici regiunii, precum și de amploarea ireversibile.neuronaledeteriorarea rețelei [110]. Cel mai probabil, pacienții cu o durată mai scurtă a bolii au o integritate mai mare deneuronalerețelele comparativ cu cele aflate în stadii avansate ale bolii [111] și, prin urmare, ar putea beneficia de abordări care promovează remielinizarea. Cu toate acestea, în cazul ipilimumab, chiar și o perioadă lungă de observare și includerea pacienților cu o durată scurtă a bolii nu au condus la un rezultat pozitiv în studiul AFFINITY. Studiul AFFINITY a inclus acei pacienți cărora s-a demonstrat că au cel mai mare beneficiu în timpul studiului SYNERGY. Prin urmare, eșecul acestui studiu ridică întrebarea dacă rezultatele pozitive demonstrate în analizele de subgrup pot fi mai degrabă legate de erori statistice în ceea ce privește testele multiple.

Având în vedere eșecul ipilimumabului în studiile clinice menționate, un efect benefic al ipilimumabului în SM recidivantă este foarte puțin probabil. În linie, Biogen a anunțat întreruperea dezvoltării ipilimumabului în SM în 2020 [105].

beneficii salsa cistanchepentru AD

3.2.2 Receptor H3 de histamina - GSK239512

3.2.2.1 Context

Receptorul histaminic H3 (H3R) este un receptor inhibitor cuplat cu proteina G, exprimat predominant în SNC [112]. Activarea H3R inhibă eliberarea histaminei, precum și a altor neurotransmițători, cum ar fi acetilcolina, norepinefrina, dopamina și serotonina [113]. Pe baza acestei funcții, H3R a devenit o țintă atractivă pentru tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice [114]. Datorită nivelului ridicat de semnalizare spontană a H3R, cercetările (pre-)clinice s-au concentrat pe agoniştii inversi ai acestui receptor [115]. Agoniştii inversi sunt agenţi care nu numai că inhibă legarea agoniştilor, dar, chiar mai mult, induc efecte opuse prin inhibarea activităţii constitutive, adică a receptorului spontan [116]. Astfel, agonistul invers selectiv H3R GSK239512 a intrat în studii clinice de fază II pentru terapia modificărilor cognitive în schizofrenie [117] și AD [118].

În domeniulneuroinflamatoriicercetare, H3R a câștigat atenția, deoarece Chen și colab. au demonstrat că agoniştii inversi ai acestui receptor promovează diferenţierea OPC [115]. Mai mult, ei au observat o expresie crescută a H3R pe oligodendrocite în leziunile de SM umane demielinizate. Interesant, administrarea unui agonist invers H3R a dus la o remielinizare îmbunătățită însoțită de o integritate axonală păstrată într-un model murin de demielinizare. Un sprijin suplimentar pentru implicarea H3R în patogenia SM derivă din asocierea dintre un polimorfism exonic cu un singur nucleotid (SNP) în gena umană care codifică H3R și o susceptibilitate crescută la SM [115].

3.2.2.2 Studii

După ce s-a arătat un profil de siguranță acceptabil într-un studiu de fază I [119], un studiu dublu-orb de fază II pe GSK239512 a fost efectuat în RRMS [120]. Studiul a inclus 131 de pacienți cu activitate a bolii în anul precedent (mai mare sau egal cu 1 GEL la RMN sau recăderi raportate). GSK239512 a fost testat ca un tratament suplimentar pentru interferon- 1a sau acetat de glatiramer (GA). O dată pe zi, pacienții au primit fie placebo, fie GSK239512, crescută în 4-5 săptămâni până la o doză maximă tolerabilă de până la 80 µg/zi. Doza finală a corespuns cu o ocupare a H3R în creier de peste 90 la sută [121]. Co-pSE-urile au evaluat modificările medii ale MTR în GEL-uri nou dezvoltate sau leziuni definite de Delta-MTR. Cu toate acestea, după 43-44 de săptămâni de tratament, GSK239512 a ratat mărimea efectului țintă de 0,5. Mai mult, nu au existat îmbunătățiri relevante ale obiectivelor clinice secundare (de exemplu, scorul EDSS, performanța la bateria CogState [122], ARR). Analiza scanărilor RMN a favorizat chiar placebo în ceea ce privește dezvoltarea leziunilor T2 noi sau în creștere. În cele din urmă, în timp ce doar trei pacienți cărora li s-a administrat placebo au întrerupt studiul (niciunul nu s-a datorat unor reacții adverse), 14 din grupul de tratament au renunțat (șapte din cauza reacțiilor adverse, doi la latitudinea investigatorului).

3.2.2.3 Comentariu

Pe lângă un timp scurt de observare, o explicație pentru dimensiunile mici ale efectului ar putea fi numărul mic de participanți care finalizează studiul. Un motiv de bază a fost frecvența mare de abandon în grupul de tratament activ [120]. De asemenea, având în vedere că au fost incluși doar pacienții cu o activitate inițială mare a bolii, un număr neașteptat de mare de pacienți nu a dezvoltat noi leziuni RMN. Doar 55 din 114 participanți au contribuit cu leziuni la analiză. Prin urmare, activitatea bolii în cohorta de studiu a fost insuficientă pentru a evalua în mod adecvat efectele potențiale ale tratamentului cu GSK239512. Luând împreună rata ridicată de abandon și rata scăzută a noilor leziuni RMN, studiul a fost cel mai probabil sub putere. În plus, mărimea efectului țintă de 0,5 trebuie pusă sub semnul întrebării în general. Având în vedere complexitatea mecanismelor de bază, dimensiunea redusă a eșantionului și eterogenitatea cohortei, este posibil ca mărimea efectului țintă să fi fost supraestimată. Prin urmare, GSK239512 nu ar trebui să fie aruncat doar pe baza nerespectării acestei dimensiuni a efectului.

Mai mult, rolul fiziopatologic al H3R înneuroinflamațieeste încă discutat controversat. Contrazicând rolul benefic al agoniştilor inversi H3R în SM, şoarecii cu deficit de H3R au prezentat o progresie mai devreme şi mai intensă a bolii în EAE activă [123]. Această agravare a simptomelor a fost însoțită de o permeabilitate crescută a BBB, ducând la infiltrarea inflamatorie mai severă. În mod corespunzător, datele obținute în modelele de malarie cerebrală [124] și leziuni ale măduvei spinării [125] indică o influență protectoare a H3R asupra integrității BBB. Aceste observații ar putea explica, de asemenea, rata crescută de leziuni T2 la pacienții tratați cu GSK239512 [120]. În conformitate cu aceste rezultate, tratamentul șoarecilor cu un agent care activează H3R a ameliorat simptomele EAE și a redus infiltrarea SNC [126]. Astfel, chiar și agoniștii H3R sunt considerați opțiuni terapeutice în SM [127].

Un alt punct frapant este impactul modulației H3R asupra celulelor gliale. În microglia, de exemplu, H3R suprimă producția de citokine proinflamatorii, chemotaxia precum și fagocitoza [128]. În ceea ce privește influența asupra astrocitelor, H3R contribuie la reducerea indusă de astrocite a citokinelor proinflamatorii și la secreția de factori neurotrofici [129]. În plus, aplicarea unui agonist H3R a redus expresia moleculelor co-stimulatoare ale celulelor dendritice (DC) și a inhibat diferențierea indusă de DC a celulelor T helper 1 (TH 1) și 17 (TH 17) patogene [126]. Prin urmare, blocarea H3R în celulele gliale și DC ar putea îmbunătăți mai degrabă decât atenuaneuroinflamație.

Având în vedere deficiențele în designul studiului și rezultatele preclinice contradictorii, rolul GSK239512 în SM rămâne evaziv.

3.3 Alte abordări

3.3.1 Canale K plus sensibile la ATP—Diazoxid

3.3.1.1 Context

Canalele de potasiu sunt ținte promițătoare care ameliorează autoimunitatea SNC [130, 131]. În ultimii ani, canalele de potasiu sensibile la adenozin trifosfat (ATP) (KATP) au câștigat un interes din ce în ce mai mare datorită lor.neuroprotectorcapacități [132]. Canalele KATP sunt localizate atât în ​​plasmă (sarcKATP) cât și în membrana mitocondrială (mitoKATP) [133]. Un activator binecunoscut al canalelor KATP este diazoxidul, un agonist selectiv al canalelor mitoKATP atunci când este administrat în doze mici [133]. Diazoxidul pare a fi un agent atractiv pentru tratarea tulburărilor neurologice, deoarece induce antiinflamatorii șineuroprotectorprocesele în modelele animale de accident vascular cerebral [134], PD [135] și AD [136].Neuroprotecțiepare să fie mediată prin menținerea homeostaziei mitocondriale, reducerea stresului oxidativ, protecția împotriva excitotoxicității precum și implementarea unui profil energetic favorabil [137–139]. Mai mult, diazoxidul a fost evaluat și în EAE [140, 141]. Acolo, atât aplicarea profilactică cât și cea terapeutică au dus la ameliorarea semnelor deneuroinflamație. Această ameliorare a fost mediată de inhibarea activităților proinflamatorii microgliale, restricția prezentării antigenului de către DC și diminuarea activității astrocitare.

3.3.1.2 Studii

Un studiu multicentric, dublu-orb de fază IIa a evaluat eficacitatea și siguranța diazoxidului la 102 pacienți cu RRMS [142]. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru a primi fie placebo, fie diazoxid într-o doză de 0,3 sau 4 mg/zi. După 24 de săptămâni de tratament, pacienții se pot alătura unei 24-săptămâni suplimentare de observație. Numărul cumulat de noi GEL-uri T1 a fost investigat ca pSE. Obiectivele secundare au inclus RMN suplimentar (de exemplu, leziuni T2 noi sau în creștere și PBVC) și criterii clinice (de exemplu, EDSS și starea fără recidivă). În special, pacienții tratați cu diazoxid au prezentat o rată semnificativ mai mare de noi GEL și o tendință către leziuni T2 noi sau în creștere mai frecvente. De asemenea, s-a observat o ușoară tendință de progresie mai puternică a bolii legată de criteriile RMN în grupul de 4 mg/zi comparativ cu pacienții tratați cu 0,3 mg/zi diazoxid. Cu toate acestea, tratamentul a redus semnificativ pierderea volumului creierului și a afișat o tendință de evoluție diminuată a leziunilor T2 în găuri negre. Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește parametrii de rezultat clinic.

3.3.1.3 Comentariu

Din cauza limitărilor metodologice, concluziile trase din acest studiu trebuie interpretate cu prudență. Rezultatele negative pot rezulta cel puțin parțial din caracteristicile de bază neomogene. Loturile tratate au prezentat o activitate crescută a bolii, indicată de leziuni T2 mai mari și mărite la momentul inițial [142]. Pe de altă parte, grupul placebo a arătat un volum mai mare de găuri negre. Astfel, pacienții din grupul placebo ar fi putut fi în stadii mai avansate ale bolii, asociate cu dominantăneurodegenerativeDecatneuroinflamatoriicaracteristici. Cu toate acestea, acest lucru ar putea să nu explice pe deplin rata mai mare de leziuni noi și reducerea atrofiei cerebrale observate în grupul de tratament activ. În ceea ce privește atrofia creierului, alte explicații ar putea include schimbări de lichid și un efect vasodilatator direct al diazoxidului [142]. În plus, diazoxidul poate avea un rol mai proeminent înneurodegeneraredecâtneuroinflamație, având în vedere impactul menționat în modelele de AD și PD împreună cu defecte extinse asupra conservării neuronale [135, 136].

Autorii acestui studiu au emis, de asemenea, ipoteza unei modulări a integrității BBB de către diazoxid ca mecanism de acțiune. În mod surprinzător, acțiunile benefice ale diazoxidului legate de BBB nu au fost demonstrate preclinic. Mai mult, tratamentul cu diazoxid nu a afectat infiltrarea limfocitară a SNC în EAE [140]. De asemenea, în timp ce a fost demonstrată o influență inhibitoare a diazoxidului asupra succinat dehidrogenazei [143], studiile anterioare sugerează un efect protector al acestuia din urmă asupra funcției BBB [144]. În mod concludent, mai ales având în vedere frecvența mai mare a GEL-urilor în grupul de tratament, un impact benefic al diazoxidului asupra integrității BBB este foarte îndoielnic.

Mai mult, datele din studiile pe animale sugerează că efectele mediate de diazoide depind în mare măsură de doza exactă. În mai multe experimente, doze mai mici de diazoxid au dus la un rezultat mai bun, potențial datorită legării mai selective la canalele mitoKATP [137, 141]. Ușoară tendință de activitate mai puternică a bolii RMN observată la pacienții tratați cu 4 mg/zi în comparație cu cei cărora li s-a administrat 0,3 mg/zi [142] dă în continuare să se reconsidere doza aleasă.

În plus, sa demonstrat că diazoxidul promovează proliferarea OPC și diferențierea oligodendrocitelor, ceea ce duce la o mielinizare îmbunătățită in vivo [145, 146]. Din păcate, remielinizarea nu a fost evaluată în studiul revizuit.

După cum sa menționat anterior, alte tipuri de canale de potasiu, cum ar fi canalele de potasiu dependente de tensiune (VK), au suscitat interes ca potențiali mediatori aineuroinflamațieșineurodegenerare[147]. Un blocant bine-cunoscut al canalelor VK, 4-aminopiridina (4-AP), este deja aprobat pentru tratarea dizabilității ambulatorii în SM [148]. Dincolo de tratamentul simptomatic, datele recente indică faptul că 4-PA poate preveni și pierderea neuroaxonală. De exemplu, 4-administrarea AP părea să atenueze semnele clinice ale EAE cronice și retiniene.neurodegenerareîn timpul AON experimental [149]. Într-un studiu retrospectiv, care a inclus 103 pacienți cu SM, aceiași autori au raportat o ameliorare a pierderii maculare a RNFL după 2 ani de administrare de 4-AP fără un beneficiu semnificativ în ceea ce privește grosimea RNFL peripapilară sau conservarea totală a retinei [149]. Contrazicând un impact benefic al 4-AP asupra leziunii neuroaxonale, totuși, Göbel și colab. și Moriguchi și colab. nu au observat niciun efect al modelelor incomparabile ale tratamentului cu 4-AP de EAE cronică [150, 151]. Mai mult decât atât, Ruck și colab. și alții nu au putut detecta o îmbunătățire semnificativă a MS Functional Composite (MSFC) [152] la pacienții cu SM tratați cu 4-AP, punând în continuare sub semnul întrebării o ameliorare a progresiei dizabilității indusă de 4- AP [153–155]. Aceste rezultate contradictorii și performanța ambigue a diazoxidului evidențiază nevoia critică de cercetare în curs de a profita de potențialul terapeutic al modulatorilor canalelor de potasiu în SM.

Cistanche tubilosa are un efect neuroprotector foarte bun

3.3.2.1 Context

Minociclina este un antibiotic de a doua generație din clasa tetraciclinelor. Mai întâi a suscitat interes ca aneuroprotectoragent în 1998, când s-a demonstrat că induce efecte benefice în leziunea cerebrală ischemică [156]. De atunci, minociclina a fost testată în diverseneurodegenerativeboli [157]. În EAE, tratamentul cu minociclină a dus la îmbunătățiri clinice și histologice atunci când a fost administrat atât ca agent unic [158], cât și în combinație cu DMT aprobate, cum ar fi interferon-[159] sau GA [160]. Aceste îmbunătățiri sunt mediate de o multitudine de acțiuni. În primul rând, se știe că minociclina este un inhibitor puternic al activării microgliale [161] și astrocitare [162]. În al doilea rând, reduce activitatea MMP-urilor [163]. În ciuda altor efecte dăunătoare, MMP-urile degradează proteinele matricei extracelulare din jurul vaselor de sânge [158, 163]. Prin urmare, activarea MMP facilitează descompunerea BBB și infiltrarea inflamatorie a SNC [158]. În al treilea rând, sa demonstrat că minociclina induce o schimbare a răspunsului imun de la TH 1 la celulele TH2 [162]. În afară de efectele menționate, minociclina este, de asemenea, capabilă să reducă apoptoza [162], excitotoxicitatea glutamatului [164] și stresul oxidativ [165].

Sprijin suplimentar pentru aneuroprotectoriar rolul imunomodulator al minociclinei derivă din studiile clinice. Aceste studii arată o conversie redusă a sindromului izolat clinic în SM și un număr scăzut de GEL la pacienții cu SMRR [166–168].

3.3.2.2 Studii

Rolul minociclinei în RRMS a fost testat în continuare într-un studiu dublu-orb, randomizat de fază II (RECYCLING) [169]. După o perioadă de prelungire de trei luni, 149 și, respectiv, 155 de pacienți au primit minociclină sau placebo, ambele în combinație cu interferon- 1a timp de 96 de săptămâni. PSE a evaluat timpul până la prima recidivă de calificare, în timp ce obiectivele secundare au inclus ARR, numărul de leziuni T2 noi sau în creștere, precum și modificări ale volumului creierului. Cu toate acestea, studiul nu a îndeplinit niciunul dintre aceste obiective. S-a observat doar o tendință spre o reducere a ARR în grupul cu minociclină, în timp ce rezultatele progresiei dizabilității și modificării volumului creierului au avut tendința de a favoriza placebo. În special, studiul a fost încheiat prematur din cauza opririi producției de minocicline. Cu toate acestea, doar doi pacienți au fost afectați de terminarea studiului.

3.3.2.3 Comentariu

Cel mai izbitor în metodologia studiului RECYCLING este rata neașteptat de scăzută a recăderilor. Doar 23% dintre toți pacienții au prezentat o recidivă în decurs de 96 de săptămâni de tratament [169]. Prin urmare, evaluarea pSE, și anume timpul până la prima recidivă de calificare, este îngreunată.

În ciuda acestei limitări, s-ar putea, de asemenea, să ne îndoim de îmbunătățirile pe termen lung induse de minociclină. Suprimarea astrocitelor și microgliei, precum și activitatea redusă a MMP, sunt benefice în timpul răspunsului inflamator acut. Cu toate acestea, aceste celule și proteine ​​au funcții cruciale în rezolvarea inflamației și repararea țesuturilor [6]. Îndepărtarea mielinei, de exemplu, este o condiție prealabilă pentru remielinizare [170]. În plus, microglia și astrocitele furnizează factori esențiali și creează un micromediu favorabil necesar în mod critic pentru remielinizare [171, 172]. Același lucru este valabil și pentru MMP. MMP9, de exemplu, facilitează remielinizarea prin îndepărtarea antigenului neural/glial proteoglican 2 [173]. Astfel, inhibarea neselectivă a microgliei, astrocitelor și MMP-urilor ar putea contracaraneuroregenerare. Repararea țesuturilor afectate și remielinizarea ar putea explica, de asemenea, parțial tendința către progresia crescută a dizabilității în urma tratamentului cu minociclină în studiul RECYCLINE [169].

În sfârșit, interferonul ar putea să nu fie co-medicația optimă pentru tratamentul cu minociclină. La fel ca minociclina, efectele benefice ale interferonului depind cel puțin parțial de activitatea redusă a MMP [37] și de o schimbare a diferențierii celulelor T către un răspuns TH2 [174]. O combinație cuterapeuticeinducerea altor procese decât minociclina ar putea fi mai potrivită pentru a aborda o varietate de ținte.