Partea 2: Atorvastatina are un efect benefic dependent de doză asupra funcției renale și a rezultatelor cardiovasculare asociate: Analiza post-hoc a 6 studii randomizate controlate dublu-orb

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Discuţie

Această analiză post-hoc la scară largă, care include date individuale din 6 studii privind rezultatele cardiovasculare pe termen lung, demonstrează că la pacienții cu risc sau cu BCV, atorvastatina se îmbunătățește modest.rinichifuncţionează în timp într-o manieră dependentă de doză. În plus, această analiză arată cărinichiÎmbunătățirea funcției este puternic asociată cu un risc cardiovascular mai scăzut, independent de tratament, în timp ce o scădere a funcției renale este asociată cu rezultate cardiovasculare mai proaste. Pentru fiecare creștere SD a pantei funcției renale, am observat o reducere cu 13% până la 14% a evenimentelor cardiovasculare majore și a mortalității cardiovasculare în timpul tratamentului cu atorvastatină (fie 10, fie 80 mg pe zi).

Prin urmare, datele noastre indică faptul că eficacitatea protecției cardiovasculare pe termen lung obținută cu atorvastatina este reflectată de efectele asupra cursuluirinichifunctioneaza in timp. În plus, rezultatele noastre subliniază legătura bidirecțională dintre sistemul cardiovascular șirinichi(adică, axa cardiorenală) în tratarea bolilor cardiovasculare. Acest lucru implică faptul că atât reducerea BCV, cât și renoprotecția sunt realizate prin tratarea pacienților cu risc sau cu BCV cu atorvastatină. Viceversa, o strategie renoprotectivă, așa cum este reprezentată de tratamentul cu atorvastatină conform datelor noastre, se traduce într-un management mai bun al riscului cardiovascular. Prin urmare, în practica clinică zilnică, se poate lua în considerare încorporarea traiectoriilor funcției renale ca o citire pentru succesul regimurilor de management al riscului cardiovascular, în plus față de controlul factorilor de risc cardiovascular tradiționali, cum ar fi TA și obiectivele lipidice. Până în prezent, nici un RCT alimentat în mod adecvat nu a testat ipoteza că vizeazărinichimodificarea funcției în timp poate reprezenta un factor de risc cardiovascular supus tratamentului.

Rezultatele noastre confirmă observațiile din alte cohorte, underinichiS-a constatat, de asemenea, că funcția afișează o relație liniară în timp. În mod oarecum surprinzător, pantele din toate cele 3 cohorte au avut o direcție pozitivă. Se știe de la alți agenți cardioprotectori, cum ar fi inhibitorii RAAS, împotriva cărora aceste medicamente protejeazărinichifuncția scade, dar acești agenți nu se îmbunătățesc de obiceirinichifuncţia.6 Postarea anterioară

Figura 3. Efectulrinichipanta funcției asupra rezultatelor cardiovasculare (CV) și a mortalității de toate cauzele (analiza ajustată). IMC indică indicele de masă corporală; DBP, tensiune arterială diastolică; HR, hazard ratio; LDL, lipoproteine ​​cu densitate joasă; RAAS, sistem renină-angiotensină-aldosteron; SBP, tensiunea arterială sistolică.

analizele fierbinți ale 2 RCT (TNT și SPARCL, care au fost incluse și în analiza actuală) au demonstrat că media eGFR a crescut în timpul urmăririi sub tratament cu atorvastatină atât la pacienții cu BRC, cât și la pacienții non-CKD.14,15 O limitare a acestora. 2 a fost că în timpul urmăririi numărul de subiecți a scăzut, în special în SPARCL.14 Prin urmare, efectele non-aleatoare ar fi putut explica creșterea generală a eGFR, ceea ce înseamnă că numai pacienții cu un rezultat mai bun - cei randomizați la cel mai eficient brațul de tratament - a rămas în studiu, iar acei pacienți cu eGFR mai rău au abandonat. În conformitate cu aceasta, o privire mai atentă a datelor din analiza post-hoc a SPARCL a arătat că modificarea eGFR față de valoarea inițială a fost mai puțin exagerată atunci când analiza „ultima observație reportată”, incluzând toți subiecții (adică, un total de 4393 în loc de 2169 de subiecți cu date complete eGFR după 60-lună de urmărire).14 Conform acestei analize, eGFR a rămas stabil în brațul cu doză mare de atorvastatină, în timp ce eGFR a scăzut în grupul placebo. 14 Studiul nostru a reușit să testeze robustețea rezultatelor renale din cele 2 analize post-hoc anterioare, combinând toate cele 6 ECR cu rezultate în care pacienții au fost randomizați pentru atorvastatina sau tratament de control și prin analizarea pantelorrinichifuncția (folosind atât valorile reciproce ale creatininei serice, cât și ale eGFR) în loc de valorile medii ale eGFR la vizitele de urmărire.

Din cauza liniarității presupuse a pantelor atunci când se utilizează un număr adecvat de valori ale creatininei, efectul atorvastatinei asuprarinichideclinul funcției este supus diferențelor în durata urmăririi și abandonului pacienților într-o măsură mult mai mică. Cu toate acestea, în analiza noastră, efectele non-aleatoare legate de efectul protector al atorvastatinei ar fi putut explica îmbunătățirea eGFR. Prin urmare, am efectuat analize suplimentare de sensibilitate prin includerea numai a datelor privind creatinina serică în timp ce pacienții încă primeau medicamentul de studiu, ceea ce a dat rezultate foarte similare cu analiza principală. Posibilitatea ca efectele non-aleatoare să fi influențat în mod important rezultatele noastre pare, prin urmare, puțin probabilă, în special în ceea ce privește comparațiile dintre cele 3 grupuri. Efectele non-aleatoare pot fi, totuși, responsabile pentru pantele pozitive observate în grupul de pacienți randomizat la placebo.

O altă explicație pentru îmbunătățirearinichiFuncția în timp poate fi legată de modificări ale masei musculare, deoarece creatinina serică și eGFR (calculate prin utilizarea creatininei serice) depind de masa musculară. Reducerea masei musculare, reflectând pierderea proteinelor, va duce la valori reciproce mai mari ale creatininei și eGFR mai mare. Cu toate acestea, pierderea masei musculare este de obicei asociată cu rezultate mai proaste, ceea ce este în contrast cu observația noastră conform căreia pantele pozitive au fost asociate cu un efect benefic asupra rezultatelor cardiovasculare.

În cele din urmă, creșterea dependentă de doză a pantelor în timpul terapiei cu atorvastatina ar putea fi legată de creșteri ale activității creatin kinazei asociate cu utilizarea statinei. Activitatea crescută a creatinkinazei poate duce la o creatinine serice mai scăzută, eGFR mai mare și o excreție urinară mai mare a creatininei - parametri care reflectă de obicei pierderea musculară crescută. Cu toate acestea, un studiu de cohortă recent pe 1801 de pacienți cu BRC a demonstrat că creatinkinaza seric ridicată nu a fost asociată cu o progresie mai rapidă la IRST.27 În acest studiu, creatinkinaza seric ridicată a fost asociată cu utilizarea mai frecventă a statinelor, iar corectarea acestui potențial factor de confuzie a făcut influența rezultatele. Prin urmare, atât acest studiu, cât și constatarea noastră că o pantă pozitivă a fost prezentă și în grupul placebo indică faptul că pierderea musculară nu pare să nu fie responsabilă pentru modificările neașteptate ale pantelor reciproce ale creatininei serice.

Dacă modificările metabolismului creatininei nu explică descoperirile noastre, se pune întrebarea ce reprezintă creșterea pantei? IRC este asociată cu remodelarea ventriculară și vasculară. Efectele de remodelare pot fi inversate prin utilizarea statinei, iar acest lucru s-ar putea traduce, la rândul său, într-o mai bunărinichifuncţie. progresivărinichiscăderea funcției a fost legată de ateroscleroza subclinică, precum și de creșterea inflamației arteriale.28 S-a demonstrat că atorvastatina inversează aceste modificări vasculare care contribuie la riscul cardiovascular crescut.29 În consecință, scăderea în continuare arinichifuncția poate fi împiedicată. Alți mediatori posibili sunt stresul oxidativ și modificările microvasculare renale, care contribuie la insuficiența renală, dar sunt influențate în mod benefic de tratamentul cu statine.30 De remarcat, aceste efecte directe, dincolo de eficacitatea hipolipemiană, asupra sistemului vascular și a rinichilor, ar putea să nu fie prezente după tratament cu toate statinele. Studiile PLANET au arătat un efect distinct al tratamentului cu atorvastatina față de rosuvastatină. 11 În timp ce atorvastatina 80 mg a indus reducerea albuminuriei și stabilizarea eGFR, rosuvastatina a condus la o albuminurie mai mare și la scăderea eGFR.

Limitări

O serie de limitări ale studiului nostru trebuie abordate. În primul rând, în mod ideal, prezența tuturor celor 3 grupuri într-un RCT ar fi redus eterogenitatea mare a caracteristicilor inițiale, ceea ce a fost observat în studiul nostru datorită utilizării diferitelor seturi de studii. Efecte eterogene în cadrul studiilor asuprarinichiau fost observate pante ale funcției, dar pantele au fost toate în aceeași direcție, ceea ce indică faptul că efectul asupra funcției renale a fost robust. În ciuda ajustărilor pentru caracteristicile inițiale în analizele noastre, diferențele dintre caracteristicile pacienților dintre studii ar putea explica încă într-o oarecare măsură de ce dimensiunea efectului asupra pantei a fost diferită. În al doilea rând, studiile din această analiză au inclus pacienți cu funcție renală păstrată și cu un risc scăzut de dezvoltare a IRST. Prin urmare, modificările înrinichifuncția de-a lungul timpului au fost foarte mici și, prin urmare, de valoare limitată în practica clinică zilnică. În al treilea rând, albuminuria este un marker de risc important pentru declinul progresiv al funcției renale, dar în analiza noastră, nu am putut evalua efectele albuminuriei în timp, deoarece acest lucru nu a fost evaluat sistemic în cadrul studiilor incluse. În cele din urmă, din același motiv, nu am fost capabili să gestionăm covariabile care variază în timp care influențează pante, cum ar fi îmbunătățirea controlului TA sau introducerea inhibitorilor RAS în urmărirea celor 6 RCT. În concluzie, analiza noastră arată că atorvastatina se îmbunătățeșterinichifuncţionează în timp într-o manieră dependentă de doză (adică, doza de 80- mg faţă de doza de 10-mg). În fiecare dintre grupurile de tratament, sa demonstrat că îmbunătățirea funcției renale este puternic asociată cu un risc cardiovascular mai mic. Aceste date susțin ideea că atât eficacitățile cardio- și vasculoprotectoare ale unui agent farmacologic sunt reflectate de evoluția funcției renale în timp. Deși modificările au fost mici, datele noastre sugerează, de asemenea, că acest parametru legat de rinichi, și nu numai

Scăderea colesterolului LDL ar putea reprezenta un efect surogat pentru rezultatele pe termen lung la pacienții cu risc cardiovascular.

Mulțumiri

Nu a fost oferită nicio asistență pentru dezvoltarea conținutului sau scrierea, dar sprijinul pentru pregătirea cifrelor a fost oferit de Jon Edwards de la Engage Scientific Solutions și a fost finanțat de Pfizer. Autorul corespunzător a avut acces deplin la toate datele din studiu și a avut responsabilitatea finală pentru decizia de a trimite spre publicare. Niciunul dintre autorii academic nu a primit nicio compensație pentru munca la acest articol.

Surse de finanțare

Această lucrare include 6 studii clinice (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN și SAGE) a fost sponsorizat de Pfizer.

Dezvăluiri

Doctorii Fayyad, Laskey și DeMicco sunt angajați ai Pfizer Inc (New York, NY). Dr. Waters a primit onorari pentru prelegeri și remunerație pentru participarea la comitetele de studii clinice de la Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) și Pfizer Inc. Autorii rămași nu au dezvăluiri de raportat.

Referințe

1. Du-te AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Cronicrinichiboala și riscurile de deces, evenimente cardiovasculare și spitalizare. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann Jr. O metodă simplă de estimare a progresiei insuficienței renale cronice. Lancet. 1976;2:1326–1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Modificarea estimată a GFR se asociază cu boala coronariană și mortalitatea. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2617–2624.Atorvastatin andRinichiFuncția Vogt și colab

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Pentru Consorțiul de Prognoză CKD. Scăderea ratei estimate de filtrare glomerulară și riscul ulterior de boală renală în stadiu terminal și mortalitate. JAMA. 2014;311:2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Etnia și boala renală: lecții din studiul de intervenție cu factori de risc multipli și studiul privind tratamentul hipertensiunii ușoare. Am J Rinichi Dis. 1993;21:31–40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. O scădere acută a ratei estimate de filtrare glomerulară în timpul tratamentului cu losartan prezice o scădere mai lentă a funcției renale pe termen lung. Rinichi Int. 2011;80:282–287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Rasmussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallendszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P , Young A, Collins R; Anchetatorii SHARP. Efectele scăderii colesterolului LDL cu simvastatină plus ezetimib la pacienții cu boală cronică de rinichi (Study of Heart and Renal Protection): un studiu randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2011;377:2181–2192.

8. Ape DD. Scăderea colesterolului LDL și rezultate renale. Curr Opin Lipidol. 2015;26:195–199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statine pentru îmbunătățirea rezultatelor renale: o meta-analiză. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Cardinal JW, Coombes JS. Efectele atorvastatinei asupra NGAL și cistatinei C în boala cronică de rinichi: o analiză post-hoc a studiului LORD. Transplant Nephrol Dial. 2012;27:182– 189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Efectele renale ale atorvastatinei și rosuvastatinei la pacienții cu diabet zaharat care au boală renală progresivă (PLANET I): un studiu clinic randomizat. Lancet Diabet Endocrinol. 2015;3:181–190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Efectul atorvastatinei asupra funcției renale în boala cronică de rinichi: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Ateroscleroza. 2010;213:218–224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Efectul pravastatinei asupra ratei derinichipierderea funcției la persoanele cu sau cu risc de boală coronariană. Circulaţie. 2005;112:171–178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Efectul dozei mari de atorvastatina asupra funcției renale la subiecții cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în studiul SPARCL. Accident vascular cerebral. 2014;45:2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Tratarea cu noi ținte Investigatorii. Efectul scăderii intensive a lipidelor cu atorvastatina asupra funcției renale la pacienții cu boală coronariană: studiul Tratarea către noi ținte (TNT). Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131–1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; CARDURI Investigatorii. Efectele atorvastatinei asuprarinichiRezultatele și bolile cardiovasculare la pacienții cu diabet: o analiză din Studiul colaborativ asupra diabetului cu atorvastatină (CARDS). sunt JRinichiDis. 2009;54:810–819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Investigatorii pentru prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL). Doze mari de atorvastatină după accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu. N Engl J Med. 2006;355:549–559.

18. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Eficacitatea și siguranța atorvastatinei în prevenirea efectelor cardiovasculare la subiecții cu diabet zaharat de tip 2: Studiul Atorvastatin pentru prevenirea efectelor bolii coronariene în diabetul zaharat non-insulino-dependent (ASPEN). Îngrijirea diabetului. 2006;29:1478– 1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDURI Investigatorii. Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare cu atorvastatină în diabetul de tip 2 în Studiul colaborativ asupra diabetului cu atorvastatină (CARDS): un studiu multicentric randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2004;364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Tratarea cu noi ținte (TNT) anchetatori. Scăderea intensivă a lipidelor cu atorvastatina la pacienții cu boală coronariană stabilă. N Engl J Med. 2005;352:1425– 1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Scăderea progresivă a punctelor finale prin grupul de studiu agresiv pentru scăderea lipidelor. Doză mare de atorvastatină vs simvastatină cu doză uzuală pentru prevenirea secundară după infarctul miocardic: studiul IDEAL: un studiu controlat randomizat. JAMA. 2005;294:2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; Anchetatorii ASCOT. Prevenirea evenimentelor coronariene și a accidentelor vasculare cerebrale cu atorvastatina la pacienții hipertensivi care au concentrații medii sau mai mici decât media de colesterol, în studiul Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): un studiu multicentric randomizat controlat. Lancet. 2003;361:1149–1158.

23. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, Cosin-Aguilar J, Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL, Tzivoni D. Effects of intensive versus terapie hipolipemiantă moderată asupra ischemiei miocardice la pacienții în vârstă cu boală coronariană: rezultatele studiului de evaluare a obiectivelor la vârstnici (SAGE). Circulaţie. 2007;115:700– 707.

24. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; Anchetatorii germani ai studiului de diabet și dializă. Atorvastatina la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 supuși hemodializei. N Engl J Med. 2005;353:238–248.

25. Koren MJ, Hunninghake DB; Anchetatorii ALIANȚEI. Rezultate clinice la pacienții cu îngrijire gestionată cu boală coronariană tratați agresiv în clinicile de management al bolilor hipolipemiante: studiul ALLIANCE. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772– 1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Anchetatorii procesului. Tolvaptan la pacienții cu polichistic autosomal dominantrinichiboala. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Nivelul scăzut al creatinkinazei serice prezice mortalitatea la pacienții cu boli cronice.rinichiboala. Plus unu. 2016;11:e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Inflamația arterială și celulară la pacienții cu BRC. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1278– 1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals CR, Shankar SS. Intensificarea terapiei cu statine are ca rezultat o reducere rapidă a inflamației aterosclerotice: rezultatele unui studiu de fezabilitate cu tomografie cu emisie de pozitroni fluorodeoxiglucoză-pozitroni multicentric/tomografie computerizată. J Am Coll Cardiol. 2013;62:909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Simvastatina promovează angiogeneza și previne remodelarea microvasculară în ischemia renală cronică. FASEB J. 2006;20:1706– 1708.

MATERIAL SUPLIMENTAR